药理学第二讲药代动力学课件

1、第2章 药物代谢动力学Pharmacokinetics第一节 药物的体内过程 药物转运指药物在体内的吸收、分布及排泄过程药物消除指代谢变化过程(生物转化或药物的代谢)及排泄 吸收absorption 分布distribution 代谢metabolism 排泄eliminationFreeBound组织器官游离型药结合型药吸收排泄生物转化一、 药物的跨膜转运 生物膜（一） 被动转运 药物分子只能由浓度高的一侧扩散到浓度低的一侧，不需消耗ATP，只能顺浓度差转运 简单扩散 又称脂溶扩散 滤 过 又称水溶扩散 易化扩散 又称载体转运碱性环境中：弱酸性药物解离多，结合型少， 不易于转运弱碱性药物解离

2、少，结合型多， 易于转运膜两侧不同pH状态，弱酸弱碱类药物被动运转达平衡时，膜两侧浓度比较：例：某弱酸性药物 pKa=5.4分子型 离子型 药物总量 （分子型+离子型）血浆 pH=7.4胃液 pH=1.4HA1A-100 101HA1A-0.0001 1.0001转运需要膜上的特异性载体蛋白需要消耗ATP，因由低浓度或低电位差的一侧转运到较高的一侧。如Mg2+ATP酶（钙泵）、儿茶酚胺再摄取的胺泵等胞饮 （胞饮、入胞） 某些液态蛋白质或大分子物质，可通过生物膜的内陷形成小胞吞噬而进人细胞内。胞吐 胞吐又称胞裂外排或出胞。递质释放(二) 主动转运（逆流转运）（三）膜动转运（一）药物的吸收 吸收是

3、指药物从用药部位进人血液循环的过程。 二、药物的吸收和影响因素消化道吸收 注射部位的吸收呼吸道吸收皮肤和粘膜吸收药品的理化性质 首过效应 （首关效应） 口服药物在胃肠道吸收后，首先要经过门静脉到肝，再进人体循环。有些药物在通过胃、肠粘膜及肝时极易代谢，进入体循环量减少，这种现象称首过效应。 吸收环境 胃的排空、肠蠕动的快慢、胃内容物的多少等（二）影响药物吸收的因素硝酸甘油、氯丙嗪、乙酰水杨酸、派醋甲酯、喷他佐辛、哌替啶、异丙肾上腺素、普萘洛尔、可乐定、利多卡因等都有明显的首过效应三、药物的分布和影响因素 分布：药物吸收后，通过各种生理屏障到体内各处。药物经血液转运到组织器官的过程。影响的主要因

4、素如下： 与血浆蛋白（白蛋白为主）结合 局部器官血流量 组织的亲和力 体液pH和药物的理化性质 胞内7.0，胞外7.48 体内屏障 部位：肝脏 微粒体 肝外部位：intestines, kidneys, brain 等主要酶系： 专一性酶 如ChE, MAO等 非专一性酶 肝微粒体混合功能氧化酶系（肝药酶）药物相互作用 特点 特异性低 活性有限 个体差异大 可被药物诱导或抑制临床意义： 肝药酶诱导剂 肝药酶抑制剂药物相互作用肝药酶抑制剂抑制肝药酶的活性，减慢药物代谢，血浆浓度增高，毒性反应肝药酶诱导剂提高肝药酶的活性，增加药物代谢，血浆浓度降低，药效降低1. 肾排泄 五、药物的排泄影响药物排泄

5、的因素有 尿液pH，青霉素和丙磺舒 血浆蛋白结合率高的药物排泄较慢。 肾小球滤过肾小管分泌酸化尿液：弱碱性药物解离多，重吸收少，排泄增加弱酸性药物解离少，重吸收多，排泄减少碱化尿液：弱酸性药物解离多，重吸收少，排泄增加弱碱性药物解离少，重吸收多，排泄减少解救药物中毒的措施之一2. 胆汁排泄 肝肠循环指许多药物经肝排入胆汁，由胆汁流入肠腔，在肠腔经门静脉回到肝3. 其他 乳腺排泄、唾液、泪水或汗液排泄等。第二节 药物代谢动力学基本概念一、血药浓度一时间曲线的意义 峰值(Cmax) 达峰时间(Tpeak) 血浆半衰期(t1/2) 曲线下面积(AUC) 1. 不同给药途径的潜伏期、Cmax、Tmax

6、、药效持续时间均可有明显差别。2. 给药剂量的大小和分布情况，亦可影响药一时曲线的形态二、给药途径与药时曲线指指假设体内药物均匀分布时，由血药浓度推算得到的药物分布体液容积，单位常用 L kg ，也有用 L。静注给药测定最为简便，此时： 表示药物在组织中的分布范围血药浓度越高， Vd越小；反之， Vd越大。 求算药代动力学参数四、表观分布容积(Apparent volume of distribution，Vd ) Vd D0/C0 D/C意义 五、半衰期（ t1/2 ） 指血药浓度降低一半所需要的时间t1/2 =0.693/k 意义 根据t1/2确定给药间隔，一般略等于或接近该药的t1/2

7、反映药物消除快慢和间接反映肝肾功能，调整给药剂量 预测连续给药达到稳态血药水平或称坪值的时间，即需经过该药的45个t1/2才能达到。相反，停药后经过45个t1/2后，血药浓度约下降95。 指单位时间内消除相等量的药物（超过机体的消除能力）单位时间消除恒量的药物消除速率与药量或浓度无关半衰期不恒定，可随给药剂量或浓度而变化。 2. 零级动力学消除 （定量消除）3. 非线性动力学消除 在血药浓度过高时，以零级动力学消除， 在治疗剂量时，血药浓度按一级动力学消除 如乙酰水杨酸、茶碱、苯妥英钠、普萘洛尔等 在非线性动力学这一类型，其t1/2在很低浓度时，可用一级动力学的公式； 在很高浓度时，可用零级动

8、力学的公式。4. 清除率（CL） 指单位时间内，从体内清除表观分布容积的部分，即每分钟有多少毫升血中药量被清除，（单位mlminkg-1）。 CLVdKe或0.693Vdt1/2 或 CLFD/AUC七、房室模型 房室模型仅是便于进行药动学分析的一个概念。是假设人体作为一系统，内分成若干房室。药物进人体内可分布于房室中，由于分布速率的快慢，可把该系统分为一室和二室开放型模型等 分布相（相）：给药后血药浓度迅速下降，表示药物立即随血流进人中央室，然后再分布到周边室。同时也有部分药物经代谢、排泄而消除。 消除相（相）：分布逐渐达到平衡后，表示血药浓度的下降主要是由于药物从中央室消除。周边室的药物浓度则按动态平衡规律二室模型分布的特征八、多次用药药时曲线 一锯齿形曲线 稳态血浓度（ Css）药物以一级动力学消除时，恒速或多次给药将使血药浓度逐渐升高并当给药速度和消除速度达平衡时血药浓度稳定在一定的水平的状态，即Css。药物的生物利用度血浆半衰期每次剂量（mg/kg）