2022儿童常用流感药物的特点及选择（全文）

1、2022儿童常用流感药物的特点及选择(全文)流感是由流感病毒引起的一种急性呼吸道传染病。近10余年上市的神 经氨酸酶抑制剂(NAI)用于流感防治取得一定效果，其中奥司他韦在成 人及儿童中已广泛应用，帕拉米韦作为第1个静脉应用的NAI已在我 国上市，并应用于儿童。现主要介绍常用NAI及其他抗流感药物的作 用机制、特点和应用现状。一、流感病毒的结构流感病毒属于正黏病毒科，是一种单股负链RNA病毒。病毒结构自外 而内可分为包膜、基质蛋白及核心3个局部。基质蛋白构成了病毒的 外壳骨架，骨架中有基质蛋白(Ml)和膜蛋白(M2)。M2蛋白具有离子 (主要是钠离子)通道和调节膜内pH值的作用，但数量很少。根

2、据病毒 核蛋白和基质蛋白抗原决定簇的不同，将流感病毒分为甲型(A)、乙型 (B)、丙型(C)。甲型流感流行性最广，致病性强，丙型较少见。甲型流 感病毒的包膜上嵌有血凝素(hemagglutinin , HA)和神经氨酸酶 (neuraminidase , NA)2种糖蛋白，根据2种糖蛋白的不同进一步分 为H1N1、H3N2、H5N1、H7N9等亚型，这2种蛋白在流感病毒入 侵宿主细胞及传播过程中起重要作用。二、常用抗流感药物特点 型流感有效，但耐药监测显示其对甲型H1N1(2OO9)S甲型H3N2几 乎全部耐药，对近年季节性流感耐药率很高，故目前不用于流感的经 验性抗病毒治疗。中药可用于轻症治

3、疗或重症患者的辅助治疗。五、小结抗原漂移导致预测季节性流感菌株十分困难，因此疫苗接种并不能对 所有人群起到免疫保护作用。如何正确选择和使用抗流感药物对临床 非常重要。常用药物需结合中国人群特点及病毒流行趋势选择。在中 国批准用于儿童治疗的帕拉米韦，对于重症患儿及婴幼儿的疗效、安 全性及耐药性仍有待于更深入的研究。目前临床使用的抗流感病毒药物主要包括NAI和M2离子通道阻滞剂。.NAI流感病毒感染上皮细胞后，在细胞内复制产生新的病毒，然后在NA 的水解下脱离宿主细胞，继续感染其他健康人体细胞。NAI通过抑制 病毒包膜上的NA ,阻断病毒颗粒从感染的宿主细胞外表脱落，从而阻 止病毒在宿主细胞间扩散

4、。目前国内上市的NAI有3种：奥司他韦 (Oseltamivir).扎那米韦(Zanamivir)和帕拉米韦(Peramivir)。拉尼米 韦(Laninamivir)于2010年在日本上市,在我国尚未获批用于流感的 治疗。NAI用于治疗甲型和乙型流感，对甲型H5N1和甲型H7N9禽 流感病毒也有抑制作用，是目前抗流感病毒的主要药物。奥司他韦1999年，奥司他韦在美国首次用于治疗成人和青少年流感，此后在 2000年开始用于1岁以上儿童的流感治疗，2005年起开始用于预防 治疗。目前美国食品与药品管理局(FDA)已批准奥司他韦用于1岁及1 岁以上儿童的治疗和预防，年龄14 d的新生儿仅用于治疗。

5、奥司他 韦仅有口服剂型，目前有颗粒剂(规格有15 mg和25 mg)和胶囊(75 mg)2种剂型，在只有胶囊剂型时儿童服用可将胶囊掰开，药粒按所需 剂量倒入口感好的液体中(如巧克力糖浆、玉米糖浆等)服用。奥司他韦口服给药后在胃肠道迅速吸收，经肝脏和/或肠壁酯酶迅速转化为活性代谢产物奥司他韦竣酸,3 4 h达峰浓度成人清除半衰期约为7.7 h0奥司他韦具有较高的口服生物利用度，至少75%经首过代谢转变为奥 司他韦竣酸，5%在尿液中以奥司他韦殄酸的形式被重吸收。奥司他韦是目前应用最广泛的成人和儿童抗流感病毒药物。最正确给药 时间是出现流感病症的48 h内使用，推荐疗程为5 d ,病症严重者, 最长

6、疗程可达10 d。在一项儿童大型随机试验中，使用奥司他韦治疗 流感与服用抚慰剂相比，病程大约缩短1 d，显著降低中耳炎的发生率 和抗生素的使用。2014年一项系统评价发现，服用奥司他韦较抚慰剂 组可将既往健康儿童的流感病症平均持续时间缩短约29 h ,成人缩短 约17 ho发病后尽早应用奥司他韦可能效果更好。有研究显示，在流 感病症出现24 h内给1 3岁儿童服用奥司他韦，可将病症持续平均 时间缩短3.5 d ;在病症出现5 d内开始使用可将病症持续平均时间缩 短1 do但奥司他韦不能缩短患流感的支气管哮喘（简称哮喘）患儿的症 状持续时间。奥司他韦在儿童中应用平安性较好。文献报道儿童的不良反响

7、主要为 恶心、呕吐等胃肠道反响和皮疹，对于12个月以下的婴儿不增加神经 系统不良事件和病死率。包括奥司他韦在内的NAI有少见的精神神经系统不良事件，包括谑妄、 幻觉、意识不清、行为异常、抽搐和脑炎等，通常是突然发生，并且 很快好转。NAI还罕见引起严重的皮肤不良事件(包括中毒性表皮松解 综合征、Stevens Johnson综合征、多型红斑等)和死亡。这些不良事 件不除外由流感病毒本身引发。奥司他韦可用于婴幼儿，1岁患儿推荐口服治疗剂量为3 mg/kg , 2 次/d。早产儿由于肾功能不成熟，药物清除较慢，对足月儿推荐的剂 量在早产儿中可能导致药物浓度过高。根据美国国家过敏和传染病研 究所抗病

8、毒研究协作组有限的研究数据，矫正胎龄38周、38 40周 和40周的婴儿奥司他韦的治疗口服剂量分别为1.0 mg/kg ,2次川、 1.5 mg/kg , 2 次/d 和 3.0 mg/kg , 2 次/d。扎那米韦扎那米韦是最先研制出的NAI , 1999年由美国FDA批准上市。扎那 米韦对流感病毒的抑制是以慢结合的方式进行，具有高度特异性，可 用于5岁以上儿童的预防和7岁以上儿童的治疗。其口服生物利用度 低(1%5%),故仅用于吸入给药。扎那米韦鼻内或经口吸入给药后平 均10% 20%被吸收，1 2 h达最大血浆浓度，其生物利用度平均为 2%，约90%以原型经尿液排泄,清除半衰期约为3 h

9、0扎那米韦短期内能有效改善流感病症，在病症初起2 d内用药疗效较 好。有荟萃分析显示，与对照剂比拟，扎那米韦不能缩短流感儿童的 平均病症持续时间，但在成人可缩短约1.5 do剂型为干粉吸入,不良 反响较少，主要为鼻部病症，偶可引起支气管痉挛和过敏反响。某些 小年龄儿以及呼吸道疾病的患者难以将药物输送至感染部位，且偶尔 会引起干粉吸入相关咳嗽。其静脉制剂处于临床研究中，今后有望用 于重症流感患儿的治疗。扎那米韦不适用于5岁以下的小儿，对有哮 喘等肺部基础疾病的患儿不推荐使用。帕拉米韦帕拉米韦是在分析唾液酸、扎那米韦、奥司他韦与NA的互相作用机 制及构效关系的基础上设计并合成的环戊烷衍生物。其4个

10、极性不同 的基团分别作用于流感病毒NA结构中不同的活性位点区域，强烈抑 制NA的活性，阻止子代的病毒颗粒在宿主细胞的复制和释放，结合 度好，是一种新型高效的NAI,对甲型流感和乙型流感均有效。中国 于2011年完成所有临床研究，在2013年4月批准帕拉米韦注射液上 市，是第1个批准上市的静脉应用的NAI,在国内可用于各年龄段人 群。2009年甲型H1N1流行期间美国曾临时批准该药用于儿童和成人 治疗，患者对该药耐受较好。2014年12月美国正式批准帕拉米韦适 用于18岁及以上，且流感病症发生2 d的患者，在美国尚不能用于 儿童。儿童建议剂量为10 mg/kg，单次最大剂量为600 mg，推荐单

11、次给药, 病症严重者，可根据病情，1次/d , 1 5 d连续给药。该药的特点是 起效快、作用时间长，有研究显示,帕拉米韦单剂治疗的疗效与磷酸 奥司他韦5 d治疗疗效相当。由于是静脉给药，帕拉米韦适合用于重 症流感患者及无法口服的幼儿治疗。多项临床研究显示，帕拉米韦与 磷酸奥司他韦抗流感病毒疗效相近。一项日本的临床研究显示，117 例儿童(125 d 15岁)接受帕拉米韦治疗甲型H1N1感染中发生的不 良事件和药品不良反响均解决或很快好转。.M2离子通道阻滞剂M2离子通道阻滞剂包括金刚烷胺和金刚乙胺，可通过阻断流感病毒 M2蛋白的离子通道抑制病毒复制。因乙型流感病毒缺乏M2膜蛋白, 故这类药物

12、仅用于治疗甲型流感，对乙型流感无效。该类药物的临床 不良反响较多，可引起中枢神经系统不良反响，如头晕、焦虑、抑郁、 头痛等，甚至发生幻觉和惊厥；胃肠道反响包括恶心、呕吐。止匕外， 流感病毒M2离子通道蛋白第31位氨基酸突变引起该药高耐药性。中 枢神经系统不良反响和耐药问题限制了该类药物在儿科临床的应用。.中药2009年H1N1和2013年H7N9流行时期，我国推荐并批准了一些 中草药的应用。其中金银花、连翘、金莲花等都是用于预防和治疗流 感方剂中的常见药物。中医药从整体入手，其辨证论治观点在流感防 治中的作用是肯定的。中西医结合治疗流感仍需不断探索，并逐步国 际化。三、预防流感的药物选择尽管疫

13、苗接种是预防流感病毒感染最好的方法，但在流感爆发时，不 能采用疫苗预防的人群和一些重点儿童人群可采用药物预防。推荐人 群：Q)不能接种流感疫苗的高危儿童，或存在免疫异常、对疫苗无反响的 儿童；(2)疫苗接种2周内的高危儿童；(3)与未免疫的高危儿童或年龄 24个月的婴幼儿密切接触的家庭成员 或看护人；(4)为控制流感爆发在未进行免疫接种的儿童人群中使用或在儿童聚集 处(如幼儿园)使用；(5)家庭成员暴露后的预防，与有流感并发症高风险且密切接触流感患 者后的预防；(6)社区或家庭爆发流感，流感的流行株和疫苗不符。奥司他韦和扎那米韦均可用于预防治疗，对符合预防性用药指征者，建议早期(尽量于暴露48

14、 h内)使用，连用至末次暴露后7 10 d ;未 能于暴露48 h内用药者，仍建议预防给药。药物预防的具体用法见表lo药物 年龄药物 年龄奥司他书12个月体质用W15 kg15-23 kg23 -40 kg40 kg911个月08个月扎那米韦儿瑕（妾7岁治疗,N5岁预防）药物 年龄奥司他书12个月体质用W15 kg15-23 kg23 -40 kg40 kg药物 年龄奥司他书12个月体质用W15 kg15-23 kg23 -40 kg40 kg911个月08个月扎那米韦儿瑕（妾7岁治疗,N5岁预防）治疗城30 mU次,2 次/d.5 d45 mg/次,2 次/d.5(I60 m0次,2 次/d

15、,5 d75 mg/次,2 次/d.5 d3.5 mg/(kg 次)，2 次/d,5 d3.0 mg/(kg 次).2 次/d,5(110 mg,2次/d吸入预防盘（10 d）30 mJ 次，1 次/d45 mg/次，1 次/d60 m次，1 次/d75 m次，1 次/d3.5 mg/（0次），1 次/d38 月龄3.0mg/（kg次），1 次/d0 3月龄不推荐使用，除非紧急情况下,经临床评估必须应用10 mgj次/d吸入帕拉米韦030d31 -90 d6 mg/（ kgd）单次静脉滴注。可根据病情.采用连日重8 m勿（kg d）复给药，不出过5 d.单次给药上限600 mg尚未见报道91

16、(1-17 岁10 ng/( kg d)治疗流感的药物选择对于大多数既往健康的儿童，流感是一种温和且自限性的感染，通常 不必抗病毒药物治疗。过多药物治疗可能有助于病毒产生耐药性，并 且可增加药物本身对机体所致的不良反响。以下情况适于抗流感药物 治疗。.推荐使用抗流感药物Q）凡实验室病原学确认或高度怀疑流感，且有发生并发症高危因素的 患儿，不管基础疾病、流感疫苗免疫状态及流感病情严重程度，均应 当在发病48 h内给予治疗；（2）实验室确认或高度怀疑流感的住院患儿，不管基础疾病、流感疫苗 免疫状态，如果发病48 h后标本流感病毒检测阳性，亦推荐应用抗病 毒药物治疗。.考虑使用抗流感药物Q)临床怀疑流感存在并发症高危因素、发病48 h病情无改善和48 h 后标本检测阳性的流感门诊患儿；(2)临床高度怀疑或实验室确认流感、无并发症危险因素、发病48 h 就诊，但希望缩短病程，并进而降低可能出现并发症的危险性，或者 与流感高危患者有密切接触史的门诊患儿，可以考虑使用抗病毒药物 治疗。其中病症显著且持续48 h的患儿也可以从抗病毒治疗中获益。抗病毒药物选择主要根据药物的特点和耐药性。流感病毒的耐药性不断变化，药物的敏感性要参考病毒监测结果。奥 司他韦已出现了耐药。NAI对近年大多数季节性流感有效，对禽流感 也有一定效果。WHO对2014年至2015年收集到的13 312株流感 病毒进行NAI