hu-生产过程管理及与风险控制课件

1、药品生产过程控制与风险管理主要内容药品生产管理基本要求防止污染和交叉污染的措施药品生产关键工艺控制（固体制剂案例）验证状态的维护药品生产管理基本要求生产工艺和质量标准符合法规要求药品注册管理办法第29条 申请人获得药品批准文号后，应当按照国家食品药品监督管理局批准的生产工艺生产。药品监督管理部门根据批准的生产工艺和质量标准对申请人的生产情况进行监督检查。 2010年版GMP第184条： 所有药品的生产和包装均应当按照批准的工艺规程和操作规程进行操作并有相关记录，以确保药品达到规定的质量标准，并符合药品生产许可和注册批准的要求。报批批准工艺工艺规程岗位SOP批生产记录生产管理总纲：依法生产过程可

2、追溯2010年版GMP第149条 应当根据验证的结果确认工艺规程和操作规程。卫生管理洁具管理：分类、整洁工衣清洗：按时、区分更衣要求：标准程序更衣清洁、消毒：规定、执行和记录现场管理物料控制状态标识明确、信息完整数量、帐、卡和物一致放行控制明确，质量参与特殊物料管理 （不合格物料、召回产品），规定区域、标识、隔离和记录储存条件现场管理人员管理是否进行基本知识、基本技能的培训是否经培训与考核合格允许上岗记录及时规范规范执行现场管理最终实现：现场整洁、有序；标识完整、清晰；记录填写完整、清晰、及时；行为符合SOP现场管理采取措施最大限度减少生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错的风险。 污染来源：

3、硬件固有风险（布局、材料、空调系统、设备选型）人员及其操作引入风险（物料流转、清洁、环境监控）基于产品生产特点查找污染的风险点并采取措施普通制剂：易产尘（交叉污染）和辅料多（混淆、差错）无菌制剂：污染（微生物、尘粒、热源）包装操作：同时包装多个规格品种等情况批号管理第312条 （二十七）批经一个或若干加工过程生产的、具有预期均一质量和特性的一定数量的原辅料、包装材料或成品。为完成某些生产操作步骤，可能有必要将一批产品分成若干亚批，最终合并成为一个均一的批。在连续生产情况下，批必须与生产中具有预期均一特性的确定数量的产品相对应，批量可以是固定数量或固定时间段内生产的产品量。批号管理第312条 （

4、二十七）批例如：口服或外用的固体、半固体制剂在成型或分装前使用同一台混合设备一次混合所生产的均质产品为一批；口服或外用的液体制剂以灌装（封）前经最后混合的药液所生产的均质产品为一批。无菌药品批号管理附录第60条 除另有规定外，无菌药品批次划分的原则：（一）大（小）容量注射剂以同一配液罐最终一次配制的药液所生产的均质产品为一批；同一批产品如用不同的灭菌设备或同一灭菌设备分次灭菌的，应当可以追溯；（二）粉针剂以一批无菌原料药在同一连续生产周期内生产的均质产品为一批；（三）冻干产品以同一批配制的药液使用同一台冻干设备在同一生产周期内生产的均质产品为一批；（四）眼用制剂、软膏剂、乳剂和混悬剂等以同一配

5、制罐最终一次配制所生产的均质产品为一批。生物制品分批管理（药典三部生物制品分批规程）成品批号应在半成品配制之后确定，配制日期即为生产日期。非同日或同次配制、混合、稀释、过滤、灌装的半成品不得作为一批。单一批号的亚批编制应仅限于以下允许制定亚批的一种情况：（1）半成品配制后，在分装至终容器之前，如须分装至中间容器，应该中间容器划分为不同批或者亚批。（2）半成品配制后，如采用不同过滤器过滤，应按不同批或者亚批。（3）半成品配制后直接分装至终容器时，如采用不同分装机进行分装，应该按分装机划分不同批或者亚批。（4）半成品配制后经同一台分装机分装至终容器，采用不同冻干机进行冻干，应该冻干机分为不同亚批。

6、中药饮片批号管理（附录中药饮片征求意见稿） 第29条 对每次接收的中药材均应当按产地、供应商、采收时间、药材规格等进行分类，分别编制批号并管理。第48条 中药饮片批号应以同一批中药材在同一连续生产周期生产一定数量的相对均质的中药饮片为一批。便于追溯；控制先进先出；便于生产、质量和物料管理进行信息交流。注：实际操作中企业不同时期的两次订货、两次到货可能为同一生产厂的同一批号，如果企业不制订自己的入库（接收）序号，容易造成物料状态等的混淆和不可追溯，也不便于管理。 批号管理生产时间管理生产指令又称生产订单，是产品生产的计划性指令，是生产安排的核心，用于指导现场生产安排，对企业所生产的产品品种、数量

7、、质量和生产进度等方面所作的统筹安排，是企业生产管理的依据。在无菌药品生产计划管理中，不建议采用三班满负荷生产，因为这样没有办法保证有效的清洁和消毒。生产时间管理时限管理第197条（十）液体制剂的配制、过滤、灌封、灭菌等工序应当在规定时间内完成；（十一）软膏剂、乳膏剂、凝胶剂等半固体制剂以及栓剂的中间产品应当规定贮存期和贮存条件。生产时间管理时限管理目的控制灭菌前后或者过滤前后微生物水平。产品在存放过程中可能会发生降解，实际上对物料存放周期的考察。清洁与清场第194条 每次生产结束后应当进行清场，确保设备和工作场所没有遗留与本次生产有关的物料、产品和文件。下次生产开始前，应当对前次清场情况进行

8、确认。第199条 生产开始前应当进行检查，确保设备和工作场所没有上批遗留的产品、文件或与本批产品生产无关的物料，设备处于已清洁及待用状态。检查结果应当有记录。生产操作前，还应当核对物料或中间产品的名称、代码、批号和标识，确保生产所用物料或中间产品正确且符合要求。第203条 包装开始前应当进行检查，确保工作场所、包装生产线、印刷机及其他设备已处于清洁或待用状态，无上批遗留的产品、文件或与本批产品包装无关的物料。检查结果应当有记录。大清洁与小清洁当切换生产产品时，需要进行彻底清洁，其程序需验证。如果是同一产品的连续生产，则不需要每批生产之后都要进行一次清洗，则可确定一定的时间间隔和检测方法。产量限

9、度与物料平衡第一百七十条（二）5.预期的最终产量限度，必要时，还应当说明中间产品的产量限度，以及物料平衡的计算方法和限度；第一百七十五条（八）不同生产工序所得产量及必要时的物料平衡计算；第一百八十七条每批产品应当坚持产品和物料平衡，确保物料平衡符合设定的限度。如有差异，必须查明原因，确认无潜在质量风险后，方可按照正常产品处理。防止污染和交叉污染的措施法规要求 第197条生产过程中应当尽可能采取措施，防止污染和交叉污染，如：（一）在分隔的区域内生产不同品种的药品；（二）采用阶段性生产方式；（三）设置必要的气锁间和排风；空气洁净度级别不同的区域应当有压差控制；（四）应当降低未经处理或未经充分处理的

10、空气再次进入生产区导致污染的风险；（五）在易产生交叉污染的生产区内，操作人员应当穿戴该区域专用的防护服；（六）采用经过验证或已知有效的清洁和去污染操作规程进行设备清洁；必要时，应当对与物料直接接触的设备表面的残留物进行检测； （七）采用密闭系统生产；（八）干燥设备的进风应当有空气过滤器，排风应当有防止空气倒流装置；（九）生产和清洁过程中应当避免使用易碎、易脱屑、易发霉器具；使用筛网时，应当有防止因筛网断裂而造成污染的措施；（十）液体制剂的配制、过滤、灌封、灭菌等工序应当在规定时间内完成；（十一）软膏剂、乳膏剂、凝胶剂等半固体制剂以及栓剂的中间产品应当规定贮存期和贮存条件。 第198条应当定期检

11、查防止污染和交叉污染的措施并评估其适用性和有效性。药品生产全过程供 应 商 购入 储存 发放生产 产品用户一是物料的加工过程；二是文件的传递过程 生产过程中产生污染和混淆的可能随时存在，必须在全过程各个环节都加强管理和监控。主要引起污染和混淆的因素为：生产中原材料生产环境设备器具人员行为文件传递等1、生产中的原材料原辅料和包装材料产品-中间产品、待包装产品、成品工艺用气- 氮气、二氧化碳、压缩空气工艺用水-饮用水、纯化水、注射用水消毒剂、清洁剂等生产区废弃物：如废品、废包材、空原料桶等引起污染、交叉污染、差错、混淆的环节接收环节供应商包装取样环节取样环境人员操作取样口密封取样件未及时发放使用存

12、储环节储存条件未分批存放标示不清等转运环节物料发放包装不当标识不清等加工环节：各工序进行控制采取的措施硬件方面足够的空间（面积、区域）确保有序存放有通风和照明等设施满足贮存条件有监控措施。物料取样区的设置软件方面操作规程确保接收、贮存、发放、使用和发运正确适宜的方法，确认每一包装内的原辅料正确称量过程的管理（称量、复核、集中存放、标识）对各岗位人员针对性的培训和考核2、生产环境位址布局洁净级别生产区的条件建筑环节：选址、材料、施工效果、地漏设计等功能间设计：区域、面积足够环境监控：洁净级别、温湿度、防虫鼠等厂房清洁/维护引起污染、交叉污染、差错、混淆的环节采取的措施避免设计缺陷：科学设计、合理

13、布局完善厂房确认工作：洁净级别、压差、风速风量、温湿度等符合设计需求。完善环境监测：监测时机/频率/人员/监测点等清洁维护保养操作规程：人员/何时做/如何做等人员培训举例在房间合理地布置送风口和回风口，使得经过净化和热湿处理的空气，由送风口送入室内后，在扩散与混合的过程中，均匀地消除室内余热、余湿和污染，从而使工作区形成比较均匀而稳定的温度、湿度、气流速度和洁净度，以满足生产工艺和人体舒适的要求。依靠均匀的分布的洁净空气的置换、稀释作用净化环境气闸的三种方式：梯度型：保护关键区域，不密闭正压型：保护关键区域，密闭负压型：保护关键区域，密闭且去污染3、生产设备固定的设备：如压片机、制粒机、灌装机

14、等设备备件/工艺管道：如冲头、倒料口、物料管等容器具：如周转桶、周转盘、桶盖等动力设备：如电机等清洁设备：CIPSIP、自动清洗机等引起污染、交叉污染、差错、混淆的环节设备与器具选型与安装：材质与表面光洁度、完好性设备的清洁与消毒效果：残留、存放设备器具的使用：组装、标识CIP/SIP、自动清洗设备的使用：程序、组装采取的措施做好验证确认工作设备验证和再验证定期校准、检查清洁验证存放时间的验证完善操作规程设备使用维护规程清洁操作规程标识要求（设备、容器）做好相应的记录设备运行记录清洁记录确认记录等做好人员培训设备使用要求清洁要求员工操作行为要求4、人员库房管理人员生产操作人员设施设备维护管理人

15、员质量管理人员保洁人员人员及其活动是最大的污染源引起污染、交叉污染、差错、混淆的环节进出洁净区：频次、数量、更衣、动作幅度、卫生状况等操作行为：物料转运、生产操作、清洁清场、环境监测等与规范要求的差距采取的措施加强培训，培养人员良好的行为规范： 进出数量和次数、规范的更衣习惯、缓慢小心移动的习惯、避免裸手接触的习惯、良好的个人卫生习惯等完善操作规程，指导并约束人员行为： 详细的各岗位操作规程、卫生操作规程等创造适当条件 舒适的环境、密封的设备、顺畅的工艺流程等适度的奖惩措施举例A/B级:应当用头罩将所有头发以及胡须等相关部位全部遮盖，头罩应当塞进衣领内，应当戴口罩以防散发飞沫，必要时戴防护目镜

16、。应当戴经灭菌且无颗粒物（如滑石粉）散发的橡胶或塑料手套，穿经灭菌或消毒的脚套，裤腿应当塞进脚套内，袖口应当塞进手套内。工作服应为灭菌的连体工作服，不脱落纤维或微粒，并能滞留身体散发的微粒。注意：个人外衣不得带入通向B级及C级区的更衣室。每位员工每次进入A/B级区，应当无菌工作服；或每班至少更换一次，但应当用监测结果证明这种方法的可行性。操作期间应经常消毒手套，并在必要时更换口罩和手套。C级:应当将头发/胡须等相关部位遮盖，应当戴口罩。应当穿手腕处可收紧的连体服或衣裤分开的工作服，并穿适当的鞋子或鞋套。工作服应当不脱落纤维和微粒。 D级:应当将头发/胡须等相关部位遮盖。应当穿合适的工作服或鞋套

17、。应当采取适当措施，以避免带入洁净区外的污染物。举例穿着的顺序由上而下穿着要领尽可能不要直接接触无菌服的外表面举例洁净区行为规范生产区不得存放个人物品，严禁吃东西。洁净区人员应当尽量减少交谈，避免增加面罩的湿度，进而增加微生物穿透性。洁净区动作要尽量缓慢，避免剧烈运动、大声喧哗，以减少人的发尘量。所有掉在地面上的物品均应认为已被污染。同一厂房内同时生产不同品种时，禁止不同工序之间人员随意走动，需到其他工序时必须按规定采取防止交叉污染措施。接触物品前应对手套消毒不要触摸口罩揉鼻子后去更衣室更换手套和口罩5、文件的传递技术标准操作规程各类记录文件错误的文件或记录导致污染、混淆和差错的产生引起污染、

18、交叉污染、差错、混淆的环节文件的制定：覆盖面、可操作性、可记录性等文件的修订：关联性、有效性文件的发放/收回：可控文件记录的使用：各环节流转采取的措施建立文件管理体系组织（组织架构、人员组成、职责权限等）流程：制定、修订、审核、发放、收回制度：编号原则、文件变更管理等规范：法规依据、行业标准、历史回顾等及时更新充分的培训措施的检查与评估按照规范要求，应定期对措施的有效性进行检查并对有效性和适用性进行评估主动查找风险点采取通用方法或经确认的方法通过阶段性的质量回顾药品生产关键工艺控制关键质量属性潜在关键参数检查的关键区域药物制剂关键工艺参数关键工艺步骤关键工艺参数：CPP关键质量属性：CQA关键

19、控制区域：CCA从风险原则出发，确定关键控制点产品研发生命周期流程图质量目标和产品概况CQAs生产工艺选择多次反复风险评估，科学确定CPP和CQA的关系设计空间控制策略从风险原则出发，确定关键控制点CQA关键性理由剂型外观中产品外观可以指示药品的治疗效果是否与目标患者人群相符鉴别高对患者的安全性非常重要含量高高剂量-副反应，低剂量-有效性差含量均匀度高血药浓度的变化可能导致副反应或无疗效，溶出度高低溶解性的原料药（BCS 级）-溶解性对生物利用度影响很大，然而，很多时候，溶解度与生物利用度的关系不明确杂质高工艺过程中产生的杂质，必须限量；原料药在制剂中的水解物应进一步研究微生物水平低固体制剂本

20、身水分较少采用干燥工艺原辅料均有质量控制口服水分中水分可能会使剂型产生变化，例如：溶解度、API的稳定性等。脆碎度低薄膜包衣硬度低药片小，薄膜包衣包装中水分可能会使剂型产生变化，例如：溶解度、API的稳定性等。研发过程的CQA研究-以某片剂为例片剂成品的属性（CQA）检验是否关键控制方式鉴别所有鉴别测试关键质量体系外观物理测试关键过程控制物料控制颜色厚度完整性硬度脆碎度药片完整性、硬度、厚度测试对产品质量关键，对安全和有效不关键工艺过程脆碎度含量和含量均匀度片重差异关键工艺过程和原料药含量均匀度纯度有机杂质关键原料药溶出度释放度崩解时限关键原料药溶出度微生物限度微生物总量关键工艺过程、物料和环

21、境控制菌生产性能（混合流动性和压片粘冲）压片过程中的物料流动性关键原料药和工艺片重差异药片表面缺陷（麻片）通过CQA寻找潜在的关键参数和关键区域-以某片剂为例找出生产品种需要控制的关键工艺步骤，针对关键工艺步骤重点采取措施。从风险原则出发，确定关键控制点关注关键属性的风险管理方法工序操作制粒干燥混合压片配制分散度崩解度硬度含量含量均匀度降解稳定性外观鉴别水份微生物控制策略处方和工艺已有知识质量属性考虑患者风险工序操作工序操作 / 质量属性 配制（原料药性质) 制粒 干燥 混合(硬脂酸镁） 压片 包装 分散度 API 粒径 动力消耗 已有知识 非质量关键因素 非质量关键因素 已有知识 崩解度 A

22、PI粒径 水量及吸湿率 已有知识 非质量关键因素 非质量关键因素 已有知识 硬度 已有知识 已有知识 已有知识 非质量关键因素 非质量关键因素 已有知识 含量 已有知识 已有知识 已有知识 已有知识 红外测定 已有知识 含均 已有知识 动力消耗 非质量关键因素非质量关键因素 红外测定 已有知识 降解 已有知识 水量及吸湿率 非质量关键因素 已有知识 已有知识 已有知识 稳定性 已有知识 已有知识 控制水分含量 已有知识 已有知识 已有知识 外观 已有知识 已有知识 非质量关键因素 已有知识 非质量关键因素 已有知识 鉴别 原料药红外检测 已有知识 已有知识 已有知识 已有知识 已有知识 水份

23、已有知识 已有知识 控制水分 已有知识 已有知识 已有知识 微生物 起始物料标准 所用纯化水 已有知识 已有知识 已有知识 已有知识 低处方和工艺控制策略质量属性工序质量控制点质量控制项目频次粉碎原辅料异物每批粉碎过筛细度、异物每批配料投料品种、数量1次/班制粒颗粒粘合剂浓度、温度1次/班（批）筛网含量、水分干燥烘箱温度、时间、清洁度随时/班沸腾床温度、滤袋完好、清洁度随时/班压片药片平均片重定时/班片重差异3-4次/班硬度、崩解时限、脆碎度1次以上/班外观随时/班含量、含量均匀度、溶出度每批灌装硬胶囊温度、湿度随时/班装量差异3-4次/班崩解时限1次以上/班外观随时/班含量、均匀度每批包衣包

24、衣外观随时/班崩解时限定时/班内包在包装品装量、密封性、标签随时/班？生产过程控制系统的建立过程控制的目的 为了确保产品质量满足质量标准要求，对生产过程中影响产品质量的各个因素进行控制。生产过程控制系统的建立过程控制的基础：工艺规程工艺流程及要求；各工序所需要的设备；工艺参数；生产环境要求；检验步骤及标准。 所有工艺规程必须经过工艺验证，合格后方可用于正式生产。过程控制的职责生产部门：制定工艺规范，负责实施生产、过程检验及监控。生产技术部门：从技术角度对工艺规范进行审核。工程、维修部：负责按要求为生产提供适宜的环境,负责测量设备校验及设备预防维修管理工作。Q A：从质量保证角度对工艺规范进行审

25、核并检查其实施情况，参与偏差过程的处理，审核批生产记录及相关记录，负责各类生产文件的控制及批记录存档工作。Q C：负责中间体、半成品及成品的检验工作。生产过程控制系统的建立过程控制的时机与控制重点生产前生产现场检查。生产现场已按标准清洁程序进行了清洁，任何部位都不允许有与即将生产的产品无关的物料。生产环境检查。生产环境（如：温度、湿度、洁净度等）应符合生产工艺要求。生产设备检查。生产设备的各项功能符合生产要求。生产物料检查。生产所使用的原辅料、半成品、包装材料等，其种类及数量应符合生产工艺要求。生产参数检查。直接影响产品质量的工艺参数设置应符合工艺文件规定。生产文件检查生产过程控制系统的建立过

26、程控制的时机与控制重点生产中应定期对生产现场、环境、物料、生产设备及工艺参数设置进行再确认，已确保以上生产条件始终符合生产工艺要求。产品质量检查：生产过程中应定期对所生产的产品质量特性进行检查和监控，检查结果应符合过程控制标准及产品质量标准，对于一些特殊的质量特性（ 如：片重、灌装量等）应采用XR控制图（均值范围质控图）的形式对其波动情况进行监控，以确保工序始终处于稳定状态。定期检查相关的记录，要清晰、完整、正确。生产过程控制系统的建立过程控制的时机与控制重点生产结束应按标准清洁程序对生产现场及设备及时进行清洁，剩余物料及废弃物料按规定移出生产现场。保证生产所使用的物料流向正确，生产结束后应对

27、所使用的原辅料、中间体、半成品、成品及有印刷文字的包装材料数量进行平衡，平衡结果应符合规定要求。生产过程控制系统的建立特殊过程的过程控制对于非固体制造、固体造粒工艺，灭菌等工艺由于封闭型生产，其中每一工序的制造结果无法及时通过随后的检验来确认，只能等到整个制备过程结束后才能进行检验，故这些制造工艺过程属于特殊过程。这些过程必须由具备相应资格的操作者来完成；控制整个制备工艺的设备及计算机系统必须经过验证；生产过程中操作者必须对工艺参数进行监视和控制，以确保满足规定要求。过程打印数据应附在批记录上。生产过程控制系统的建立过程控制异常情况的处理偏差处理现状调查物料隔离、标识报告纠正措施执行记录释放控

28、制紧急程序处理预案培训执行记录释放控制生产过程控制系统的建立产品回收回收：在某一特定的生产阶段，将以前生产的一批或数批符合相应质量要求的产品的一部分或全部，加入到另一批次中的操作。 -需经预先批准，并对相关的质量风险进行充分评估，根据评估结论决定是否回收。 -除非: 潜在的风险已被评估，不会影响最终产品质量 符合质量标准 批准的操作规程 保存记录 新批号（以最早批次产品的生产日期确定有效期） -由QC进行额外检验和稳定性考察产品回收尾料：药品制剂生产过程中，由于生产设备的限制，一批正常生产、符合各项中间控制质量标准的产品在某一特定生产工段无法全部加工完的剩余产品，如压片结束时残留在压片机内的剩

29、余颗粒，中药丸剂挤丸时的剩余坨料等。如需继续对剩余颗粒或坨料进行压片或挤丸，则片重和丸重无法控制在规定限度内。-经确认或验证以证实尾料为合格物料，可以回收。物料和溶剂的回收回收反应物、中间产品或原料药（如从母液或滤液中回收），应当有经批准的回收操作规程，且回收的物料或产品符合与预定用途相适应的质量标准。溶剂可以回收。回收的溶剂在同品种相同或不同的工艺步骤中重新使用的，应当对回收过程进行控制和监测，确保回收的溶剂符合适当的质量标准。回收的溶剂用于其它品种的，应当证明不会对产品质量有不利影响。未使用过和回收的溶剂混合时，应当有足够的数据表明其对生产工艺的适用性。回收的母液和溶剂以及其它回收物料的回

30、收与使用，应当有完整、可追溯的记录，并定期检测杂质。返工将某一生产工序生产的不符合质量标准的一批中间产品或待包装产品、成品的一部分或全部返回到之前的工序，采用相同的生产工艺进行再加工，以符合预定的质量标准。 不合格的制剂中间产品、待包装产品和成品一般不得进行返工。只有不影响产品质量、符合相应质量标准，且根据预定、经批准的操作规程以及对相关风险充分评估后，才允许返工处理。返工应有相应记录。 质量管理部门应当考虑需要进行额外相关项目的检验和稳定性考察。除非已经过验证和稳定性考察。原料药返工不符合质量标准的中间产品或原料药可重复既定生产工艺中的步骤，进行重结晶等其它物理、化学处理，如蒸馏、过滤、层析

31、、粉碎方法。多数批次都要进行的返工，应当作为一个工艺步骤列入常规的生产工艺中。除已列入常规生产工艺的返工外，应当对将未反应的物料返回至某一工艺步骤并重复进行化学反应的返工进行评估，确保中间产品或原料药的质量未受到生成副产物和过度反应物的不利影响。经中间控制检测表明某一工艺步骤尚未完成，仍可按正常工艺继续操作，不属于返工。重新加工将某一生产工序生产的不符合质量标准的一批中间产品或待包装产品的一部分或全部，采用不同的生产工艺进行再加工，以符合预定的质量标准。制剂产品不得进行重新加工。 应当对重新加工的批次进行评估、检验及必要的稳定性考察，并有完整的文件和记录，证明重新加工后的产品与原工艺生产的产品

32、质量相同。可采用同步验证的方式确定重新加工的操作规程和表明可以同样符合预期的产品质量。 应当按照经验证的操作规程进行重新加工，将重新加工的每个批次的杂质分布与正常工艺生产的批次进行比较。常规检验方法不足以说明重新加工批次特性的，还应当采用其他的方法。处理类型状态物料产品类型工艺风险等级回收合格原料药、制剂相同风险低返工不合格原料药、制剂相同风险中重新加工不合格原料药、中间产品不同风险高固体制剂生产工艺控制案例固体制剂介绍最受欢迎的制剂易于携带，储存占用空间小质量稳定不易污染易于识别多样性固体制剂介绍 片剂-速释片，缓释片，肠溶片. -口服片，溶液片，泡腾片. -缓释衣片，薄膜衣片，糖衣片胶囊剂

33、-硬胶囊，软胶囊其他-粉末，颗粒，微丸常见工艺流程活性成分辅料称量/确认溶剂过筛干混制粒干燥整粒润滑/混合灌胶囊压片粉末装袋包衣配液取样检验包装包衣前处理及提取配料过筛混合Air整粒过筛终混压片沸腾床干燥器常见工艺流程片剂工艺制粒湿法制粒干法制粒一步制粒压片直接压片制粒+压片多层压片缓释片蜡质亲水凝胶干燥烘房干燥流化床干燥微波干燥包衣糖衣肠溶衣薄膜衣固体制剂主要特点主要特点通常对于粉末作为加工对象通常多品种同车间生产通常工艺涉及多个步骤，较为繁琐固体制剂工艺现状主要工艺特点多数采用传统经典工艺通常涉及多个物料通常处方，工艺依赖于经验进行设计有时需要超级操作工生产过程望闻问切 很重要清洁程序相对

34、较为复杂固体制剂主要风险交叉污染-粉尘无法有效控制 -清洁程序无法有效清洁工艺失败-工艺处方缺乏研究 -物料变化缺乏评估 -员工操作标准不同设施设备-固体制剂厂房设计将产尘量大、有噪声的设备集中在一起，既可集中除尘，又方便了车间的管理。发尘量大的粉碎、过筛、压片、充填等岗位，若不能做到全封闭操作，则除了设计必要的捕尘、除尘装置外，还应设计前室，以避免对邻室或共用走道产生污染。除尘室内同时设置回风及排风，风量相同，车间内所有排风系统均与相应的送风系统联锁，即排风系统只有在送风系统运行后才能开启，避免不正确的操作，以保证洁净区相对室外正压。工序产尘时开除尘器，关闭回风;不产尘时开回风，关闭排风。所

35、有控制开关设在操作室内。设施设备-固体制剂厂房设计影响相邻洁净室的操作和环境空调参数。前室相对洁净走廊为正压，相对工作室为正压。这样确保洁净走廊空气不流经工作室，而产尘空气不流向洁净走廊，从气流组织上避免交叉污染。同时可降低室内噪音向外界的传播。房内间排风应采用侧下排风方式，排风口要设置在发尘设备下风向。否则，不仅会使室内存在空气死区，而且还会使上风侧工艺设备或操作对下风侧工艺设备或操作产生污染。除尘器或除尘间应就近布置在发尘工艺设备周围。设施设备-固体制剂厂房设计表面易于清洁减少粉尘聚集HVAC 压差控制良好的人流物流设计充足储存空间环境温湿度控制设施设备-固体制剂厂房设计车间布局应符合工艺

36、流程逻辑工艺流程工艺能力特别注意！物流产品流人流废品流“质量来源于设计”设施设备-空调系统HVAC 系统 直流风系统（100使用新风）运行成本高 循环系统（一定百分比的室外新风与室内回风相混合） 固体制剂生产中最常见的污染是粉尘污染，必须对制粒、混合、干燥、压片等操作区进行风险分析，以判断采用直流风或循环风是否合适。气流型态扑尘方式换气次数气流型态检测 发烟装置 空气流动方向拍摄设施设备-空调系统设施设备-其他设施电力系统水系统压缩空气真空系统其他气体蒸汽排水系统支持系统重要性有时会被忽略设施设备-制剂设备设备可靠易于清洁重复生产设备能力供应商能力设施设备-制剂设备充分的记录！预防性维护计划，

37、执行记录，结果非正常维修紧急维修偏差记录设备改造变更控制设施设备-制剂设备勿忘重要的辅助设备！直接与产品接触产品质量直接相关冲头冲模筛网加料器产品特性治疗领域？高活性产品？特殊加工要求？微粉化？多个产品是否类似，外观，大小？重色重味产品？特殊安全需求？高产量vs 低产量？称配及物料转移工艺控制处方符合注册标准投料100%投料折算折干折纯防止粉尘扩散称配及物料转移工艺控制防止粉尘扩散第52条 制剂的原辅料称量通常应当在专门设计的称量室内进行第53条 产尘操作间（如干燥物料或产品的取样、称量、混合、包装等操作间）应当保持相对负压或采取专门的措施，防止粉尘扩散、避免交叉污染并便于清洁。称配及物料转移

38、工艺控制传统的称量工序存在的主要问题开放式人工识别、人工称量、人工复核称量器具存在交叉污染的可能传统称量间的除尘方式: 捕尘罩捕尘称量单元的设计要求：防止粉尘飞扬，控制粉尘流向气流的速度不应对称重的衡器造成影响物料、衡器、人员的位置应确定并经验证不遮挡气流、不造成风险称配及物料转移工艺控制称配及物料转移工艺控制Annex 5, 7.称配及物料转移工艺控制捕尘罩1.传统捕尘罩在称量过程中使粉向上运动，容易起尘；2.捕尘罩不易清洁。称配及物料转移工艺控制称配及物料转移工艺控制称量复核称量环境依据指令(按照指令的品名与数量)核对物料(品名、规格、批号、效期、状态)选择计量器具 (选择与物料重量与精度

39、要求相一致的计量器具，经校准和调零)准确称量 独立复核 及时记录与标志 复核制度的建立 复核的目的降低差错发生的概率称配及物料转移工艺控制主要存在问题 流于形式 记录与实际情况不一致解决之道一严格操作何谓复核？不是签字，在于内容严格的复核操作：一人操作，另一人重复进行一次解决之道二称量设备添加打印机两人同时操作，打印或记录一个称量数据，签两个名打印两人称量数据或记录两次称量数据，签两个名采用同一个秤进行第二次称量并记录采用另一个秤第二次进行称量操作并记录企业现主要操作形式我们的意见我们的目标称配及物料转移工艺控制物料转移物料转移是指在从一个岗位转移到下一个岗位。转移路线转移过程中污染防护泄漏不

40、密闭物料转移分为直接转移和间接转移称配及物料转移工艺控制间接物料转移使用敞开或者有盖子的容器进行配料及物料传送。优点：灵活、清洁程序简单缺点：泄漏风险不密闭污染风险不均一风险称配及物料转移工艺控制直接物料转移通过固定的连接，如管道、软管、旋管等将设备连接起来，产品通过这些连接从一个设备传送到另一个设备，而不需要中间容器的运输优点：密闭系统，防止污染能够实现自动化生产顺序清晰，不易混淆缺点卫生区域较大技术复杂清洁程序复杂不能进行目视检查需验证工作较多需要特殊的结构设计称配及物料转移工艺控制混合工艺目的是保证配方均一性，确保一批中每份样品具有相同的成分。混合工艺控制混合工艺控制颗粒大小可能具有不同

41、的溶解速度进而需要体内的吸收，所以有此现象的原料的粒径应进行处理保证每次粒径都在标准要求的范围内。当API在处方中比例较低时，粒径过大就可能造成API分布不均匀，但是也可以通过辅料的选择进行改善例如直接压片中选择与API粒径分布类似的辅料混合减少API混合后再分离现象的发生。还可以通过逐级混合减少此现象的发生（等量递增）混合工艺关键点如何使其均一？混合均一度不低于：85-115%相对偏差不高于：7.8混合工艺控制过筛工艺控制防止筛网断裂风险使用前后检查在线金属检测功能筛网后续检查压片胶囊充填干燥工艺控制干燥工艺目的将颗粒干燥到一定水分关键参数：温度干燥时间干燥气体流向/质量小心操作-减少粉尘干

42、燥工艺控制箱式干燥器 入风量、入风温度、湿度、干燥时间、干燥盘的摆放、物料的厚度、干燥物料的量、干燥过程中是否需要翻盘和翻盘次数都必须验证。流化床干燥器 干燥过程应能保证批次间的重复性，整批产品含水量的均匀性，控制的准确性。 入风速度/流量、入风空气质量、入风温度和湿度控制、集尘滤袋的材质和致密度。目的：获得符合设定标准的片剂工艺参数冲头冲模预压力，终压力颗粒流动性压片机速度加料形式压片工艺控制压片工艺控制压片存在的质量问题含量均匀度差；片重差异大；顶裂和断片；粘冲；硬度低；碎片风险管理工具-鱼骨图片重不稳人机料法环模具压力颗粒不均匀颗粒流动性不好粘冲操作不熟方法未经验证温湿度超限未按sop操

43、作定性风险优先等级（RPN）风险类别等级/定义低中高严重性对于危害的影响低对于危害的影响中等对于危害的影响严重发生的可能性很少发生零星发生经常发生可发现性明显的，容易的发现失败原因在控制下有可能发现失败的原因几乎不容易发现失败的原因风险评估模型基于. Ref工艺步骤/操作单元危害SEV原因/程序失败OCC现行的控制DETRPN风险认可建议采取的行动采取措施后的等级SEVOCCDETRPR危害性发生的可能性可发现性风险优先等级生产现场风险管理的实例风险严重性（S）评级标准分数级别描述5很高导致无法纠正的产品/中间体不合格。 4高导致产品/中间体不合格，可以通过再加工或返工补救，但成本过高。 3中

44、等可导致产品/中间体不合格，可以通过返工补救，成本可接受。2低对质量影响不大，但可导致生产成本略微增加。1很低对质量没有任何可察觉的危害。 生产现场风险管理的实例风险的可能性（P）评级标准：分数级别描述5极高几乎不可避免出现，每批均会出现。4高重复出现，每10批发生一次以上。3中等偶然出现，每100批发生一次以上。2低很少出现，每1000批发生一次以上。1极低不可能出现。生产现场风险管理的实例风险可监测性（D）评级标准：分数级别描述5极低监控点被忽视，或可能无法被检测（无技术解决方案）4低识别能力较弱，或未按要求进行监控和检测3中等有人工监控或抽样检测，但不完全符合要求2高有人工监测或抽样检测

45、，严格执行，且产品/中间体经过检测1极高采用实时监控技术，对于失控条件可立即报警或纠正生产现场风险管理的实例步骤系统失效描述失效模式当前控制SPDRPN风险降低措施措施类型物料称重，双人复核重量读数错误的物料没有根据SOP操作操作人员上岗资格认证53345对在岗操作人员进行物料物理和化学性质的培训，以提升其对物料的准确识别能力持续操作人员培训 由于错误的物料，导致最终产品质量不合格，因此严重性定为5，出现频率定为3，可监测性按照当前凭经验进行控制的水平只能定为3，风险评分值为45，高于可接受限度18。 降低措施是对在岗操作人员进行物料物理和化学性质的培训，以提升其对物料的准确识别能力。 提示：

46、工艺技术和质量保证体系的问题不能依赖GMP检查员、审计员或外来的专家顾问来指出，只能靠企业自身的主观能动性。实例：某制剂生产企业专门就人员操作对生产工艺过程和产品质量的风险进行了系统的评估，筛选出影响质量的关键操作，并制定了控制措施。风险分类系统风险（设施与人）例如操作风险、环境、设备、IT、设计要素体系风险（组织）质量体系、控制、测量、法规符合性过程风险工艺操作与质量参数产品风险（安全性与有效性）例如：质量属性风险评估的意义找到最薄弱的环节，并解决，使之不再是问题。在所有的工艺过程中考虑密闭还是开放工序？人为操作还是自动操作？物料转运表面粉尘传递安全性吸尘设备使用？案例分析（工艺规程）4.1

47、.2 制湿颗粒：取上述每份药粉，分次投入到高效湿法混合制粒机中，按湿法制粒机标准操作规程要求进行操作，加50-60%乙醇8kg，开启搅拌器，制软材。然后开启切刀1分钟，制成大小均匀的颗粒。4.1.3干燥：将湿颗粒转入沸腾干燥床中，干燥温度控制在60，干燥完毕，将干颗粒放入干燥洁净的周转桶中，称重。 案例分析（工艺规程）不确定的工艺 -加50%-60%乙醇8kg 50%60%都可以？案例分析（工艺规程）不确定的工艺 -开启搅拌器，制软材。然后开启切刀1分钟，制成大小均匀的颗粒 何谓均匀？切刀？慢速？快速？案例分析（工艺规程）干燥温度控制在60 能始终控制在60？59可以吗？58可以吗？61可以吗

48、？案例分析（工艺规程）没有工序终点 -干燥完毕，将干颗粒放入干燥洁净的周转桶中 如何判断干燥完毕？案例分析（工艺规程）还缺什么参数 蒸汽压力进风量出风温度.操作方法-文件化在设计操作方法时必须有操作者参与操作方法应该清晰准确易于使用验证状态的维护 人，在经过确认的厂房、设施条件下，利用经过验证的生产工艺、操作规程，在经过确认的设备上，将合格的原辅料转化成合格的中间产品，持续地、始终如一地生产出符合预定用途和注册要求的药品。 在保证药品的质量稳定、安全、有效的同时，要保证“厂房、设施、设备、检验仪器、生产工艺、操作规程和检验方法”等能够保持“持续稳定”。一、什么是验证状态1、定期质量回顾2、定期

49、自检3、定期的风险识别与风险管理4、验证回顾与再验证5、偏差处理6、CAPA7、变更控制二、如何保持验证的状态 通过对产品质量的诸多影响因素，如原辅料、生产工艺、厂房、设施、设备、环境、中间控制参数、成品检验结果、稳定性数据等的定期回顾，形成书面报告，以确定生产过程的稳定性、控制手段的有效性、验证状态的持续性，及时发现可能存在的问题，制定整改措施，持续提高产品质量、改进管理、并发现成本降低的机会。1、定期质量回顾回顾内容1、所有生产批次的产品（关键质量参数）。2、原辅料、包装材料（关键质量参数、供应商审计、质量趋势）。3、关键的中间控制、原辅料、产成品的检验结果（OOS、不良趋势原因分析、纠偏

50、措施有效性）。4、所有不符合质量标准的批次（原辅料、包材、产成品)调查回顾。5、偏差、OOS、不良趋势的原因调查与纠正预防措施的有效性回顾。6、主要变更，尤其是工艺或分析方法变更对产品质量或验证状态的影响。1、定期质量回顾7、稳定性试验数据的OOT及异常情况处理措施，任何原辅料、工艺的改变对稳定性的影响。8、返工批次/不合格批次/产品投诉/召回/退货：分析原因、趋势。9、与产品工艺和设备相关的所有CAPA措施有效性的回顾。10、关键和主要的厂房、设施、设备的确认与验证状态，关键控制参数、运行参数的数据统计、趋势分析。11、委托生产、委托检验的回顾。1、定期质量回顾通过产品质量回顾的数据统计、趋

51、势分析证明产品质量始终处于： 持续的受控状态 持续的稳定状态 持续的改进状态1、定期质量回顾药品生产企业应定期组织自检。自检应按预定的程序，对人员、厂房、设备、文件、生产、质量控制、药品销售、用户投诉、产品召回的处理等项目定期进行检查，以证实与规范的一致性、与质量保证原则的一致性。自检应有记录，自检完成后应形成自检报告，内容包括自检的结果、评价的结论、改进措施、实施效果。企业的GMP符合程度需要通过自检进行不断评价，是一个持续改进的过程。2、定期自检自检的基本要求：1、有组织、有计划、有准备，企业指定人员+外聘专家。2、独立、系统、全面，按照GMP条文逐条自检。3、形成自检记录和不符合项清单。

52、4、对不符合项运用风险评估工具进行评价。5、执行CAPA、再评价。6、自检报告+自检结论7、报告高层管理人员2、定期自检1、质量风险管理，伴随着整个产品的生命周期。2、药品生产的每一个环节，都有影响质量的风险存在。3、所有的偏差、缺陷、OOS、OOT、不符合项、不良趋势、不期望事件都存在潜在的风险。4、风险具有客观性、普遍性、损失性、不确定性、可变性。3、定期的风险识别与风险管理持续的、定期或不定期的风险识别、风险评估、风险控制、沟通审核，有助于我们主动的发现和控制药品生产过程中潜在的质量风险，进一步保证生产工艺的稳定性、产品质量的稳定性，保证持续的验证状态和GMP实施的有效性。3、定期的风险识别与风险管理质量风险管理的意义：1、抓住质量控制的重点。2、规定必要的验证项目并持续保持重点项目的验证状态。3、采取必要的风险控制措施，保证质量，优化管理，提高效率，降低成本。4、提供解决问题的思路和