有机物、药物合成方法课件

1、药物合成设计The Art and Science of Total Synthesis at Dawn of the Twenty-First CenturyK.C.Nicolau, et alAngew. Chem. Int. Ed.2000, 39, 44-122 药物合成设计第七章 分子的拆开解决分子骨架由小变大的合成问题，应该在回推过程的适当阶段设法使分子骨架由大变小，这可以采用拆开的方法。拆开是结构分析的一种处理办法，想象在目标分子中的价键被打断，因而能推断出合成它所需使用的原料。因为复杂分子的合成都包含有分子骨架由小到大的变化，所以正确运用拆开法就成为解决复杂分子合成问题的关键。

2、药物合成设计分子的拆开7.1 优先考虑骨架的形成7.2 分子的拆开法和注意点7.3 醇的拆开7.4 羟基羰基化合物和 ,不饱和羰基化合物的拆开 药物合成设计第七章 分子的拆开7.5 1,3二羰基化合物的拆开7.6 1,5二羰基化合物的拆开7.7 羟基羰基化合物的拆开7.8 1,4和1,6二羰基化合物的拆开7.9 内酯的合成药物合成设计7.1 优先考虑骨架的形成 设计复杂分子的合成路线是有机化学中最困难问题之一，且不必说结构非常复杂的分子，即是结构不太复杂的，在它们的合成过程中也总包含有骨架，官能团的变化，这样就产生了一个问题：在解决骨架与官能团都有变化的合成问题时应该优先考虑什么？ 药物合成设

3、计 7.1 优先考虑骨架的形成但是考虑的形式又不能脱离官能团。因为反应是发生在官能团上，或由于官能团的影响所产生的活泼部位（例如在羰基或双键的-位）上发生的，因此，要发生碳-碳成键反应（通过小分子才能变成大分子），碎片中心须有适当的官能团存在，并且不同的碳-碳成键反应需要不同的官能团。 药物合成设计 7.1 优先考虑骨架的形成例如： R-X + R-X R-R 碎片中需要有卤素基存在。但是R-CH2-CHO + R-CH2 CHO R CH2 CH (OH) CHR CHO 碎片中都需要有羰基和-氢原子存在。 因此，在考虑骨架形成必须同时考虑官能团的变化。OH-Na药物合成设计 7.2 分子的

4、拆开法和注意点 一个合成反应应该如何才能用于分子的拆开呢？最重要的是抓住反应的基本特征，即反应前后分子结构的变化，掌握了这点，就可以用于拆开。例如: 要充分理解 Diels-Alder反应的作用原理与规则，才能将下述目标物拆开。药物合成设计 7.2 分子的拆开法和注意点1. 在不同部位将分子拆开，最大可能的简化：分子拆开部位的选择是否合适，对合成的成败有着决定性的影响。 因此，必须尝试在不同部位将分子拆开，以便能从中选出最合理的合成路线。 药物合成设计 7.2 分子的拆开法和注意点 A:设计 二甲基环已基甲 醇的合成路线药物合成设计 7.2 分子的拆开法和注意点 显然，B 路线 较 A 线短，

5、而且所选择原料简单易得，所以更为合理.B:药物合成设计 7.2 分子的拆开法和注意点 合成 3,4-甲二氧苯基苄基甲酮药物合成设计 7.2 分子的拆开法和注意点2. 考虑问题要全面，要具有合理的反应机理： 在判断分子的拆开部位时，考虑问题要全面。例如，要考虑如何减少，甚至避免可能发生的副反应。目标分子的切断部位就是合成时要连接的部位，也就是说：拆分了今后要用较好的反应将其连接起来。药物合成设计 7.2 分子的拆开法和注意点如用威廉林合成法（Williamson Synthesis）： RONa + RX NaX + ROR合成异丙基正丁醚，这个醚可以有两个拆开部位： 在醇钠（碱性试剂）存在下烷

6、基卤会消去卤化氢，其倾向是仲烷基卤大于伯烷基卤，因此为减少这个副反应宜选择在b处拆开。药物合成设计 7.2 分子的拆开法和注意点 3. 要在回推的适当阶段将分子拆开 为什么要提出在适当阶段呢？这是因为有的目标分子并不是直接由碎片构成，碎片构成的只是它的前身，而这个前身在形成后，又经历了包括分子骨架的各种变化才能成为目标分子。 4. 加入基团帮助拆开5. 碳杂原子键先拆药物合成设计 7.2 分子的拆开法和注意点在注意到哪醇重排前后结构的变化就可以解决下面两个化合物的合成问题：药物合成设计7.3 醇的拆分 醇中的羟基在合成中是关键官能团，因为它们的合成可以通过一个重要的拆开来设计，又因为它们又可转

7、变成别的官能团的各族化合物。 醇的合成方法很多，但在此将问题简化，可用下列合成法将醇分子结构拆开：药物合成设计7.3 醇的拆分ROH药物合成设计7.3 醇的拆分ROH药物合成设计7.4 -羟基羰基化合物和，-不饱和羰基化合物的拆开1 羟基羰基化合物的拆开： 羟基羰基化合物可用羟醛（型）缩合反应来制备。 羟醛缩合反应是指有-氢原子的醛或酮，在稀碱或稀酸的催化下，缩合而成-羟基酮或酮的反应。这类反应是可逆的。 羟醛缩合也可被酸催化，其反应机理如下：药物合成设计7.4 -羟基羰基化合物和 ，-不饱和羰基化合物的拆开CH3 CHO+CH3 CO CH3 CH3 CH CH2 CO CH3 25%OH

8、当醛和酮缩合时，是由醛供给羰基而酮供给氢，为了将-羟基羰基化合物拆开，我们需要注意形成前后分子的结构的变化：药物合成设计7.4 -羟基羰基化合物和 ，-不饱和羰基化合物的拆开药物合成设计7.4 -羟基羰基化合物和 ，-不饱和羰基化合物的拆开2 ，不饱和醛或酮的拆开 羟基醛或酮易于脱水而生成，-不饱和的醛或酮。这种易于脱水的特性，是与-羟基醛或酮分子中氢原子具有活泼性，以及脱水后形成-共轭体系密切有关。 这样，我们可以对任何一个，不饱和羰基化合物沿着双键进行切断，在一端写上CH2，另一端写上C=0。药物合成设计7.4 -羟基羰基化合物和 ，-不饱和羰基化合物的拆开 在碱或酸的催化下，发生分子内的

9、羟醛缩合，继之以脱水，是制备环状，-不饱和酮广泛应用的方法，尤其是在形成五员及六员环酮时反应容易发生：药物合成设计7.4 -羟基羰基化合物和 ，-不饱和羰基化合物的拆开 在温和的反应条件下（通常是碱）产生醇，在较剧烈的反应条件下（酸或碱）则产生烯酮。药物合成设计7.4 -羟基羰基化合物和 ，-不饱和羰基化合物的拆开 另外一个形成，-不饱和醛或酮的反应是克莱森史密特（Claisen-Schmidt）反应： 芳醛和含有两个氢原子的脂肪族醛或酮在浓碱 ( NaOH 或KOH）水溶液中缩合，形成，不饱和醛或酮。 芳醛与CH3 CO CH2R的 Claisen 缩合反应优先生成在甲基上缩合的产物：药物合

10、成设计 7.4 -羟基羰基化合物和 ，-不饱和羰基化合物的拆开RCHO+H2CCNCO2HH2ORCHCCNCOOHRCH=CHCN+CO2 具有与丙二酸反应性相当的亚甲基化合物，也能在比较温和的碱性条件下与脂醛缩合。如： 但是能使-氢活化的基因不限于羰基，也可以是其它强吸电子基因，因此，本类型反应有着极为丰富的内容，在有机合成上很重要。药物合成设计 7.5 1,3二羰基化合物的拆开克莱森（Claisen, R. T）缩合是制备1，3二羰基化合物的重要反应。 克莱森缩合是在碱性催化剂作用下，以酯为酰化剂酰化含活泼氢化合物的反应，反应的结果是活泼氢原子被酯的酰基置换。 碱性催化剂是醇钠，三苯基甲

11、钠等 含活泼氢的化合物是酯，酮，腈等。药物合成设计 7.5 1,3二羰基化合物的拆开 克莱森缩合包括以下几个方面：1. 相同酯间的缩合：药物合成设计 7.5 1，3二羰基化合物的拆开2酯分子内缩合相同酯间的缩合： 在发生迪克曼缩合时，是-亚甲基而不是次甲基中的氢被酰基转换药物合成设计 7.5 1，3二羰基化合物的拆开 3不同酯间缩合如果两个不同的酯都有氢，并在反应条件下能够发生自缩合，则反应产物应有四种，因而在合成上意义不大。如果两个酯中只有其中一个有氢，另一个较活泼的但却没有氢，或虽有氢，但在反应条件下不能发生自缩合，则产物虽然理论上有两种，但实际上有一种是主要的。药物合成设计 7.5 1，

12、3二羰基化合物的拆开 (a)是主要的药物合成设计 7.5 1，3二羰基化合物的拆开 -乙草酰酯受热，放出一氧化碳（脱去羰基）的特性在合成上很有用。C6H5 CH CO2 C2H5 C6H5 CH CO2 C2H5 CO CO2 C2H5 CO2 C2H5 +CO1700C药物合成设计 7.5 1，3二羰基化合物的拆开 这样可以制备不能由丙二酸酯烃化得到的一系列丙二酸酯类化合物。因为芳基卤代物进行亲核取代反应需要特殊的条件。药物合成设计 7.5 1，3二羰基化合物的拆开4酮与酮缩合： 许多酮可用酯酰化为-二酮或-酮醛。CH3COCH2R型的酮，其中甲基可被甲酸酯以外所有的酯优先酰化，甲酸酯则主要

13、酰化亚甲基。 CH3 CO CH2 R型酮只有甲基可被酰化。这样可以制备不能由丙二酸酯烃化得到的一系列丙二酸酯类化合物。药物合成设计 7.5 1，3二羰基化合物的拆开这是因为产物本身可以在碱性反应介质中烯醇化，生成离碱的稳定烯醇离子。 不会产生是因为在要害部位没有氢原子药物合成设计 7.5 1，3二羰基化合物的拆开天然白屈菜酸，最初是从草本植物白屈菜中分离出来白屈菜酸O药物合成设计 7.5 1，3二羰基化合物的拆开76%79%合成：丙酮虽然不与草酸缩合，但却可以与草酸的二乙酯发生克莱森缩合。药物合成设计 7.5 1，3二羰基化合物的拆开 有时，某些可能的负离子片段的相对稳定性有时可以用来指导我

14、们进行切断：药物合成设计 7.5 1，3二羰基化合物的拆开 各种各样的甲基酮可以用甲酸酯和醇钠成功加以酰化，产物理应为酮醛，但它们是与羟亚甲基酮成互变异构，并几乎完全以后式存在。药物合成设计 7.5 1，3二羰基化合物的拆开3-甲基色酮药物合成设计 7.5 1，3二羰基化合物的拆开2苯基色酮 （黄酮，Flavone）药物合成设计 7.5 1，3二羰基化合物的拆开5酯与腈缩合 当酯与腈缩合（Claisen Condensation），就生成酮腈。例如： 因为苯基乙酰乙酸乙酯不能由乙酰乙酸乙酯苯基化方法得到，但可用下面的方法得到，因此，这个反应在合成上有很有价值。药物合成设计 7.5 1，3二羰基

15、化合物的拆开5080药物合成设计 7.5 1，3二羰基化合物的拆开甲基苄基甲酮可以由-苯基乙酰乙腈水解得到。7786药物合成设计 7.5 1，3二羰基化合物的拆开碳酸，二乙酯与腈缩合，生成氰酯；对于较高级的酯腈，本法可得到很好收率的产物。 药物合成设计7.6 1,5二羰基化合物的拆开 迈克尔（Michael, A）缩合，也称为迈克尔反应，是合成1，5二羰基化合物的重要反应。 含有活性氢的化合物在，不饱和羰基化合物上的共轭加成，可用通式表示如下： 合成是在碱性催化剂作用下进行的，它们是胺（最常用哌啶），醇钠，氢氧化钠，三苯基甲钠等；药物合成设计 7.6 1，5二羰基化合物的拆开提供活泼氢的化合物

16、主要是丙二酸酯，氰乙酸酯，乙酰乙酸乙酯，一元羧酸酯，酮，腈，硝基烷，砜等化合物。，-不饱和羰基化合物是：，-不饱和醛，酮酯，酰胺；还有，-不饱和的腈，硝基物，砜等。在此，实际上我们利用了，不饱和羰基化合物作为亲电试剂来扩大我们先前介绍的用进攻羰基的方法使烯醇负离子与另一羰基化合物结合起来。药物合成设计 7.6 1，5二羰基化合物的拆开 由此我们可以看出，这个反应制得的是1，5二羰基化合物，因此我们可以对任何这类化合物中的两个中间键之一进行切断：药物合成设计 7.6 1，5二羰基化合物的拆开有时两种切断中只有一种是可能的，例如：合成这样的拆分之所以好，因为： 它给出一个稳定的负离子； 两种原料都

17、可以方便的用以前介绍的方法制备。药物合成设计 7.6 1，5二羰基化合物的拆开有时我们必须在两种反应机理上选择合理的切断，如：两条路线都是可取的，而且都返回到相同的三种原料。A 路线使用了稳定负离子的迈克尔反应，所以更可取。药物合成设计 7.6 1，5二羰基化合物的拆开药物合成设计 7.6 1，5二羰基化合物的拆开药物合成设计 7.6 1，5二羰基化合物的拆开合成：1，4二苯基2,6二氧代哌啶3羧酸乙酯药物合成设计 7.6 1，5二羰基化合物的拆开 对于这一个，不饱和羰基化合物需要用甲醛来制备，但甲醛是非常活泼的醛，在碱催化反应条件下，由于聚合及其他副反应发生，以致烯酮的产率低，因此不如使用甲醛及胺和丙酮先生成曼尼希碱（Mannich Base），再