恩利生产工艺及药代动力学课件

1、品质源于经典恩利生产工艺、药代动力学及疗效安全性介绍目录生物制剂的特点生物制剂是一些生物大分子，如蛋白、疫苗等，其是由有生命的活性系统生产的传统的制药产品则多为小分子的化学物生物制剂主要集中在疾病的根本作用机制方面如类风湿关节炎的主要炎性因子TNF的抑制剂生物制剂比传统化学药品更具有靶向性生物制剂比小分子化学物要复杂的多目前常用的生物制剂生产系统及使用比例酵母动物细胞转基因动物转基因植物细菌细胞恩利仓鼠细胞生物制剂生产工艺的成功因素生产一个质量恒定的产品重要因素：需要一个敏感的活性系统复杂的分子结构中间产物的不稳定性灭菌过程注册法规中关于流程的要求目录相似 相同Biosimilar Gener

2、icGeneric drugBiosimilar生产方式化学合成活有机体, 酵母菌, 细菌或动物细胞，所以具有异质性分子结构小分子，结构简单大分子，复杂的三维结构鉴定方法分子光谱测定法综合的物理化学分析和生物测定给药方式大多数为口服非口服给药(IV, SC 和 IM)制造工艺很容易再生产对生产工艺，温度，生产条件等要求高安全性缺乏靶向特异性，导致较高的毒性反应具有免疫原性生物制品结构复杂、存在变异、修饰和批间差异、影响产品质量的因素很多，生产过程的微小变化均有可能影响产品的药效和安全性。因此，生物类似物（Biosimilar）的概念不同于化学仿制药（Generic drug）。Company

3、Logo失之毫厘，差之千里蛋白结构，杂质，生产工艺，保存运输条件的微小不同，可以导致疗效，安全性，免疫原性方面的显著差异。 Small differences can have BIG impact; Big difference can have NO impact红细胞生成素相似物因免疫原性差异曾导致严重不良反应如：再如：11目录先进、严格的生产及质量监控每一批恩利均需要：43天的制造过程；经过16个实验室，31道抽检程序！卓越品质，源于正宗疗效，安全性，免疫原性不同生产过程细胞系不同免疫原性培育过程血清不同不同的杂质纯化过程杂质不同免疫原性结构分析氧聚糖含量不同等药代/清除率不同恩利与益

4、赛普的不同结果【1】高压液相色谱（SEC-HPLC ）显示, 与恩利相比，益赛普有高达近4.5倍的聚合体近. 凝胶电泳（cSDS）结果也显示有额外的蛋白片段。益赛普的生物活性能力比恩利降低近25%。结论：两种药物具有不同的生物化学和功能特性。1 2009 AAPS National bioteconology conference 2009-6-20-26 M1066Company LogoTNF可溶性TNF恩利免疫细胞恩利作用机制 恩利恩利说明书肿瘤坏死因子(TNF)-是一个关键的炎症细胞因子，参与免疫系统的发展和维持，与许多疾病如类风湿关节炎、强直性脊柱炎、克罗恩病和牛皮癣等有重要关系肿瘤

5、坏死因子- 的重要作用TNF在RA中的作用机制及影响Honghui Zhou, et al. J Clin Pharmacol 2005;45:490-497肿瘤坏死因子(TNF)肿瘤坏死因子(TNF)在肉芽肿的形成和发展过程中似乎也很重要肿瘤坏死因子(TNF) TNF-与TNF-有相似的生物学活性，可在机体的免疫功能尤其是淋巴器官的形成和炎症过程中发挥作用恩利具有双相抑制作用，能够同时与TNF- 和TNF- 结合，抑制TNF的生物活性，阻断TNF介导的细胞炎症反应Daniel E. Furst, et al. Semin Arthritis Rheum.2006(36) :159-167肿瘤

6、坏死因子- 的重要作用吸收单次剂量皮下注射恩利 25mg ，健康受试者中测得的平均血清峰值浓度为1.650.66 g/ml，曲线下面积为23596.6g.hr/ml绝对生物利用度恩利从皮下注射的部位缓慢吸收，在单次剂量后约48小时达峰值浓度，绝对生物利用度为76%6名健康受试者接受恩利 10mg皮下注射，平均绝对生物利用度为58%，皮下注射和静脉注射平均血药浓度-时间曲线见下图10位RA患者和健康受试者皮下注射或静脉注射恩利绝对生物利用度相似(62.6%)恩利吸收与生物利用度Honghui Zhou, et al. J Clin Pharmacol 2005;45:490-497恩利说明书请点

7、击0.5小时静脉注射(10mg)皮下注射(10mg)恩利血药浓度(ng/mL)点击图片返回皮下注射和静脉注射平均血药浓度-时间曲线Honghui Zhou, et al. J Clin Pharmacol 2005;45:490-497分布在单次注射恩利受试者中表观分布体积为12 6L皮下注射恩利 25mg，每周2次，24周后表观分布体积为18.5L大于血浆容积(3.75L)小于细胞外水分(16L)按60%的绝对生物利用度计算，恩利的分布体积为6-11L恩利的分布体积中间值为7.6L，而稳态分布体积为10.4LHonghui Zhou, et al. J Clin Pharmacol 2005

8、;45:490-497恩利说明书恩利的分布恩利稳态血药浓度(ng/mL)恩利 10mg-100mgHonghui Zhou, et al. J Clin Pharmacol 2005;45:490-497皮下注射恩利 10mg-100mg稳态血药浓度的剂量比例恩利稳态血药浓度恩利稳态血药浓度Honghui Zhou, et al. J Clin Pharmacol 2005;45:490-49750 mg恩利每周1次(n=21)和25 mg恩利每周2次(n=16)治疗的类风湿关节炎患者中的稳态平均血清浓度情况为：Cmax分别为2.4 mg/l和2.6 mg/l；Cmin分别为1.2 mg/l和

9、1.4 mg/l；部分AUC分别为297 mgh/l和316 mgh/l在一项强直性脊柱炎患者的群体药代动力学分析中，50 mg恩利每周一次(N= 154)和25 mg每周二次(N = 148)，恩利稳态AUC分别为466g.hr/mL和474 g.h/mLHonghui Zhou, et al. J Clin Pharmacol 2005;45:490-497恩利说明书50mg 每周1次 与25mg 每周2次稳态AUC相似药代动力学影响因素单剂量研究结果RA患者药物动力学参数于健康受试者相似，吸收缓慢，需2-3天达到峰值浓度，平均Cmax为1072 ng/mL，低于健康受试者(1460 ng

10、/mL), 清除率低，半衰期较长，为120 30小时多剂量研究结果与单剂量研究结果相似50mg每周1次和25mg每周2次的浓度-时间参数、有效性和安全性相似体重，性别，病程不影响依那西普的药代动力学Honghui Zhou, et al. J Clin Pharmacol 2005;45:490-497目录恩利冷链过程控制与质量保证包装标准操作示例； 恩利（依那西普注射液 ）2-8保存 代码两地天气温度均值包装方式A-25X-104个15冰盒，8个软冰盒B-10X1512个软冰盒C15X2211个软冰盒，1个硬冰盒D22X359个软冰盒，3个硬冰盒E35X409个软冰盒，4个硬冰盒注：1、两地

11、天气温度均值计算方法：北京发出日与目的地到达日温度极值求和除以4。2、运输时限：24小时 运输监控流程（全程控制在2-8）恩利冷链过程控制与质量保证恩利短时储存运输条件规定恩利（冻干粉+预充式注射器）短时间内允许的存储和运输的温度：在累计不超过2周内，可以在125摄氏度之间，但并不推荐在此温度条件下保存。辉瑞公司不能保证在说明书规定以外使用的产品的稳定性，疗效或安全性。目录国内获批两大适应症人群阻止 疾病进展回归 正常生活恩利Stop and GoRAAS恩利-Confidence to Stop and Go恩利关键信息信心源于高效 -独特的双相抑制作用（可同时抑制TNFa和TNFb） -优

12、越的三重缓解疗效 RA-阻止关节结构破坏,改善躯体功能,缓解临床症状 AS-缓解中轴症状，外周症状和附着点疼痛信心源于安全 -感染、结核与恶性肿瘤等不良反应发生率低信心源于循证 -上市12年的丰富临床使用经验 -全球超过200万患者年的临床验证恩利关键信息之一解读信心源于高效 -独特的双相抑制作用，三重缓解信心源于安全 -感染、结核与恶性肿瘤等不良反应发生率低信心源于循证 -历经17年临床验证 -全球超过200万患者年临床验证恩利信心源于高效恩利独特的双相抑制作用，协助患者更快达到治疗理想目标 TNF-与TNF-在RA发病机制中起重要作用恩利具有双相抑制作用，在抑制TNF-的同时还抑制TNF-

13、 超过1/3早期应用RA患者同步达到“三重缓解” 恩利信心源于高效RA篇P=0.009P=0.008(n=99)(n=99)(n=79)(n=83)放射相未进展率P0.001放射相未进展率 (mTSS改变 0.5) EM=恩利+甲氨碟呤 E=恩利 M=甲氨碟呤 90%患者在关节结构破坏方面达到缓解信心源于高效三重缓解之一重P=0.002(n=108)(n=108)(n=88)(n=94)P=0003临床缓解率(%) EM=恩利+甲氨碟呤 E=恩利 M=甲氨碟呤信心源于高效三重缓解之二重57%患者达到临床缓解（DAS282.6)*P0.05, #P=0.01, P0.01, P0.001 ， E

14、M/EM v M/M*#HAQ 平均评分时间(周)信心源于高效三重缓解之三重62%患者达到功能缓解（HAQ0.5)EM=恩利+甲氨碟呤 E=恩利 M=甲氨碟呤改良后Sharp总评分(mTSS)，评价类风湿关节炎患者骨破坏情况的方法。以下2项分别打分相加：(1)侵蚀：无骨侵蚀为0分，广泛骨侵蚀和丢失为5分，界于两者之间为2-4分；(2)关节腔狭窄：无狭窄为0分，局部狭窄1分，弥漫狭窄但面积50%为3分，强直为4分。 健康评估问卷(HAQ) 即“斯坦福健康问卷”，1980年由Fries等制作而成。主要用来评估患者的功能状态，简单而有效，在RA患者的关节功能评估中最为常用。HAQ问卷主要包括4方面的

15、内容，即残疾(最常用，包括 20个问题，其中含8个方面的日常活动)、不适(4个问题)、药物副作用和花费。每个问题得分0分3分，得分越高，功能或情绪越差。DAS28以28个关节积分：包括双肩、双肘、双腕、双手掌指关节、双手近端指间关节、双膝关节。 DAS285.1表示疾病活动；DAS283.2表示疾病活动性低；DAS282.6表示疾病缓解。对于RA患者,恩利提供的三重缓解早期应用恩利可有效 -阻止关节结构破坏 -改善躯体功能 -缓解临床症状一重缓解可显著缓解晨僵和腰背痛等中轴症状Gorman JD, et al. N Engl J Med. 2002(346)1349-1356*脊柱疼痛评分：用

16、100mm视觉模拟评分来评估疼痛程度，0代表没有疼痛，100代表最严重的疼痛恩利信心源于高效AS篇二重缓解可显著缓解关节疼痛与关节肿胀等外周症状Martn Mola E,et al.Clin Exp Rheumatol. 2010 May-Jun;28(2):238-45恩利能达到三重缓解恩利治疗5年，患者关节疼痛与关节肿胀改善率近90%三重缓解可显著缓解附着点疼痛Gorman JD, et al. N Engl J Med. 2002(346)1349-1356 恩利能达到三重缓解恩利缓解附着点疼痛的患者比例较安慰剂高3倍对于AS患者,恩利提供的三重缓解恩利让更多AS患者达到三重缓解 -缓解

17、中轴症状 -缓解外周症状 -缓解附着点疼痛主要终点: 抗TNF的单抗药剂量增加显著更多p 0.001p 0.001Etanercept7%AdalimumabInfliximab8%12个月的研究期05101520253035% patientsDART 研究, Moots, Eular 208恩利不产生中和抗体持久高效46恩利关键信息之二解读信心源于高效 -独特的双相抑制作用，三重缓解信心源于安全 -感染、结核与恶性肿瘤等不良反应发生率低信心源于循证 -历经17年临床验证 -全球超过200万患者年临床验证恩利相关SAEs发生率严重不良事件(SAEs)发生率低，最高不超过0.25/患者年Lar

18、ryw. Moreland,et al. The Journal of Rheumatology 2006(33)5:854-861恩利相关恶性肿瘤发生率低超过10年临床经验显示，恩利恶性肿瘤或淋巴瘤发生率低淋巴瘤风险比例/100，000患者年恩利低1. Larryw. Moreland,et al. The Journal of Rheumatology 2006(33)5:854-8612. Mariette X,et al.Ann Rheum Dis.2009: 400-408阿达木单抗英夫利昔单抗恩利相关结核发生率低恩利治疗8年的患者中，TB发生率较单克隆抗体低DixonWG, et al. Ann Rheum Dis. 2009;doi:10.1136/ard.2009.118935 恩利半衰期短，减少药物体内蓄积维护患者用药安全商品名恩利益赛普类克修美乐通用名依那西普注射用重组人型肿瘤坏死因子受体抗体融合蛋白英夫利昔单抗阿