第3章 治疗药物监测与给药方案课件

1、第三章 治疗药物监测 （ TDM ）和给药个体化【学习目的】1. 掌握治疗药物监测（TDM）的概念、TDM目的、 掌握实施TDM的临床指征原则，需要监测的药物，2. 熟悉TDM中常用的监测方法；给药个体化3. 了解群体药动学第一节 治疗药物监测 第二节 给药个体化 第三节 群体药动学第一节 治疗药物监测 一、 概述 治疗药物监测（therapeutic drug mornitoring，TDM）又称为临床药代动力学监测（clinicalpharmacokinetic mornitoring，CPM）。TDM的定义 通过灵敏可靠的方法，检测病人血液或其它体液中的药物浓度，获取有关药动学参数，应用

2、药代动力学理论，指导临床合理用药方案的制定和调整，以及药物中毒的诊断和治疗，以保证药物治疗的有效性和安全性。 TDM的临床意义使给药方案个体化 诊断和处理药物过量中毒 进行临床药代动力学和药效学的研究，探讨新药的给药方案 节省患者治疗时间，提高治疗成功率 降低治疗费用 避免法律纠纷药物体内过程与血液中的药物的关系 传统的治疗方法是平均剂量给药，其结果是仅一些患者得到有效治疗，另一些则未能达到预期的疗效，而有一些则出现毒性反应。显然，不同的患者对剂量的需求是不同的。 这一不同源于下列多种因素: 个体差异。 药物剂型给药途径及生物利用度。 疾病状况。 合并用药引起的药物相互作用等等。 只有针对每个

3、病人的具体情况制定出给药方案(个体化给药方案)，才可能使药物治疗安全有效。在没有TDM技术以前，很难做到个体化给药。因为临床医生缺少判断药物在体内状况的客观指标，也就无从找出上述因素中是哪些在起作用。抗心律失常药普鲁卡因胺，其治疗浓度范围较窄，当过量时亦会引发心律失常，仅靠临床观察，有时无法区别是剂量不足未达到疗效还是过量引起的毒性反应，难以确定安全有效的剂量。按常规剂量给药时，对有些人而言可能过低，导致治疗失败；而对另一些人而言，则可能引起毒性反应。举例： 多年来，国内外以充分肯定TDM对药物治疗的指导与评价作用: 例如，通过TDM和个体给药方案，使癫痫发作的控制率从47：提高到74。 在T

4、DM之前，老年心衰患者使用地高辛时，中毒率达44，经TDM及给药方案调整后；中毒率控制在5以下。 二 血药浓度与药理效应对大多药物而言，药理作用的强弱和持续时间，与药物的受体部位的浓度呈正比。直接测定受体部位的浓度是一件很困难的事，目前尚无法做到血药浓度与药理效应血药浓度 间接反映-药物在靶器官的浓度。血药浓度与药效密切相关，而不是给药剂量给药剂量与药理效应相关性较差靶器官的药物浓度药效强弱血药浓度剂量受体部位的浓度药效强弱 影响血药浓度的因素 1.药物因素 药物剂型（粒径、晶型、制备工艺）、给药途径及生物利用度。 2.机体因素:生理因素：年龄、性别病理因素：肝肾功能损害遗传因素：肝脏乙酰化代

5、谢，羟基化代谢，细胞色素P450，3.环境因素：肝药酶要诱导、抑制（酒精，农药、食品添加剂）合并用药引起的药物相互作用等等。相同剂量 不同血药浓度？ From PK to PDPharmacokineticsConcentration vs TimeConc.TimePharmacodynamicsEffet vs ConcentrationEffectConc.PK/PDEffect vs TimeEffectTime举例：如保泰松的抗炎有效剂量在兔与人分别为300mgkg及10mgkg，相差达几十倍，但有效血浓度都在1020gml之间。而剂量与血药浓度之间的相关较差。三 需要TDM的药物

6、在临床上，并不是所有的药物或在所有的情况下都需要进行TDM。血药浓度只是药效的间接指标。当药物本身具有客观而简便的效应指标时，就不必进行血浓监测。一个良好的临床指标总是优于血药浓度监测。药物的有效血浓度范围狭窄。同一剂量可能出现较大的血药浓度范围差异的药物（血药浓度个体差异大的药物），如三环类抗抑郁药；具有非线形药代动力学特征的药物，如苯妥英钠、茶碱、水杨酸等；怀疑患者药物中毒，尤其有的药物的中毒症状与剂量不足的症状类似，而临床又不能辨别的。合并用药产生相互作用而影响疗效的；需进行TDM的药物 分 类 药 品强心甙地高辛、洋地黄毒甙抗癫痫药苯妥因钠、苯巴比妥、卡马西平、扑米酮、丙戊酸钠、乙琥胺

7、抗心律失常药利多卡因、普鲁卡因胺、奎尼丁等受体阻断剂普萘洛尔、阿替洛尔、美托洛尔等平喘药氨茶碱抗抑郁药丙米嗪、地昔帕明、阿米替林、多虑平等抗躁狂症药碳酸锂免疫抑制药环孢素A抗生素氨基甙类、万古霉素、氯霉素等抗恶性肿瘤药甲氨蝶呤、环磷酰胺、阿霉素等决定是否进行TDM的原则并不是所有的情况下都要进行TDM的。即使那些需要TDM的药物也没有必要进行常规监测。TDM有其临床指征的，具体的指征因药而异。下列问题是进年来有关TDM临床指征的一般性原则，在决定TDM前应当明确。 a.病人是否使用了适用其病症的最佳药物？b.药效是否不易判断？c.血药浓度与药效间的关系是否适用于病情？d.药物对于此类病症的有效

8、范围是否很窄？e. 药动学参数是否因病人内在的变异或其它干扰因素而不可预测？f. 疗程长短是否能使病人在治疗期间受益于TDM？g.血药浓度测定的结果是否会显著改变临床决策并提供更多的信息？如果上述问题都得到了肯定的回答，则TDM将是合理和有意义的。四、TDM的实施方法（一）TDM流程申请取样数据处理测定结果的解释(二)取样时间单剂量给药时，根据药物的动力学特点，选择药物在平稳状态时取血。多剂量给药时，在血药浓度达到稳态后采血，以考察与目标浓度(安全有效范围)的符合程度。多在下一次给药前采取血样，所测浓度接近谷浓度，称偏谷浓度。怀疑中毒或急救时，随时采血。（三）测定什么1.原形药物浓度2.游离药

9、物浓度3.活性代谢物4.对映体的监测(四)血药浓度的测定方法光谱法色谱法免疫法1.光谱法紫外分光光度法荧光分光光度法优点：a：设备简单 b：费用低廉缺点：a：操作繁琐b：灵敏度低c：专一性差 2.色谱法薄层层析气相色谱高效液相色谱法（HPLC）优点：a：灵敏度、特异性、重复性均佳 b：可对多种药物同时检测缺点：a：技术要求高b：预处理繁琐c：通量不够 液质联用（LC-MS）确定分子结构高效毛细管电泳法(HPCE)手性药物2.免疫法放射免疫法(RIA)荧光偏振免疫法(FPIA)受体结合法(RBA)微粒子酶免分析法（MEIA）五 TDM结果的解释对TDM结果的解释关系到临床决策，意义重大，必须结合

10、病人的临床情况仔细分析，才能对药效及安全性作出判断。（一）TDM结果解释的内容了解患者情况，建立药历根据信息，设计个体化方案治疗方案调整(二) 有效血药浓度范围多数药物的血药浓度与药理效应具有良好的相关性。这种相关性甚至持续到血药浓度与毒副反应程度相关上。有效血药浓度范围(therapeutic range)通常是指最低有效浓度(minimum effect concentration，MEC)与最低中毒浓度(minimum toxic concentration，MTC)之间的血药浓度范围。根据血药浓度与药效的关系，可将血药浓度划分为三个范围：无效范围、治疗范围与中毒范围 血浆药物浓度与药效

11、的关系治疗范围中毒范围无效范围最大耐受浓度最小有效浓度有效血药浓度范围是一个统计学结论，建立在大量临床观察的基础之上，是对大部分人而言的有效且能很好耐受的范围，并不适用于每个人和每一个具体情况。第二节 给药方案 临床给药方案，在根据病情和适应证选定最佳药物之后，通常指确定药物的剂型、给药途径、剂量、给药间隔及给药时间、疗程等。 设计或调整给药方案，首先必须明确两点： (1)目标血药浓度范围 (2)药代动力学参数的确定一、给药方案的设计（一）负荷剂量（DL）和维持剂量（ DM ）（二）给药方案1.半衰期短的药物2.半衰期中等的药物3.半衰期长的药物二、利用血药浓度调整给药方案 (一)稳态一点法 多次用药当血药浓度达到稳态水平时，采血测定血药浓度，若此浓度与目标浓度相差较大，可根据下式对原有的给药方案进行调整。 D= D (C/C) D原剂量 C目标浓度 D校正剂量 C测得浓度(二)重复一点法对于一些药代动力学参数偏离正常值或群体参数较大的病人，往往需要根据其个体参