糖尿病的口服药物课件

1、糖尿病的口服药物糖尿病药物治疗史上的里程碑 1921发现胰岛素1929双胍类1955磺脲类1966格列本脲1979DNA技术生物合成人胰岛素1980- 糖苷酶抑制剂1995格列美脲1996胰岛素类似物1997餐时血糖调节剂：格列奈类1998噻唑烷二酮类2004GLP-1受体激动剂、DPPIV抑制剂2010SGLT - 2抑制剂磺脲类（5种）非磺脲类（格列奈类2种）种类作用在胰岛细胞上的位点不同，胰岛素分泌高峰和持续的时间不同联合应用区别2型糖尿病患者，仍有一定的胰岛素分泌功能，在用非促胰岛素分泌剂餐后血糖尚未控制的病人。用中、长效胰岛素或超长效胰岛素类似物基础血糖基本达标后，餐后血糖尚未达标者

2、联合用药胰岛素促泌剂的使用特点磺脲类药物作用机理刺激胰岛细胞分泌胰岛素与细胞膜上的SU受体特异性结合抑制ATP依赖性钾离子通道。钾离子外流，细胞去极化，改变膜电位。钙离子通道开启。钙离子内流增加，细胞内结合钙分解为游离钙，刺激胰岛素分泌。抑制磷酸二脂酶活性。 cAMP水平增加，促进细胞内 结合钙分解为游离钙，刺激胰岛素分泌。第一代磺脲的问世1954年人工合成第一个磺脲类-甲苯磺丁脲，并第一次用于治疗T2DM第一代磺脲类还有：醋磺己脲，氯磺丙脲、甲磺丁脲等1954年问世Current Diabetes Reports 2005,5:329-332;Current Science Inc. ISS

3、N 1534-4827第一类口服的降糖药降糖效果显著作用时间过长受体亲和力小,通透性差服用剂量大(200-3000mg/d)严重持久低血糖反应多药物相互作用多优点缺点磺脲类的特点1、国外医学内分泌学分册2004年7月第24卷第4期2、Joslin糖尿病学第14版缺陷 NA924#6-121-210半衰期(h)1肾脏60%肾脏80%主要经肾脏肝脏肾脏、胆道各50%排泄途径11.5-2%42313*NA1.5-4.51.4%1.5-1.84%格列喹酮格列齐特格列吡嗪格列苯脲达峰时间(h)11.2-1.9%疗效(HbA1c)2格列美脲不能纠正早相胰岛素分泌缺陷主要作用是增加后期的胰岛素分泌低血糖的发

4、生率高体重增加指糖尿病病人开始使用磺脲类药物，1个月内未能控制病情，空腹血糖仍14mmol/L，这种情况往往在合并使用双胍类降糖药后有所改善。原发性失效指糖尿病 患者接受磺脲类药物治疗后有明显的降血糖效果，但经过1段时间（1个月以上，多数1年以上）后疗效逐渐减弱，需要加大剂量。服用足量的磺脲类药物空腹血糖仍高于11.1mmol/L，餐后2小时血糖高于14mmol/L持续数月，应视为继发性失效。宜加用或改用胰岛素治疗。继发性失效磺脲类药物的失效协和内分泌和代谢学.科学出版社.1999.磺脲类药物使用原则治疗应从小剂量开始 第二代药物常餐前服用，一般餐前半小时服用用药频率：第二代一般qd-tid格

5、列美脲 qd最大量第二代除达美康外均为 6片/日格列美脲不超过 8mg /日 肾功能较差者使用格列喹酮较安全 对年老、体弱慎用格列苯脲，以免发生低血糖消渴丸的主要成分是格列苯脲磺脲类药物的不良反应主要不良反应为低血糖低血糖发生往往不象胰岛素引起的那样容易早期察觉，且持续时间长，导致永久性神经损害。老年人慎用，个体差异较大。体重增加（高胰岛素血症）5%的胃肠道反应皮肤瘙痒、斑丘疹、光敏少数血液学反应，血小板减少、粒细胞缺乏等现代糖尿病学.上海医科大学出版社.2000.1型糖尿病 2型糖尿病合并严重感染，酮症酸中毒、高渗性高血糖状态2型糖尿病合并严重慢性并发症或伴肝肾功能不全时哺乳期糖尿病患者磺脲

6、类的禁忌症格列奈类与二代磺脲比较给药方式服用肾功能不全剂量餐后血糖波动低血糖血糖控制体重增加符合生理性促泌Inzucchi SE. JAMA 2002;287:36072.有禁忌2-320mg/d较多发生率较高不能改善早相部分降FPG为主，部分降PPG为主25kg第二代磺脲类药物每日1-2次去除此禁忌症0.5-4mg ac小严重低血糖罕见/比磺脲类低，且程度轻餐时服用，方便灵活改善早相全面不影响瑞格列奈有禁忌60-120mg ac小极少发生严重低血糖，低于磺脲类餐时服用，方便灵活改善早相全面不影响那格列奈格列奈类的适应症二甲双胍的特点 降糖作用明显，存在剂量效应关系；最小有效剂量0.5g，最佳

7、剂量2.0g，国外有最大剂量每日3g的报道；即降低空腹血糖，也降低餐后高血糖，但对正常人空腹血糖无影响。疗效呈剂量依赖性；治疗剂量内二甲双胍诱发乳酸性酸较少，为其它双胍类的1/50；不增加体重；具有调脂、抗凝作用；可全面干预心血管危险因素（降低血糖、改善血脂、控制体重、降低血压、改善内皮功能及预防或延缓动脉粥样硬化进展）；在使用胰岛素的同时就服用二甲双胍，有可能降低大血管事件危险；联合用药的基础药物之一。现代糖尿病学.上海医科大学出版社.2000.双胍类适应症肥胖或超重糖尿病患者的一线治疗药物磺脲类药物治疗未达到良好血糖控制者二甲双胍有助于血糖控制，减少糖尿病（1型或2型）患者的胰岛素用量防止

8、IGT发展为糖尿病二甲双胍不适用于线粒体糖尿病双胍类药物不良反应消化道反应金属味、厌食、恶心、呕吐、腹胀、腹泻乳酸性酸中毒（罕见）-可发于老年人-缺氧，心肺、肝、肾功能不全的患者尤要注意-服用苯乙双胍的患者相对多见长期使用二甲双胍的糖尿病患者30%存在维生素 B12吸收不良，出现营养不良性贫血。Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:722二甲双胍的禁忌症肾功能下降：肌酐清除率50%)，对于蛋白质为主的饮食，效果欠佳进餐开始时与饭嚼碎同服，不进食不服药从小剂量开始，逐步增加，以减少胃肠道反应单用不引起低血糖，与磺脲类、胰岛素合用时发生低血糖，只能用葡萄糖口服或静脉注

9、射，口服其它糖类或淀粉无效。以肠促胰岛激素为基础的治疗Adapted from Drucker DJ Expert Opin Invest Drugs 2003;12(1):87100; Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372.肠道GLP-1释放无活性GLP-1 (9-36)进餐活性GLP-1 (7-36)DPP-4酶抑制剂DPP-4 酶 GLP-1 类似物DPP-IV=dipeptidyl peptidase IVDPP-4抑制剂与GLP-1类似物的差异DPP-4 酶抑制剂GLP-1类似物作用机制抑制内源性肠促胰岛激素降解以增加其水平合成肽， 有类似肠促胰岛激素

10、的作用促进胰岛素分泌+降低胰高血糖素+恶心/ 呕吐-+体重减轻-+给药途径口服注射选药注意事项肥胖、副作用、过敏反应、年龄及其他的健康状况如肾病、肝病可影响药物选择联合用药宜采用不同作用机制的降糖药物口服降糖药物联合治疗后仍不能有效地控制高血糖，应采用胰岛素与降糖药的联合治疗或单独胰岛素治疗三种降糖药物之间的联合应用的安全性和花费-效益比尚有待评估严重高血糖的患者应首先采用胰岛素降低血糖，减少发生糖尿病急性并发症的危险性。待血糖得到控制后，可根据病情重新制定治疗方案中华医学会糖尿病学分会中国糖尿病防治指南.北京：北京大学医学出版社，2004.双胍类噻唑烷二酮类 胰岛素促分泌剂（磺酰脲类、非磺酰

11、脲类） -糖苷酶抑制剂口服药物的联合应用低血糖的危害2型糖尿病患者发生低血糖与使用胰岛素和磺酰脲类药物有关1严重低血糖容易引起临床重视，但轻到中度低血糖可能是无症状的并且可能会被漏报2,3 低血糖可增加T2DM患者胸痛和ECG异常的发生率4即使是无症状的低血糖也对患者有危害5老年患者比年轻患者发生低血糖相关事件的几率更高61. Asian-Pacific Type 2 Diabetes Policy Group. 4th Edition. 2005;158. 2. Chico A et al. Diabetes Care. 2003;26(4):11531157. 3. Canadian Di

12、abetes Association Clinical Practice Guidelines Expert Committee. Can J Diabetes. 2008;32(suppl 1):S62S64. 4.Desouza C et al. Diabetes Care. 2003;26 (5):14851489. 5. California Healthcare Foundation. J Am Ger Soc. 2003;51(5, suppl):S265S280.6. Matyka K et al. Diabetes Care. 1997;20(2):135141.不良反应及注意

13、事项心功能不全心血管疾病慎用肝功能不全慎用肾功能不全慎用老年患者慎用单独应用可导致低血糖乳酸酸中毒水肿体重增加胃肠道反应不能与造影剂合用TZD双呱类磺脲类格列奈类胰岛素糖苷酶抑制剂DPP-4抑制剂各类降糖药物的安全性比较降糖药物的收益与风险药物优势劣势二甲双胍1 不影响体重 可能改善脂质谱 胃肠道副反应 乳酸酸中毒 (罕见)磺脲类1 广泛使用疗效明确 体重增加 低血糖噻唑烷二酮类1 持久 血糖控制 体液潴留, 充血性心衰 体重增加氯茴苯酸类 1 作用时间短 体重增加 需频繁给药胰岛素2 无剂量限制改善脂质谱 注射 体重增加 低血糖-葡萄糖苷酶抑制剂1 不影响体重 不引起 低血糖 常见胃肠道副反应 剂量 3 次/天糊精类似物3 体重减轻 注射, 常见胃肠道副反应 使用经验有限DPP-4 抑制剂4 不影响体重使用经验有限GLP-1 拮抗剂4 体重减轻 注射,