β内酰胺类抗生素课件

1、-内酰胺类抗生素 Beta-Lactam Antibiotics广东药学院药科学院1-内酰胺类抗菌药物发展简史 1929年，弗来明 (Alexander Fleming) 发现青霉素。1940年，弗劳雷 (Florey) 分离提纯青霉素成功。1959年英国 Beecham 研究组从青霉素发酵液中分离提纯青霉素母核6氨基青霉烷酸(6-APA)成功。 60年代，半合成青霉素迅速发展，头孢菌素萌芽。70年代: 头孢菌素迅速发展，半合成青霉素推出酰脲类青霉素。80年代: 第三代头孢菌素类、单环-内酰胺类、 -内酰胺酶抑制剂。90年代至今，主要是针对细菌的耐药性开发新品种2讲授内容其他内酰胺类青霉素类头

2、孢菌素类-内酰胺酶抑制剂类-内酰胺类抗生素复方制剂青霉素3青霉素化学结构与水解酶作用部位经酰胺酶水解酰胺酶作用点经青霉素酶水解青霉素酶作用点6氨基青霉烷酸青霉噻唑酸主核侧链BAA环：噻唑环B环：内酰胺环4-内酰胺类抗菌机制与青霉素结合蛋白(PBPs)结合，抑制粘肽合成酶，阻碍细胞壁粘肽合成激活细菌自溶酶菌体内青霉素结合蛋白（PBPs）青霉素类细胞壁合成细菌溶解死亡5 影响因素药物透过G+菌胞壁/G菌脂蛋白外膜难易药物对-内酰胺酶的稳定性药物对靶位PBPs的亲和性7Gram-positive vs Gram-negative bacteria8革兰阳性细菌和阴性细菌细胞壁结构的比较10细菌耐药机

3、制-内酰胺酶的水解机制-内酰胺酶的牵制（trapping）机制*PBPs发生改变细菌细胞壁或外膜通透性改变增强药物外排系统：转运子（transporter）外膜蛋白（outer membrane protein）附加蛋白（accessory protein）细菌自溶酶（autolysins）减少，或产生更多的底物，或改变代谢途径1*牵制：非水解性与药物结合，使之滞留在细胞膜外间隙中，而不能到达靶位（PBP）2345611青霉素类 天然青霉素 青霉素G （penicillin G)半合成青霉素：通过改变青霉素化学结构的侧链而得12青霉素G结构特点有机酸；水溶液不稳定；酸、碱、重金属、氧化剂及-内

4、酰胺酶可破坏体内过程吸收 不耐酸 肌注，静注分布 细胞外液。不易透过BBB（脑膜炎时除外）排泄 肾小管分泌 丙磺舒与其竞争青霉素为短效制剂，为延长作用时间，可用长效的普鲁卡因青霉素（过敏率高）或苄星青霉素。两种制剂血药浓度均很低，只适用于轻症或用于预防感染。14青霉素G的抗菌谱抗菌谱临床应用G+球菌首选 溶血链球菌、肺炎链球菌 敏感葡球菌G球菌首选 脑膜炎双球菌G+杆菌首选炭疽病、破伤风、白喉、气性坏疽螺旋体和放线菌首选钩端、梅毒、回归热螺旋体， 放线菌病G-杆菌不敏感病毒、阿米巴、立克次体、支原体、衣原体、真菌无效1517半合成青霉素耐酸青霉素青霉素V耐酶青霉素苯唑西林，氯唑西林，双氯西林广

5、谱青霉素氨苄西林，阿莫西林抗铜绿假单孢菌广谱青霉素羧苄西林，哌拉西林，呋苄西林，替卡西林抗革兰阴性杆菌青霉素类美西林，匹美西林18半合成青霉素作用 优点 作用时间延长对酸性环境稳定，可以口服对一内酰胺酶稳定对G-菌和绿脓杆菌有效对厌氧菌如脆弱杆菌有效19耐酸青霉素 青霉素（Penicillin V）不宜用于严重感染非奈西林（Phenethicillin，苯氧乙基青霉素） 特点：耐酸，可口服。食物可减少其吸收抗菌活性青霉素不耐酶临床用途主要用于轻度感染，恢复期的巩固治疗和防止感染复发的预防用药20耐酶青霉素常用药物甲氧西林（Meticillin），少用新型的耐酶青霉素：氯唑西林（Cloxacil

6、lin），双氯西林（Dicloxacillin），苯唑西林（Oxacillin），氟氯西林（Feucloxacillin），萘夫西林（Nafcillin） 特点耐酶及耐酸 对敏感菌株氟氯西林、氯唑西林 苯唑西林对MRSA无效MRSA可产生高分子量、低亲和力PBP2a，故对同类药物均耐药21广谱青霉素类氨苄西林 (ampicillin) ，匹氨西林 (pivampicillin)，阿莫西林 (amoxycillin)、氨氯西林 (ampicloxacillin)特点：广谱，耐酸，不耐酶。但氨氯西林对产酶菌有效。对敏感G+ 青霉素对G菌作用较强对铜绿假单胞菌无效。几乎所有的肠杆菌科都耐药常用于伤寒

7、副伤寒及G菌感染常与内酰胺酶抑制剂合并使用22抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类羧苄西林 (carbenicillin)磺苄西林 (sulbenicillin)替卡西林 (ticarcillin)呋苄西林 (flubenicillin)阿洛西林 (azlocillin)哌拉西林 (piperacillin)美洛西林 (mezlocillin)共性广谱，对G杆菌强，尤其对铜绿假单胞菌（绿脓杆菌）有特效。不耐酸。近有可供口服的羧苄西林酯化物，如卡茚西林（carindacillin）和卡非西林（carfecillin）24羧苄西林 carbencillin特点:对铜绿假单孢菌强用于变形杆菌及大肠杆菌感染单用

8、易产生抗药性肾损作用延长哌拉西林 Piperacillin特点：抗菌谱与羧苄相似对G+菌作用与氨苄相似作用强，脆弱类杆菌、变形杆菌、大肠埃希菌和多种厌氧菌敏感常用于敏感菌引起的呼吸道、泌尿道、胆道的感染和败血症。25头孢菌素类 (Cephalosporins)特点：作用机制与青霉素相似抗菌谱广杀菌力强对酶不同程度稳定过敏反应少与青霉素类有部分交叉耐药7-ACA母核27头孢菌素类第一代头孢氨苄（cefalexin），头孢唑林（cefazoin）第二代头孢孟多（cefamandole），头孢克洛（cefaclor）头孢呋辛（cefuroxime，新菌灵）头孢西尼（cefonicid）第三代头孢噻肟

9、（cefotaxime），头孢哌酮（cefoperazone）头孢曲松（ceftriaxone），头孢他啶（ceftazidlime）第四代头孢吡罗（cefplrome），头孢吡肟（cefepime）28头孢菌素特点药 物抗 菌 谱 对 -内酰胺酶稳定性肾毒性临床用途第一代 噻吩、 唑啉IV氨苄、 拉啶POG+菌部分稳定较大耐药金葡菌感染第二代呋辛、 孟多IV克洛 POG+菌 、G-菌厌氧菌稳定低G-菌感染第三代噻腭、 他定IV曲松、 哌酮IV地秦IV 地尼POG+菌 、G-菌厌氧菌、绿脓杆菌较高稳定无严重G-、绿脓杆菌感染第四代吡腭、 匹罗IV利定IV 同第三代较高稳定无第三代耐药G-菌感染

10、29三代头孢菌素比较第一代 第二代第三代G+ +G- 部分(头孢唑林)+厌氧菌 -部分(头孢西丁)+(拉氧头孢)绿脓菌 -强(头孢他啶)耐酶 + (头孢呋辛)+肾损 +(头孢噻啶)+/-半衰期 短短个别长(头孢三嗪)用途 金葡菌大肠杆菌严重感染30头孢菌素的不良反应过敏反应，与青霉素有部分交叉过敏反应。皮试的预测性不明确第一代大剂量可引起肾毒性（尤60岁者）第二、三代可至二重感染注意三代头孢易引起双硫仑样反应。有的可引起血小板功能低下，而导致出血31其他-内酰胺类碳青霉烯类亚胺培南 Imipenem美罗培南 Meropenem头霉素类头孢西丁cefoxitin氧头孢烯类拉氧头孢 latamox

11、ef单环-内酰胺类氨曲南 Aztreonam32其他-内酰胺类亚胺培南抗菌活性强，耐药菌有效与青霉素、头孢菌素无交叉耐药泰能 亚胺培南一西司他丁防亚胺培南肾中破坏美洛培南对肾脱氢酶稳定，抗菌谱广有抗生素后效应 33其他-内酰胺类头霉素类作用似第二代头孢菌素拉氧头孢抗菌作用，活性与第3代头孢似对G菌、厌氧菌作用强对-内酰胺酶稳定氨曲南耐酶，对青霉素无交叉过敏， G菌杀菌34-内酰胺酶抑制剂克拉维酸 Clavulanic acid (棒酸)舒巴坦 Sulbactam他唑巴坦 Tazobactam35-内酰胺酶抑制剂克拉维酸与酶牢固结合 抗菌谱广，活性低与-内酰胺类抗菌药物合用，有增效的作用奥格门汀：阿莫西林克拉维酸特美汀：替卡西林克拉维酸 舒巴坦作用克拉维酸舒他西林：氨苄+舒巴坦他唑巴坦舒普深：头孢哌酮-舒巴坦，对耐药菌有效他唑仙：哌拉西林-他唑巴坦，在胃肠，皮肤，肺，胆囊浓度36复方制剂 抗菌药 辅助药 给药途径 常用的复方制剂 优立新奥格门汀,安灭菌他唑仙替门汀,特美汀舒普深新治菌泰能克倍宁氨唑西林,白萝仙新灭菌氨苄西林 阿莫西林哌拉西林 替卡