CLASSIC幻灯片-4不良反应课件

前言药理机制和药代学特点临床降压特点不良反应靶器官保护作用循证证据临床应用建议第四部分ONTARGET研究提示：在关注降压药物疗效的同时药物安全性不容忽视问题替米沙坦是否不劣于雷米普利?联用优于雷米普利单药?终点一级终点：CV死亡，MI，脑卒中，临床心衰主要次级终点：CV死亡，MI，脑卒中设计单盲导入期，n=2910940个国家733个中心随机，双盲，双模研究，n=25620随访56个月ONTARGET:研究目的和设计Presentedat,57thAnnualScientificSession,ACC2008,Chicago.雷米普利N=8576雷+替N=8502雷+替vs.雷RRP低血压1494062.75<0.0001晕厥15291.950.032咳嗽3603921.100.1885腹泻12393.280.0001血管性水肿25180.730.30肾功能损伤60941.580.0050任何原因中断209924951.20<0.0001ONTARGET:中断治疗的原因Presentedat,57thAnnualScientificSession,ACC2008,Chicago.CCB:中国人群使用最多的降压药种类imschpa2007q2mat台湾大陆香港imschpa2007q2mat中国大陆和台湾、香港地区CCB的份额比较苯磺酸氨氯地平硝苯地平非洛地平苯磺酸氨氯地平硝苯地平非洛地平苯磺酸氨氯地平硝苯地平非洛地平大陆台湾香港1980s,辉瑞设在英国的研发中心的数名化学家与生物学家以硝苯地平为模板及对照药物，参考了所有其它各种CCB类药物(尼卡地平,非洛地平,地尔硫卓等)的化学,生理学优点特性,进行了分子构造的改良与测试。研究目的:寻找一种比现有CCB药物更为亲水、更为长效、有更高生物利用度、而且从代谢角度更为稳定的CCB。氨氯地平以近100%的生物利用度,30小时的半衰期,良好的亲脂、亲水性能,高达25L/Kg的表观分布容积全面胜出。ArrowsmithJ,etal.JMedChem.1986;29:1696-1702氨氯地平的问世R=2ClC6H4X=NH2n=2氨氯地平苯磺酸氨氯地平作用机制苯磺酸氨氯地平的化学结构氨氯地平与细胞膜的作用受电荷平衡影响NORVASCUSPI.CH3OOONH2CIOH3COH3CNHC6H6O3S受体氨氯地平分子细胞膜脂质双分子层苯磺酸氨氯地平的分子侧链带正电荷，因此可在带负电荷的细胞膜脂质双分子层中缓慢移行，并缓慢地与钙通道受体结合与解离。与安慰剂相比:不良反应较少、较轻NORVASCUSPI苯磺酸氨氯地平(n=1730)安慰剂

(n=1250)停药率(%)P=NS临床试验中，最常见的不良反应发生率(苯磺酸氨氯地平vs安慰剂)为：水肿(8.3%vs2.4%)，头痛(7.3%vs7.8%)，乏力(4.5%vs2.8%)和眩晕(3.2%vs3.4%)氨氯地平尼卡地平依那地平地尔硫卓N=366705.8%9.1%18.2%3.5%氨氯地平血管扩张相关不良反应发生率低发生率(%)MaliniHaria,etal.Drugs1995;50(3):560-586氨氯地平在老年患者中安全性良好患者不良反应发生率(%)水肿头痛潮红/潮热眩晕ChristopherLangdon.etal.CLINICALTHERAPEUTICS.2000;22(12):1473-14811年2年3年4年5年未服用随机分配药物的患者比例(%)ALLHATCollaborativeResearchGroup.JAMA.2002;288:2981-2997.ALLHAT研究：苯磺酸氨氯地平治疗组的患者治疗依从性最高较少的不良反应增加治疗依从性苯磺酸氨氯地平迄今未见药物相互作用报道苯磺酸氨氯地平硝苯地平控释片非洛地平缓释片有相互作用的药物β受体阻滞剂地高辛阿卡波糖西咪替丁酮康唑伊曲康唑氟康唑红霉素苯巴比妥卡马西平西咪替丁酮康唑伊曲康唑红霉素苯巴比妥卡马西平3个CCB美国说明书相关数据未发现苯磺酸氨氯地平硝苯地平控释片非洛地平缓释片有相互作用的药物β受体阻滞剂地高辛西咪替丁西沙必利利福平酮康唑伊曲康唑氟康唑奎尼丁苯妥英苯巴比妥卡马西平西咪替丁酮康唑伊曲康唑红霉素利福平苯妥英卡马西平3个CCB国内说明书相关数据苯磺酸氨氯地平迄今未见药物相互作用报道未发现

苯磺酸氨氯地平硝苯地平控释片非洛地平缓释片生殖毒性和致畸致癌作用无体外实验：可逆的降低精子活力无孕妇及哺乳期用要注意事项证据不足，不建议服用不确定是否经乳汁排泌禁用动物实验：乳腺组织增大不确定是否经乳汁排泌儿童用药与成人近似-无证据老年人用药起始低剂量起始低剂量起始低剂量绝对禁忌证药物成分过敏药物成分过敏心源性休克服用利福平怀孕、哺乳妇女药物成分过敏失代偿性心衰急性心梗不稳定性心绞痛孕妇美国及国内说明书相关安全性数据服用硝苯地平(n=24)牙龈增生改善无改善90.9%9.1%改服苯磺酸氨氯地平(n=22)无牙龈增生牙龈增生91.3%8.7%硝苯地平改服苯磺酸氨氯地平后牙龈增生改善PediatrTransplantation1999:3:288-292患者比例(%)患者比例(%)药物作用氨氯地平硝苯地平尼卡地平非洛地平窦房结自律性0000房室结传导0可忽略0/轻度增加0心率可忽略0/轻度增加0/轻度增加0/轻度增加＊＊心肌收缩力0/轻度增加0/轻度降低＊0/轻度增加0/轻度增加心输出量轻度增加中度增加中度增加轻度增加外周血管阻力显著降低显著降低显著降低显著降低＊药物可能加重收缩障碍导致的充血性心衰(射血分数<40%)，＊＊作用持续时间过久；0无作用血管选择性强，对心脏无明显不良影响GonzaloA,etal.AmJHospPharm.1994;51:59-68绝对禁忌证相对禁忌证噻嗪类利尿剂痛风代谢综合征糖耐量异常妊娠β-阻滞剂哮喘房室传导阻滞(2度或3度)

钙拮抗剂(二氢吡啶类)快速型心律失常心衰ACEI妊娠血管神经性水肿高钾血症双侧肾动脉狭窄ARB妊娠高钾血症双侧肾动脉狭窄JournalofHypertension2007,25:1105–1187.苯磺酸氨氯地平：FDA唯一批准可用于高血压合并心衰患者的CCB苯磺酸氨氯地平：适用范围更广

可用于心衰患者PackerM,etal.NEnglJMed1996;335:1107-14PRAISE研究：氨氯地平对严重心衰患者无不良影响*终点事件：全因死亡和心血管事件复合终点P=0.31未发生终点事件的患者比例(%)氨氯地平(n=571)安慰剂(n=582)随访时间(月)PackerM,etal.NEnglJMed1996;335:1107-14PRAISE研究：氨氯地平在严重心衰患者中安全性良好不良反应，病人数(%)安慰剂组(n=582)苯磺酸氨氯地平组(n=571)心血管相关不良反应435(75)437(77)房性心率失常45(8)36(6)心动过缓或房室阻滞9(2)9(2)胸痛或心绞痛148(25)127(22)低血压56(10)69(12)未控制的高血压9(2)2(<1)心肌梗死18(