工艺验证基础知识

工艺验证主题1:工艺验证概述主题2:为什么要进行工艺验证?主题3:工艺实施方法主题4:工艺验证相关问题主题5:工艺验证文件主题6:常见缺陷与分析目录主题1:工艺验证概述证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能导致预期结果的有文件证明的一系列活动(中国GMP)生产工艺系指通过一项作业或一系列作业并与设备系统、人员、文件及环境有关的将原料转变为成品(包括原料药或成品制剂)的过程。

什么是验证?

建立书面的证据,高度保证规定的工艺能始终如一地生产出符合预期标准和质量属性的产品(FDA1987)书面化的证据，证明工艺在所建立的参数范围内能有效和重复生产出符合预期标准和质量属性的医药产品。(EU2001)规定的工艺能始终如一地生产出符合预期标准和质量属性的产品。（PIC/S200)药研技术汇工艺验证ThesimplestformProcessValidationistheactivityofprovingtheprocessworks工艺验证能够很好地确保特定的工艺始终可以生产出符合预定规格和质量标准的产品的证明文件。什么是工艺验证工艺验证是GMP实施中的重要一部分内容;验证不是被用于作为不合理工艺操作的借口:■中间体的过长时间储存;■产品包装的不合理储存。

■过滤器的超长时间使用什么是工艺验证?主题2：为什么要进行工艺验证保证产品安全有效，保护病人生命及健康符合法律法规的要求降低质量成本工艺优化工艺验证的意义

高额的验证成本，隐性但巨大的商业效益员工对生产工艺更好地了解,提高工作效率减少偏差发生率，降低返工/退货的批次，避免召回更高的一次性正确率工艺验证的成本与收益主题3:工艺实施方法1)充分的验证准备工作6)确定验证批次2)工艺验证并非试验7)确定取样计划3)必须对验证工艺深刻理8)确定测试项目4)确定验证对象和范围9)明确责任5)确定关键工艺参数10)讨论

工艺验证十大原则

有完善的操作说明书;分析方法经过验证;关键检测仪器经过校验;生产设备设施/公共服务系统经过验证;现场有批生产记录；操作人员经过培训，并获得相应资质;完成实验性工作。充分的准备工作验证的目的在于建立工艺的一致性;验证中的相关工艺参数必须进行良好的定义;验证发现参数偏差后的处理。工艺验证并非实验对于工艺的理解直接影响到工艺验证执行下列内容非常重要整个工艺分为几个阶段;每个阶段需要达成哪些目标;如何对这些目标进行衡量;有哪些因素会对过程的结果造成影响。必须对验证工艺深刻理解确定验证范围►列出所有的产品清单，包括不同的规格►列出所有的工艺流程

►列出所涉及的所有生产设备和介质明确验证的起点与终点确定验证对象和范围工艺验证又是产品验证，不同的产品必须分别进行验证。■对于同一种产品存在不同的浓度或灌装规格，则需要根据列出的表格进行风险评估，减少工作量。明确验证的范围，待验证工艺是否包括其他工艺

■例如冻干粉针剂其灌装部件的灭菌工艺■例如冻干粉针剂的灯检确定验证对象和范围关键工艺参数:能够影响关键工艺属性的参数关键工艺指标:产品可以衡量的属性，这个属性将影响产品的安全，有效。■举例:以一个特定的配液工艺来说，溶液温度必须严格进行控制;如果温度过高，将可能导致产品的变性降解关键工艺参数=温度关键工艺指标=降解产物限度确定关键工艺参数可以从以下各方面确定和获得各类相关参数:

1.进行新产品研发的相关部门;2.以往的生产加工经验;3.厂房、设备设施的相关数据。确定关键工艺参数同一工艺所有品种及规格必须得到验证验证批量应与商业批相同或具有代表性通常对于一个工艺，至少3批验证批被认为是可接受的确定验证批次取样地点取样方式取样工具样品数目确定取样计划样品规格样品标签样品储存一般是以加强的方式，测试更密集应至少涵盖将来例行检测项目可接受的标准必须是:1.清晰明了2.可操作性强

3.条理清楚

4.相关性强确定测试计划在验证开始时明确职责，并文件化

►谁组织验证

►谁组织生产

►谁对样品进行检测

►谁对结果进行汇报►谁撰写相关报告明确责任姓名职务职责***工艺主管负责准备验证方案及报告，协调验证活动***实验室主管负责验证中样品微生物项目及化学项目测试***生产主管负责组织验证中的生产，取样***校验主管负责相应仪表，工具的校验***QA主管负责保证活动符合质量体系并正确被记录***技术经理负责审核和批准验证方案及报告***生产经理负责审核和批准验证方案及报告***QA/QC经理负责审核和最终批准验证方案及报告明确责任讨论对于工艺验证的成败有着直接影响建立一个跨功能的验证团队讨论验证方案QA:GMP与检测资源方面稳定性:可能需要制订额外的稳定性检测方案生产:资源、时间表等法规规范︰相关的法规规范产品工艺:在引进新产品新工艺时尤其重要确保所有相关人员在制订草案的时恢就参与咨询讨论讨论主题4:工艺验证相关问题验证的方法验证手段预验证同步验证回顾性验证验证时机初次验证再验证（强制性、改变性、定期性验证）

预验证（前验证）:

验证时机:正式投产前的质量活动。

作用:系指在新工艺、新产品、新处方、新设备在正式投入生产使用前，必须完成并达到设定要求的验证。

用途:新产品、新工艺、新设备等、主要原辅料变更，灭菌设备及关键生产工序（如灭菌、无菌灌封等)变更必须采用预验证。验证方法

同步验证:

验证时机:在某项工艺进行的同时进行的验证。用实际运行过程中获得的数据作为文件的依据，以此证明该工艺达到预期的要求。

作用:特殊监控条件下的试生产，对所验证的对象已有相当的经验及把握的情况下采用。

用途:采用同步验证应具备的条件:有经过验证的检验方法，其灵敏度、选择性等较好;生产及监控条件比较成熟，取样计划完善;对所验证的产品或工艺已有相当的经验及把握。验证方法回顾性验证:

验证时机:指以历史数据的统计分析为基础，旨在证实正常生产的工艺条件适用性和可靠性的验证。

作用:以积累的生产、检验和其它有关历史资料为依据，回顾其工艺条件是否可证实其控制条件的有效性。

用途:有足够连续合格批次的生产数据，用于有足以进行统计分析的检验结果，且检验方法已经过验证;有完整的批记录，记录中工艺条件记录明确，且有关于偏差的说明。验证方法选择的原则►法规的符合性►设备的稳定性及可靠性

►产品的质量特性►控制的准确性

►质量风险►验证的成本验证方法的适用性选择验证的类型验证的策略产品转移现有产品变更（轻微）变更（重要）预验证较佳最佳不适用过于严格要求最佳同步验证推荐适用有足够的数据条件下可接受可进行评估，确定验证的范围和深度可以使用极力推荐回顾性验证不适用不适用不强烈推荐否否验证方法的选择验证状态的维护的意义►强调对验证结果的转化与控制;►强调验证是始终贯穿药品生产全过程;►强调验证是GMP中技术与管理相结合验证状态的维护验证状态的维护的方法►预防性维护保养（设备)

►校验（设备)►变更控制(质量保证)►生产过程控制(物料采购、生产管理、质量检验)►产品年度回顾（质量保证)►再验证管理（质量保证、验证管理)验证状态的维护再验证发起的理由:►变更性再验证►定期实施的重新验证►系统回顾，发现恶化趋势时►验证评审(法规变化、行业技术发展、企业自身发展…)再验证的方法►重新实施验证（全部或补充）►回顾性验证再验证的类型与方法再验证计划-应制定年度的再验证计划►需再验证的设备/工艺/系统的清单►概述►组织机构►时间安排►文件要求-验证计划必须得到批准再验证1处方前的研究:API和关键辅料2第一阶段:产品设计与开发3第二阶段:工艺开发:中试实验室（临床)4第三阶段:中试生产5第四阶段:正式的工艺验证不同工作阶段的工艺验证∙产品优化∙工艺特性:工艺单元、工艺参数、相应参数∙批量生产∙用于临床使用·评价关键工艺参数·优化工艺·工艺确认·维持产品稳定性·工艺重现性与一致性确认·工艺变更管理处方开发开发阶段产品设计产品表征批量

1*临产批生产产品选择工艺设计产品优化10*工艺开发工艺表征工艺优化工艺确放100*产品批生产工艺确放工艺验证工艺控制工艺再验证100-1000*不同阶段的工艺验证工艺验证所标明的只是验证当时的一种状态;工艺验证实际是广义上的一个取样活动验证状态的保持需要通过变更控制来实现:

1.验证状态的改变一般作为变更控制的一部分进行评估。2.如有规范的变更控制及产品评价，则不需要工艺再验证工艺验证与变更控制一般使用的频率较低;仅适用于一些成熟产品当发生以下情况时，需要进行再验证:1.重复发生的无原因的产品质量偏差;2.在APR/PQR或其他回顾总结性文件中发现的不良趋势。通常以信息回顾的形式体现，回顾范围包括分析数据，工艺参数，设备情况再验证利用风险识别，识别需要验证的工艺，工艺的范围，其他牵涉的工艺评估风险确定关键工艺参数验证结束后，评估风险确定后续行动方案，以控制风险，减少风险通过验证后的培训分享已知的风险工艺验证与风险管理工艺验证批和正常生产批的区别

►工艺验证批通常是3批

►工艺验证批的测试样品数量和项目远远大于正常生产批

►工艺验证批完成后通常会对批生产记录进行更新

有关工艺验证的讨论

验证材料的准备生产材料的费用是庞大的必须保证至少3批的生产批次量和正式生产相适应测试材料的费用也是庞大的材料的交货期必须考虑有关工艺验证的讨论文件依据►验证主计划/验证方案/验证报告验证结果能提供系统、工艺过程持续稳定的高度保证证明►进行各项参数的反复测试验证结果符合预定验证目标►验证主计划/验证方案中设定的可接受标准►设计规格/操作参数/产品标准规格符合验证定义要求?主题5:工艺验证文件与验证工作同样重要;必须始终如一的保证高标准管理;是每次检查都会关注的一类文件;为产品的生产和质量提供根本的支持和保证;需要有相关验证文件的模板。验证文件必须确保:1.所使用的及编写的文件必须与SOP所规定的要求相一致;2.相关文件作者必须经过良好的培训;3.撰写文件应使用标准的模板。作者必须对文件的内容及所选用的标准，例如:

语法、拼写等负责。验证文件建议广泛使用检查清单

1.验证结束后立即完成;

2.有相关负责人签名及日期。如果检查清单被复制使用，原始版本必须与报告一起保存并且说明相关复印件的使用情况。如果文件进行电子批准，每个检查清单都应保证被审核到。验证文件推荐1.对于数据进行总结，尤其是文件进行电子批准，而数据采用纸面记录时。2.报告应覆盖验证程序的所有要求

3.总结所有发生的偏差4.必须要有明确清晰的结论

5.对于后续行动有一定的建议验证报告避免1.使用俚语或者缩写语却不给予任何注释;

2.在原始数据记录表格上留下空白栏，如果确实没有相关数据，应该写上N/A;3.使用主观臆断的数据﹔4.在需要大量后续行动的情况下却没有相应的计划。验证报告概述验证中偏差处理策略目的验证细节时间安排培训人员职责报告工艺描述术语可接受标准参考文献工艺验证方案模板概述相关的产品概述验证的理由概述IQ,0Q及其他验证情况，概述进行工艺验证的前提条件

Section1:概述

阐述此次验证活动的目的可以有数个目的简洁明了，清晰易懂Section2:目的注明标志性事件;注明大致的时间安排;推荐使用Ganttchart。Section4:人员职责列出所有参与项目的重要人员

最好同时注明其职位;对具体的职责权限进行定义QA必须包括在内

Section3:时间安排

对于所需要验证的工艺进行描述►原料清单►原料的存储条件►生产工艺流程图►生产设备►生产工艺详述►需要的SOP清单Section5:工艺描述一般接受标准(适合于所有验证)►进行测试并在方案上签字的人员，应当在签名清单上签名登记。►所有预先设定的行动都已经完成►所有检查清单应当填写完整，签字，注明日期并且经过批准。►偏差以及纠偏行动应有文件记录。Section6:可接受标准特定接受标准（适合于本次验证）►专门针对此次工艺验证项目►通