非言培训手册

非言非言产品手册非言®——双氯芬酸钠肠溶胶囊产品代号：VRCp商品名：非言规格：50mg医保：乙类适应症：急慢性风湿性或类风湿性关节炎、急慢性关节炎、急慢性强直性脊椎炎。肩周炎、滑囊炎、肌腱炎及腱鞘炎。腰背痛、扭伤、劳损及其他软组织损伤。急性痛风。痛经、牙痛和术后疼痛。用法用量：口服，一次50mg（1粒），一日两次，或遵医嘱。产品特色：肠溶微粒剂型不受胃排空影响，起效快在肠道均匀分布，减少局部刺激药效稳定，消炎、镇痛疗效显著克服风湿疼痛，关节炎症，即迅速又持久非言相关知识培训目录第一部分疾病介绍第二部分解热镇痛药物简介第三部分非言的产品分析第四部分临床资料第五部分业代培训讲义第一部分：疾病介绍类风湿性关节炎类风湿性关节炎是以关节和关节周边组织非化脓性炎症为主的人身性疾病，常伴关节外病症状，故称类风湿病。关节腔滑膜炎症、渗液、细胞增殖、肉芽肿形成，软骨及骨组织破坏，最后关节强直及功能障碍。多侵犯小关节，如手、足及腕关节等，常为对称性，呈慢性通过，可有暂时性缓解，由于多系统损害，血清中可查到自身抗体，故认为本病是自身性疾病。发病年龄多在20～40岁。女性多于男性。症状

起病缓慢，多先有几周到几个月的疲倦无力、体重减轻、胃纳不佳、低热和手足麻木刺痛等前驱症状。

一、关节症状：

1、晨僵：关节的第一个症状，常在关节疼痛前出现。关节僵硬开始活动时疼痛不适，关节活动增多则晨僵减轻或消失。关节晨僵上午明显，午后减轻。

2、关节肿痛：多呈对称性，常侵及掌指关节、腕关节、肩关节、趾间关节、踝关节及膝关节。关节红、肿、热、痛、活动障碍。

二、关节外表现：是类风湿性关节炎全身表现的一部分或是其并发症。本病的关节病变可以致残，但不会致死。而关节外表现常是本病致死的因素。

1、类风湿结节：见于15～20%的患者，多见于前臂常受压的伸侧面，如尺侧及鹰嘴处。在皮下摸到软性无定形活动小结或固定于骨膜的橡皮样小结。血清类风湿因子强阳性者皮下类风湿结节更常见。

2、类风湿性血管炎：类风湿性血管炎是本病的基本病变，除关节及关节周边组织外，全身其它处均可发生血管炎。表现为远端血管炎，皮肤溃疡，周边神经病变，心包炎，内脏动脉炎如心、肺、肠道、脾、胰、肾、淋巴结及睾丸等。

3、类风湿性心脏病：心脏受累、心肌、瓣膜环或积极脉根部类风湿性肉芽肿形成，或者心肌、心内膜及瓣环淋巴细胞浸润或纤维化等。

4、风湿性肺病：慢性纤维性肺炎较常见，肺小血管发生纤维蛋白样坏死及单核细胞浸润，发热、呼吸困难、咳嗽及胸痛。

5、肾脏损害。

6、眼部表现：葡萄膜炎是幼年性类风湿性关节炎的常见病变，成人类风湿性关节炎常引起角膜炎。

7、Felty综合征：是一种严重的类风湿性关节炎，常引起脾脏肿大，中性粒细胞减少，血清类风湿因子阳性率高，抗核抗体阳性。

8、干燥综合征：是一种慢性炎症性自身免疫性疾病。重要侵犯泪腺和大小唾液腺等，导致腺体破坏和分泌减少或缺少，临床表现以眼和口腔粘膜为主的干燥症群。

9、消化道损害。风湿性关节炎风湿性关节炎为风湿热最常见的一种临床表现，与A组溶血性链球菌感染引起的变态反映有关，该病在我国关节炎患者中占的比例已显著下降，如在北京地区已不多见。

风湿性关节炎起病较急，受累关节以大关节为主。开始侵及下肢关节者占85％，膝和踝关节最为常见。另一方面为肩、肘和腕、手和足的小关节少见。关节病变呈多发性和游走性，关节局部炎症明显，表现有红、肿、热、痛、压痛及活动受限，连续时间不长，常在数日内自行消退。关节炎症消退后不留残疾，复发者少见。

在关节炎急性期患者可伴发热、咽痛，心慌、血沉增快及C-反映蛋白增高等表钡，病情好转后可恢复至正常。症状风湿性关节炎起病急骤，重要表现为游走性的多关节炎，常对称累及膝、踝、肩、肘、髋等大关节，重要表现为关节局部有明显的红、肿、热、痛及触痛，疼痛无定处，呈游走性，即本来侵袭的关节症状减轻后，其他关节又开始出现症状，此起彼伏，反复发作。症状固定在一个关节的时间约12—72小时，连续时间最多不超过3周。同时，关节疼痛的部位有时还可伴有皮肤环形红斑或皮下结节。病程短，愈后关节无功能障碍或畸形。

强直性脊椎炎强直性脊椎炎(AS)是一种从中轴骨骼和周边大关节炎症为特性的异质性全身风湿性疾病。本病男性发病率比女性高3倍，多发于20~40岁人群。患者有家属聚集性.病人的第一级亲戚发生AS的机会比一般人群高出10~20倍。人白细胞抗原(HLA)B27阳性率很高也支持本病有遗传基础，虽然环境因素似乎也起作用.HLA-B27阳性者发生脊椎炎的危险性约为20%。

症状最常见的症状是背痛，但非典型者也可以从周边关节炎开始，多见于妇女和儿童，很少数甚至以急性虹膜炎(前部眼色素层炎)起病。其他的初期症状和体征是胸部扩张减弱(由于肋骨和脊椎广泛受累所致)，发热，疲劳，厌食，体重减轻和贫血。不管最初起病方式如何，最终的症状都是常在夜间反复发作不同限度的背痛，以及上午感到关节僵硬,其特点是通过活动能使之减轻。患者自动地采用屈曲或弯身的姿势以减轻背痛和脊柱周边肌肉的痉挛。所以在未经治疗的患者中，常见某种限度的脊柱后凸。

全身表现涉及反复发作的急性虹膜炎，发生于1/3的患者，但一般可自行缓解(仅很少数患者多次发生长期虹膜炎并且严重到足以损害视力)。神经病学征候来自压迫性脊神经炎或坐骨神经痛,椎骨骨折或不全脱位以及马尾综合征。后者引起阳痿，夜间尿失禁，膀胱和直肠感觉迟钝，踝反射消失。心血管方面的表现涉及心绞痛，心包炎，心电图传导异常，很少数患者有积极脉闭锁不全。一种少见的肺部病变是肺上叶纤维化，有时伴有空洞形成而被认为结核，也可因并发曲霉菌感染而使病情加剧。

本病以急性脊椎炎的轻度或中度发作与近乎或完全静止期交替进行为特性。因此，若治疗适当，可不致残疾或致残限度很低，患者正常生活不受影响。个别病例，病情严重并且是进行性的，患者最终成为残疾。有难治性虹膜炎和继发性淀粉样变性的患者预后也不佳。肩周炎肩周炎是肩关节周边炎的简称，系因肩关节周边肌腱、腱鞘、滑囊和关节囊等软组织慢性炎症粘连，限制肩关节活动，引起肩部疼痛、活动障碍。因其重要特性是肩部活动障碍，故中医称之为“凝肩”、“冻结肩”，当肩关节活动受限时也称“锁肩风”。现代医学总称为肩关节周边炎，简称肩周炎。它是颈肩痛较为常见的疾病，中老年人多发。据记录，肩周炎的发病率为8.79％，50岁以上占发病者的60％～88％，所以，肩周炎又有“五十肩”之称。症状肩周炎病因目前尚不清楚，重要考虑是由于多种因素导致的肩关节的粘连出现的肩关节活动受限。引起肩关节粘连的病因也许与以下因素有关。肩部活动减少，可因冠心病、颈椎病神经根疼痛等引起肩部疼痛而活动受限。肩关节损伤，如肩袖撕裂、骨折、脱位，固定期间太长，导致关节僵硬。组成肩关节囊的结构因退行性改变而产生无菌性炎症、粘连。相邻的滑囊产生炎症粘连。肌腱炎肌腱炎是肌腱或肌腱周边组织的一种炎症，肌腱是一种束连结肌肉和骨骼，传导肌肉产生的压力的纤维组织。肌腱具有耐受弯曲、伸展和扭曲的功能。但当过度疲劳，纤维撕裂或其他损伤时肌腱会发炎。假如关节的不断运动使损伤进一步发展的话，疼痛会很明显或加重。大多数肌腱炎在大约两周内可以愈合，但慢性肌腱炎可超过6周，通常由于患者未给肌腱充足愈合的时间。糖尿痛、关节炎和痛风等疾病均可减缓愈合。症状关节或关节附近的触痛，特别肩腕或脚后跟等周边或者肘外侧。在一些病例，出现麻木或刺痛。伴有疼痛的关节僵硬，限制了受累关节的运动。偶尔关节轻微肿胀。连续疼痛，肌腱从本来的损伤复发后连续疼痛或很久以后再发。滑囊炎滑囊是充满滑膜液的囊状间隙，位于组织间产生摩擦的部位，如肌腱或肌肉通过骨突起的部位。滑囊对正常运动有润滑作用，可减少运动各部位之间的摩擦力。.滑囊可与关节相通。滑囊炎最多发生在肩部(肩峰下或三角肌下滑囊炎)，其他常见发病部位有肱骨鹰嘴(矿工肘)，髌前(主妇膝)或髌上，跟腱(跟腱滑囊炎)，髂耻部(髂腰部)，坐骨部(裁缝或织工臂)，大转子和第一跖骨头(踇囊炎)。滑囊炎病因也许与肿瘤，慢性劳损，炎性关节炎(如痛风,类风湿性关节炎)或慢性感染(如化脓性细菌，特别是金黄色葡萄球菌，结核菌很少引起滑囊炎)有关。症状急性滑囊炎的特性是疼痛，局限性压痛和活动受限。如为浅部滑囊受累(髌前及鹰嘴)，局部常红肿。化学性(如结晶所致)或细菌性滑囊炎均有剧烈疼痛，局部皮肤明显发红，温度升高。滑囊炎多次发作或反复受创伤之后，可发展成慢性滑囊炎。发作可连续数日到数周，并且多次复发。异常运动或用力过度之后能出现急性症状。由于滑膜增生，滑囊壁变厚。滑囊最终发生粘连，形成绒毛，赘生物及钙质沉着等。因疼痛，肿胀和触痛，可导致肌肉萎缩和活动受限。三角肌下，特别是冈下肌腱滑囊的钙质沉着可为X线片所证实。在痛风的炎症急性发作期，鹰嘴和髌前滑液囊中可析出结晶。肩峰下滑囊炎(三角肌下滑囊炎)表现为肩部局限性疼痛和压痛，特别在外展50°-130°时更加明显。肩峰下滑囊炎和钙化性冈上肌肌腱炎，从临床上和X线检查上都很难区别。后者也许是部分或所有撕裂的结果,或由释放结晶所致。腱鞘炎腱鞘是包绕肌腱的鞘状结构。外层为纤维组织，附着在骨及邻近的组织上，起到固定及保护肌腱的作用。内层为滑膜可滋养肌腱，并分泌滑液有助于肌腱的滑动由于反复过度摩擦，引起肌腱及腱鞘发生炎症、水肿、纤维鞘壁增厚形成狭窄环，肌腱的纤维化和增粗导致肌腱在鞘管内滑动困难，就是狭窄性腱鞘炎。腱鞘囊肿是发生在关节或腱鞘周边的半球状囊性并且有弹性的肿块，内含胶冻样物质。病因尚不清楚，好发于腕背及足背，也许与慢性外伤有一定关系。症状腱鞘炎是屈拇及屈指肌腱，狭窄的部位在掌骨颈的掌侧。另一个部位为桡骨茎突处的腱鞘炎，拇短伸腱及拇展长腱同在此处的鞘管内，发病时握拳位尺偏手腕时，引起患处痛，并有压痛。腱鞘囊肿是在无意中发现，无痛。有的可有无力或酸痛。肿块不与皮肤粘连，其基底与腱鞘或关节囊相连，有的与关节腔相通。第二部分：解热镇痛药物简介解热镇痛抗炎药是一类具有解热、镇痛且大多具有抗炎抗风湿作用的药物（本类药物也被称为非甾体抗炎药，NSAID），根据化学结构的不同，通常分为以下四类：水杨酸类、苯胺类、吡唑酮类和其他有机酸类。一、水杨酸类水杨酸类药物重要有：阿司匹林、水杨酸钠、二氟尼柳，水杨酸自身因其刺激性大，仅用作外用抗真菌类药物。阿司匹林又称乙酰水杨酸口服后，小部分在胃、大部分在小肠吸取。0.5～2小时血药浓度达峰值。在吸取过程中与吸取后，迅速被胃粘膜、血浆、红细胞及肝中的酯酶水解为水杨酸。因此，乙酰水杨酸血浆浓度低，血浆t1/2短（约15分钟）。水解后以水杨酸盐的形式迅速分布至全身组织。也可进入关节腔及脑脊液，并可通过胎盘。水杨酸与血浆蛋白结合率高，可达80%～90%。水杨酸经肝药本酶代谢，大部分代谢物与甘氨酸结合，少部分与葡萄糖醛酸结合后，自肾排泄。肝对水杨酸的代谢能力有限。口服小剂量乙酰水杨酸（1g以下）时，水解生成的水杨酸量较少，其代谢按一级动力学进行，水杨酸血浆t1/2约2～3小时；但当乙酰水杨酸剂量≥1g时，水杨酸生成量增多，甘氨酸、葡萄糖醛酸的结合反映已达成饱和，水杨酸的代谢即从一级动力学转变为零级动力学进行，水杨酸血浆t1/2延长为15～30小时，如剂量再增大，血中游离水杨酸浓度将急剧上升，可忽然出现中毒症状。长期大量用药治疗风湿性及类风湿性关节炎时，为保证用药的有效性与安全性，剂量应渐增，并应根据患者用药后的反映及血药浓度监测，据此以拟定给药剂量及间隔时间，并在治疗过程中经常调整剂量。服用剂量较小时，尿中排泄的重要是与甘氨酸或葡萄糖醛酸结合物，也有小部分以水杨酸盐排出。但当剂量大时，结合反映已饱和，就有大量水杨酸盐排出，此时，尿液pH的变化对水杨酸盐排泄量的影响很大，在碱性尿时可排出85%；而在酸性尿时则仅5%。这是由于碱性尿中，水杨酸盐解离增多，再吸取减少而排出增多；尿呈酸性时则相反。故同时服用碳酸氢钠可促进其排泄，减少其血浓度。二氟尼柳diflunisal（二氟苯水杨酸，双氟尼酸）口服吸取好，2~3h达Cmax，血浆蛋白结合率达90%，T1/2约8~12h。重要用于轻、中度疼痛如手术后止痛、骨骼肌扭伤及癌性疼痛，该品500mg相称于阿司匹林650mg的镇痛效果。也可用于关节炎、类风湿性关节炎，该品1g相称于阿司匹林4g的效果。不良反映发生率3%~9%。可见恶心、呕吐、腹痛、头晕和皮疹等。肾功能不好，消化道溃疡、授乳期妇女、对阿司匹林过敏、心功能不全和高血压等患者禁用。双水杨酯salsalate（水杨酰水杨酸）本品消炎镇痛作用与乙酰水杨酸相似。其特点是副作用小，对胃几乎无刺激性。临床重要用于流行性感冒，急慢性风湿性关节炎，风湿热及头痛、牙痛、腰痛和神经痛等。此外，对痛风也有较好疗效。消化性溃疡、慢性肾功能不全慎用；对本品及乙酰水杨酸过敏者禁用。二、苯胺类常见的苯胺类（anilinederivatives）药物为乙酰氨基酚，是非那西丁的或性代谢产物。两者均有较强的解热镇痛的作用，无抗炎抗风湿作用。由于非那西丁不良反映大，现已淘汰，仅仅为复方制剂的组方成分之一。对乙酰氨基酚acetaminophen（扑热息痛，paracetamol）解热镇痛作用缓和持久，其中解热作用与阿司匹林相仿，镇痛作用较弱，对血小板和凝血机制及抗炎抗风湿作用无明显影响。这是由于该药克制丘脑PG合成和释放作用较强，对外周PG合成和释放较弱，也许是两种同工酶对药物敏感性不同所致。可用于感冒发热、关节痛、头痛、神经痛和肌肉痛等。不良反映治疗量少见。大剂量对乙酰氨基酚在体内的代谢产物可引起高铁血红蛋白血症。3岁以下儿童及新生儿，因肝肾功能发育不良，应避免应用。三、吡唑酮类常用的吡唑酮类（pyrazolones）药为磺吡拉宗和保泰松等。磺吡拉宗sulfinpyrazone（磺吡酮、苯磺唑酮）该药具有薄弱的抗炎和镇痛作用，但可竞争性克制尿酸盐在近曲小管积极再吸取从而增长尿酸从尿中排泄，减少血中尿酸浓度。用于治疗慢性痛风。克制血小板凝集，增长血小板存活时间，可减少心肌梗死所致忽然死亡。保泰松phenylbutazone（布它酮butazolidin,butadion）及羟基保泰松羟基保泰松是保泰松的活性代谢物，两者的作用、应用及不良反映唯前者胃刺激性较轻和无促排尿酸作用。口服吸取快且完全，血药浓度2h达峰值。98%与血浆蛋白结合，关节腔内浓度可达血要浓度的50%，停药后关节腔中较高浓度能保持3周。本品能与双香豆素、胰岛素、磺胺类以及口服降血糖药竞争与血浆蛋白结合，使它们的血浆游离药物浓度增长，作用和毒性增强。保泰松重要在肝代谢，生成羟基保泰松和r-羟基保泰松。保泰松有诱导肝药酶作用。保泰松及其代谢物自肾排泄缓慢，t1/2为50~100h。解热镇痛作用较弱，抗风湿作用较强，重要用于风湿性及类风湿性关节炎，对急性血栓闭塞性静脉炎也有一定疗效。此外，有促进尿酸排泄作用，可用于急性痛风。不良反映较多，=1\*GB3①胃肠道反映：有恶心、呕吐、腹痛腹泻等刺激症状，溃疡病人禁用。=2\*GB3②促进肾小管对钠、氯和水的重吸取，导致水钠潴留，忌用于高血压及水肿患者。=3\*GB3③克制甲状腺对碘的摄取，偶致甲状腺肿或粘液性水肿。=4\*GB3④过敏反映有皮炎、皮疹，严重的有造血功能障碍，可产生粒细胞和血小板减少，甚至发生再生障碍性贫血，所以服药期间应每周检查血象。=5\*GB3⑤偶可引起肝、肾功能损伤。四、其他有机酸类吲哚乙酸类吲哚美锌indomethacin（消炎痛）口服吸取迅速完全，3h达Cmax。吸取后约90%与血浆蛋白结合，50%经去甲基代谢，代谢物从尿、胆汁、粪便排泄，约10%~20%以原形由尿排泄，t1/2为2-3h。抗炎及解热作用强，对炎性疼痛有明显镇痛效果，是最强的环氧酶克制剂之一。重要用于急性风湿性及类风湿性关节炎。此外，对关节性直性脊柱炎、癌性发热及其他不易控制的发热也有效。不良反映多见、发生率30%~50%，20%病人需停药。1.胃肠道恶心、呕吐、腹泻和溃疡，严重者发生出血和穿孔。2.中枢神经系统25%~50%患者可发生头痛、眩晕、精神异常等，偶见视力障碍。3.造血系统引起粒细胞减少、再生障碍性贫血等。4.过敏反映常见皮疹，严重者哮喘。阿司匹林哮喘者禁用。灭酸类灭酸类（fenamicacids）药物为70年代开发合成的一类邻氨苯甲酸衍生物，涉及甲芬那酸（mefenamicacid,甲灭酸）氯芬那酸（chlofenamicacid,

氯灭酸）和双氯芬酸（diclofenac,双氯灭痛）等，均能克制环氧酶，具有解热、镇痛和抗炎作用。口服易吸取。甲芬那酸和双氯芬酸达Tmax分别为2

h和0.5~1.5h，t1/2分别为2~3h和1.1~1.8h。氯芬那酸吸取较慢，达Tmax为6h,t1/2约9h。本类药物抗炎作用较阿司匹林强。其中双氯芬酸最强，也有解热镇痛作用。用于风湿性及类风湿性关节炎、骨关节炎、软组织损伤、痛经、神经痛、牙痛和头痛等。不良反映嗜睡、眩晕、头痛、恶心和腹泻等。也可发生胃溃疡及出血。偶尔引起溶血性贫血、骨髓克制和暂时性肝肾功能异常。连续用药一般不应超过1周。氯芬那酸不良反映较少，常见头痛和头晕。双氯芬酸偶可见白细胞减少。丙酸类布洛芬ibuprofen（异丁苯丙酸）布洛芬是苯丙酸的衍生物，为一方面广泛使用的丙酸类药物。口服吸取快，1~2h达Cmax，99%与血浆蛋白结合，可缓慢进入滑膜腔，90%代谢物经尿液排泄。T1/2为2h。该药解热、镇痛和抗炎作用强。重要用于风湿性及类风湿性关节炎，也可用于一般解热镇痛，疗效与乙酰水杨酸相似，不良反映有轻度消化不良和皮疹，胃肠道出血和视力模糊少见，一旦出现视力障碍应立即停药。酮洛芬ketoprofen（酮基布洛芬、优洛芬）本品为苯基丙酸衍生物。口服易吸取。血浆蛋白结合率高达99.5%。t1/2为506~10h。重要以代谢物形式由尿中排泄。具有抗炎、镇痛及解热作用。抗炎作用较布洛芬强，重要用于类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎及急性痛风。也可用于腰痛和坐骨神经痛等。不良反映轻。其他尚有苏不芬、吡洛芬、舒洛芬、氟吡洛芬等。奈普生naproxen（甲氧奈丙酸）口服吸取迅速而完全。食物、氢氧化铝或氧化镁可减少吸取，碳酸氢钠促进吸取。约99%以上与血浆蛋白结合，t1/2为13~14h。约95%自尿中以原形及代谢产物排出。具有抗炎、解热和镇痛作用，分别是阿司匹林底5倍、22倍和7倍。此外，尚有克制血小板的功能。重要用于风湿和类风湿性关节炎，骨关节炎，强制性脊髓炎和各种类型风湿性肌腱炎。此外，对各种病引起的疼痛和发热也有良好缓解作用。本品毒性较低，副作用少而轻，耐受性良好。五、昔康类昔康类（oxicams）是苯骈噻嗪类新型非甾体抗炎药。吡罗昔康piroxicam（炎痛喜康）口服易吸取，2~4h达Cmax，作用迅速而持久，T1/2为45h。每日给药1次（20mg），4~7日可达Css。具有很强的解热镇痛抗炎和抗痛风作用。用于风湿性和类风湿性关节炎，其其疗效与乙酰水杨酸，吲哚美心辛及萘普生相同。不良反映少，耐受性好。剂量过大或长期服用可引起消化道溃疡和出血，应予注意。第三部分：非言的产品分析双氯芬酸钠肠溶胶囊：商品名：非言规格：50mg主成份：双氯芬酸钠适应症：急慢性风湿性或类风湿性关节炎、急慢性关节炎、急慢性强直性脊椎炎。肩周炎、滑囊炎、肌腱炎及腱鞘炎。腰背痛、扭伤、劳损及其他软组织损伤。急性痛风。痛经、牙痛和术后疼痛。用法用量：口服，一次50mg（1粒），一日两次，或遵医嘱。医保：医保乙类药理作用：可选择性切断花生四烯酸代谢系列中环氧合酶的作用环节，阻断前列腺素的合成途径，具有消炎、镇痛和解热作用。一制剂特点及体内吸取特点1微粒制剂，不受胃排空的影响，血药浓度平稳，个体差异小。2肠溶微粒，胃内释放部分，达成最小血药浓度迅速起效；其余由微粒通过幽门到达十二指肠，在十二指肠内均匀分散，且每个微粒的含药量小，溶出药物局部浓度低，有效地减少了对十二指肠的刺激。3吸取稳定，血药浓度稳定，疗效稳定。非言的制造工艺图：充填充填微粒制造微粒制造肠溶衣包覆肠溶衣包覆空白微粒药物包覆空白微粒药物包覆二药物动力学平均血药浓度图/空腹800800700700600bloodDCSng/ml600bloodDCSng/ml500500400ECTabletVoren400ECTabletVoren20030020030010010000Effectivelevel14-160ng/ml00.511.522.534681012242Effectivelevel14-160ng/ml00.511.522.534681012242hrshrsChenet.al.,ChineseNewDrugsJournal2023,Vol