2022年医药行业专题研究VIP

2022年医药行业专题研究1肝病流行病学肝病按照发病机理可以分为感染性肝病和非感染性肝病。感染性肝病具有传染性，主要以病毒性肝炎为主，病毒性肝炎有五种主要毒株，分别称为甲型、乙型、丙型、丁型和戊型。非感染性肝病不具备有传染性，包括酒精性、非酒精脂肪肝性、药物及中毒性、自身免疫性、代谢性的肝病。肝病进展大致经历肝炎、肝纤维化、肝硬化至肝癌。肝病影响着全世界数百万人，由于使用疫苗预防、诊断和治疗方面的现代进步，病毒性肝炎的发病率正在下降。但随着生活水平的提高，包括非酒精性脂肪肝和酒精相关性肝病在内的代谢性肝病的患病率上升，导致更多的终末期肝病（肝衰竭、肝硬化和肝癌）。2015年病毒性肝炎导致134万人死亡，96%是由慢性HBV（66%）和HCV（30%）感染的并发症造成的，而甲肝和戊肝分别占死亡的0.8%和3.3%。在HBV和HCV并发症死亡人数中，肝硬化（72万例）高于肝癌（47万例）。在各类肝病中，丙肝疾病研究进展最快，已实现治愈，受益于泛基因治疗药物研发成功上市，丙肝普遍治愈率在90%以上。其他类型肝病更佳的治疗方案仍在开发过程中，乙肝作为发病率最高的病毒性肝炎，只有3%-5%的患者可以通过目前的疗法达到治愈，其他的患者则需长期服药以控制疾病进展。NASH当前治疗药物仍然是一片空白。晚期肝癌靶向药包括索拉非尼、仑伐替尼、瑞戈非尼及免疫联合用药等，生存期仍然不高。2肝癌步入免疫联合疗法黄金时期2.1肝癌流行病学肝癌是中国特有的高发癌种，发病人数位列第4，死亡人数位列第2。根据中国癌症登记中心统计，2020年中国肝癌新发病例数达38.9万例，死亡人数为33.6万人，中国肝癌患病人数远高于全球平均水平，新增病例占全球肝癌新发病例数的48%。全球范围内，肝癌发病排名第6，死亡排名第3，每年约有90万例新病例和83万例死亡，据WHO预测到2040年将有超过130万人死于肝癌。肝癌分为原发性肝癌和转移性肝癌，原发性肝癌在东亚地区比较常见。最常见的类型HCC，占所有肝癌患者85%-90%。在病因分析中发现，HBV感染时导致我国肝癌发病主要原因，占比达到82%，其次是HCV感染和酒精性肝炎。肝癌起病隐匿且缺乏早期预测和诊断方法，早期很难发现，57%患者在第一次诊断时已达晚期或终末期，疾病进展迅速，预后较差，据统计我国5年生存率仅为12.1%。HCC存在巨大的未满足临床需求，患者总体生存率较低，主要因为早期发现率低且疾病进展迅速，超过半数患者首次确诊即为晚期。当前治疗方案相对有限，尤其是晚期阶段，对于IIIa或IIIb患者而言，只有少数二线及后续治疗方案，而IV患者治疗方案更加匮乏。肝癌药物开发药理机制从传统的毒副作用较高的化疗发展到分子靶向治疗，临床广泛应用的主要以VEGFR为主的多靶点抑制剂，近5年随着免疫疗法的快速发展，PD-1免疫联合疗法也成为治疗晚期肝癌的全新选择。肝癌药物开发推进相对缓慢，直到2006年首款靶向药物索拉非尼才成功获批上市，随后10年均无新药上市，直到2017-2018年仑伐替尼、瑞伐非尼及卡博替尼靶向小分子相继获批上市，近5年免疫疗法在肿瘤治疗领域大放异彩，肝癌适应症患者也大幅获益。2020年免疫疗法T+A在肝癌一线领域首次重大突破，首款免疫联合疗法获批上市。随着肿瘤药理学研究不断深入，未来细胞疗法及其他免疫疗法治疗手段也有望在肝癌适应症应用。2.2肝癌免疫联合疗法百花齐放肝癌一线用药主要为靶向免疫联合、TKI抑制剂及系统化疗FOLFOX4方案三大类。免疫联合T+A和国产T+A为首推用药，两款药物为免疫疗法在肝癌一线首款获批上市产品，在mOS及ORR获得较大突破，mOS从过去12月提升到19.2月，ORR也由个位数提升至30%，肝癌患者大幅受益。TKI抑制剂主要为索拉非尼、多纳非尼及仑伐替尼。两款非尼ORR较低，仑伐替尼在mOS及ORR上优势均较突出。二线用药作用机制较为丰富，双免疫联合、免疫单药、TKI抑制剂靶向单抗。双免疫临床数据出色，mOS达到22.2月，ORR也高达32%，高于一线用药疗效，O+Y为首款获批上市的双免疫药物（PD-1+CTLA-4），PD-1/L1免疫单药ORR普遍高于靶向用药。据不完全统计，当前肝癌有40款药品推进至临床不同阶段，7个项目研究推进至三期，20个项目研究在二期阶段，其中57.5%的项目为一线用药，辅助及末线项目较少。在研项目药物机制方面，一半以上的项目在免疫领域，其中免疫+TKI联合疗法最为拥挤，靶向药方面TKI抑制剂项目居多。免疫疗法的应用是肝癌治疗方案几十年以来巨大的突破，免疫+VEGF,双免疫PD-1+CTLA-4得到验证，在肝癌治疗广泛应用的TKI与免疫联用成为当前研发热点，国产管线与海外管线同台竞技，恒瑞双艾疗法三期临床获得优效，竞争对手可乐组合三期临床失败。2022ESMO会议上披露了临床数据，SHR-1210-Ⅲ-310肝癌一线用药达到了OS、PFS双主要终点，这是首个成功验证了PD-1/L1+TKI联合疗法可行的研究。在目前所有一线治疗晚期HCC的关键III期研究中，卡瑞利珠单抗+阿帕替尼提供了最长OS，高达22.1个月。恒瑞拟于近期向美国FDA递交新药上市的沟通交流申请。LEAP-002研究未取得显著性差异原因一方面对照组选择仑伐替尼，对照组仑伐替尼效果远高于预期，OS达到了19月，高于预期13.5月。另外病毒性肝炎相关肝癌患者比例高低可能会对临床结果有一定影响。免疫单药方面，替雷利珠单抗RATIONALE-301OS非劣效性主要终点。替雷利珠单抗对比索拉非尼一线治疗uHCC的mOS分别为15.9个月和14.1个月（HR0.85)。与索拉非尼相比，替雷利珠单抗与更高的ORR（14.3%vs5.4%）和更持久的缓解（36.1个月vs11.0个月）相关。晚期肝细胞癌的高度异质性和肝癌治疗中有效生物标志物的缺乏导致肝癌药物开发进展缓慢，近几年，肿瘤免疫治药物与抗血管生成药物或多靶点靶向药物联合治疗晚期肝癌的临床试验，展现出较好的治疗效果，越来越多的免疫联合疗法，如LAG-3、TIM-3和GITR，正在逐渐展示其功效。同时，随着越来越多的HCC特异性TAA被确定，其他免疫治疗方法，包括ADC、CAR-T和BiTE等疗法也将落地。2.3肝癌市场规模大幅扩容肝癌市场过去受制于药物可及性及医保支付压制，用药渗透率低，市场规模较小。近5年随着靶向药的上市及医保覆盖，市场规模快速上升。2018年首款靶向药索拉非尼纳入医保，渗透率大幅提升，一线治疗渗透率由2017年的1.2%增长至2018年的4.6%，而同年美国市场的渗透率已达23.3%。肝癌市场大幅扩容第一轮驱动力为靶向药物渗透率快速提升，2016-2020复合增长率达到23.7%，市场规模从2016年的30.5亿人民币增长至了2020年的71.5亿人民币。当前肝癌市场正迎来第二轮扩容期，疗效的提升及免疫联合治疗药物获批上市并逐步纳入医保成为主要推动力，据沙利文预测中国肝癌市场预计将在2025年达到252.8亿人民币并最终在2030年达到452.1，2021-2030复合增长率将达到18%。全球靶向用药来看，第一代靶向药索拉非尼独享市场长达十年，随着第二代仑伐替尼获批上市，增长开始下滑，仑伐替尼基于优秀的临床数据库快速抢占市场。二线药品瑞戈非尼和卡博替尼临床数据不够出色，预计市占率将持续萎缩。一线靶向用药均已纳入医保，免疫联合疗法也有部分产品纳入医保。索拉非尼早在2017年就被纳入医保，经历两轮医保谈判，年医疗费用大幅降低。临床数据更加优秀的仑伐替尼2021年降价81%纳入医保，年治疗费用下降至7万元附近。我们认为肝癌市场从过去治疗药物相对匮乏正步入免疫联合疗法黄金时期，市场规模将大幅扩容。我们对肝癌药物市场规模简单测算，主要驱动力为以下几点:1、免疫联合疗法市场规模将大幅扩容，随着产品陆续上市，渗透率逐步提升，考虑到年医疗费用变化，以当前年治疗费用20万元为基准，保守估计每两年降幅在10-30%，到2026年，渗透率达到13%，市场规模将超过150亿元，到2030年渗透率达到22%，市场规模有望超过300亿元。2、靶向用药纳入医保后，渗透率将大幅提升，但随着专利期到了，仿制药上市后年治疗费用将持续大幅下降，保守估计价格将降至1.2-1.5万/年，预计到2026年渗透率达到35%，市场规模达到73亿元，预计到2030年渗透率达到55%，市场规模达到100亿元。未考虑其他创新靶向药上市因素。3、以当前临床数据来看，免疫单药临床数据不够突出，渗透率峰值预计在8%，市场规模预计在30-40亿元。3乙肝功能性治愈破局在即3.1乙肝流行病学中国是乙肝疾病高负担国家，根据2014年的乙肝血清流行病学调查结果，中国共有8600万HBV感染者,其中慢性乙肝有2000-3000万感染者。慢性乙肝发病率从2013年的41.0/10万上升到2020年64.4/10万，呈逐年上升趋势。慢性乙肝患者肝硬化的年发生率为2%-10%，代偿期肝硬化进展为肝功能失代偿的年发生率为3%～5%，失代偿期肝硬化5年生存率仅为14%～35%。此外，非肝硬化的慢性乙肝感染者的肝癌年发生率达到0.5%-1.0%，肝硬化患者肝癌年发生率则高达3%-6%。乙肝病毒(HBV)检测血清标志物，包括乙肝表面抗原（HBsAg）、乙肝表面抗体（HBsAb）、e抗原（HBeAg）、e抗体（HBeAb）、核心抗体（HBcAb）。目前我国《慢性乙型肝炎防治指南》现有三个治疗目标：①部分治愈（partialcure），指有限疗程后血清HBVDNA持续检测不到，但血清HBsAg可检出；②功能性治愈（functionalcure）/临床治愈（clinicalcure）指有限疗程治疗后HBsAg消失，伴或不伴血清学转换，血清中HBVDNA检测不到，肝组织炎症和纤维化减轻，随着时间的推移可降低HCC发生风险；③完全治愈（completesterilizingcure）指血清HBsAg检测不到，HBVDNA清除（包括cccDNA和整合HBVDNA）。目前慢性乙肝治疗方法仅限于两种主要类型：核苷（酸）类似物和注射干扰素（一种通常由免疫系统产生以对抗感染的物质）。NAs是一种耐受性良好的药物，可口服以有效抑制病毒复制，是大多数国家慢性HBV的主要治疗方法。NAs药物无法根除病毒，感染者需终身用药，以防止肝病的危险复发。慢性乙肝治疗药物匮乏，目前FDA批准8款药物用于治疗慢性乙型，其中7款药物在2008年以前上市，近十几年仅有一款替诺福韦升级版获批上市，乙肝用药亟待丰富。3.2三重联合疗法有望破局乙肝功能性治愈慢性HBV感染的发病机制较为复杂，迄今尚未完全阐明。HBV不直接杀伤肝细胞，病毒引起的免疫应答是导致肝细胞损伤及炎症坏死的主要机制。乙肝病毒作用机制与其他病毒复制路径类似，分别经过吸附、穿入、脱壳、生物合成及装配分泌流程。病毒DNA进入肝细胞核，合成共价闭环双股DNA（cccDNA），cccDNA是HBVmRNA和pgRNA的合成模板。cccDNA异常稳定且可长期存在于肝细胞内。当前尚未发现可行的办法完全清除受感染肝细胞核中的cccDNA，这是达到乙肝完全治愈所面临的最大挑战。乙肝治疗药物开发思路主要围绕直接抗病毒和免疫体系展开。目前主流用药主要为核苷（酸）逆转录酶抑制剂和先天免疫IFN疗法，两种方法均存在局限性，核苷（酸）类抗病毒药物可以抑制病毒复制，且耐药性及副作用不断改进，但需长期用药，一旦停药病情反弹病情加重，临床治愈率低，治愈比例仅为0-3%。先天免疫疗法长效干扰素可以临床治愈率有较大提升，可以达到7%以上，但其耐受性较差，治疗往往也伴随着较强的不良反应，包括骨髓抑制、影响甲状腺功能和抑郁等，治疗窗口较窄。该领域治疗药物存在巨大未满足临床需求，科学界正从多角度探索以期打破治疗困局。新型核酸药物及免疫疗法展示出巨大潜力：新一代的抗HBV的药物开发策略大方向延续了抗病毒和免疫体系，在抗病毒路线中针对于基因表达的新型核酸药物在功能性治愈中显示出了巨大的潜力，同时靶向cccDNA的基因编辑药物也在积极推进临床。免疫系统路线中先天免疫新靶点TLR和适应性免疫PD-L1均在有项目推向临床。三重联合疗法有望破局乙肝功能性治愈：过去治疗方案以孤立抗病毒、孤立激活先天免疫为主，新型疗法是通过降低病毒量和调动免疫体系以实现停药后达到动态平衡状态。具备实施方案，首先用DAA减少HBV复制和改善固有免疫功能；其次用第二个DAA减少HBV抗原量，纠正免疫耐受；最后用免疫刺激剂上调T细胞介导的免疫，清除感染的肝细胞，纠正免疫损伤，减少不良反应，维持停药后持久应答。ASO核酸药物已实现单药HBsAg转阴：EASL2022披露最新研究进展中，核酸药物表现出现，ASO机制中GSKBepirovirsen实现单药HBsAg转阴。Bepirovirsen作用机制一方面抑制HBsAg蛋白表达，同时通过TLR8刺激免疫应答，激活免疫系统清除血液循环系统中的病毒。治疗24周近30%的患者实现HBsAg和HBVDNA低于定量下限（LLOQ），有望实现功能性治愈。预计2023年上半年开始III期试验。核酸药物siRNA药物展现出持续降低HBsAg能力，联合疗法值得期待：VirBiotech布局丰富的乙肝治疗管线，在最新公布临床数据显示，siRNA药物VIR-2218的治疗疗程越长，HBsAg降低越显著、越持久。单克隆抗体VIR3434能剂量依赖性地降低HBsAg。二者联合治疗对HBsAg的抑制效果更好，HBsAg下降更显著。3.3乙肝市场有望开启新一轮增长中国乙肝治疗药物主要以核苷（酸）和干扰素类为主，其中核苷（酸）类药物为主流治疗方案，2017年市占率达到85%，干扰素类药物占比较低，为7.4%。近几年受到带量采购政策冲击，乙肝药物市场规模呈现萎缩，2016-2020年市场规模复合增长率下降7.4%，2020市场规模大约100亿元。企业竞争格局情况，国内创新药研发实力不断提升，2021年首款国产二代替诺福韦获批上市，同年纳入国家医保。仿制药时代，国内企业正大天晴为国内龙头，成功商业化恩替卡韦，收入规模最高曾醇达到2016年35亿元。受到集采冲击，销售规模大幅萎缩。外资企业方面，吉利德为老牌抗病毒企业，二代、三代替诺福韦均为公司研发产品。医保情况：国内13款已获批药物均已纳入医保，核苷酸类创新药年治疗费用在6500元左右，仿制药在200元左右。长效干扰素治疗费用在3.5万元左右。疗效对比方面：当前治疗方案均无法达到临床治愈终点，HBsAg转阴率均较低，PegIFN类药物较NAs药物消失率高，消失率分别为3-7%，0-3%。Anti-HBe血清转换指标来看干扰素临床数据高于NAs药物。但PegIFN类药物耐受性较差。从基本治疗终点来看，NAs药物临床数据普遍高于PegIFN类药物。长期用药来看，二代替诺福韦在耐药发生率及副作用方面大幅改善。我们认为乙肝市场核心增长动力来自于新型疗法产品管线上市，实现功能性治愈突破，巨大未满足市场得以激活，保持测算市场规模主要假设如下1、预计到2025年功能性治愈产品有望上市，市场需求将被激活。定价方面最终的定价需综合多方因素如最终的治愈率比例高低、副作用程度等因素，参考当前长效干扰素3.5万治疗费费用，给予2倍价格溢价，以定价7万元测算，考虑纳入医保每两年降幅在10-30%，到2030年，渗透率达我们到6.4%，市场规模将超过600亿元。2、当前NAs、干扰素疗法市场已经相对成熟，尤其是NAs市场，几轮集采过后，市场已经充分洗牌，我们认为当前价格体系及竞争格局已经非常稳定，该领域市场处于底部区域，市场规模下滑空间有限，未来有望恢复至低单位数增长。4NASH治疗药物空白将被改写，巨大市场需求得以激活4.1NASH流行病学非酒精性脂肪肝病（Non-AlcoholicFattyLiverDisease，NAFLD）是一种与胰岛素抵抗和遗传易感密切相关的代谢应激性肝损伤。单纯性非酒精性脂肪肝逐步发展成非酒精性脂肪性肝炎（Non-alcoholicSteatohepatitis，NASH），逐渐引起肝纤维化，最终发展为肝硬化甚至肝细胞癌（HepatocellularCarcinoma，HCC）。全球约有1/4的成年人患有非酒精性脂肪肝。目前认为NASH是非酒精性脂肪肝病进展为肝硬化、肝细胞肝癌、肝衰竭等终末期肝病的重要环节，约10%~20%的单纯性脂肪肝如不进行早期干预治疗可以进展为NASH。根据相关研究，非酒精性脂肪肝病患者随访10-20年肝硬化发生的概率为0.6%-3%，而NASH患者10-15年内发生肝硬化的概率高达15%-25%，因此对于非酒精性脂肪肝病的早期治疗格外重要。据弗若斯特沙利文报告，全球NASH患病人数从2016年的3.1亿人已上升到2020年的3.5亿，2021-2030年，全球NASH患病人数将持续增长，预计2030年将达到4.9亿人。中国NASH患病人数呈上升趋势，据弗若斯特沙利文报告，2020年已达到3,870万人，2021-2030年，中国的NASH患病率将以更快的速度增长，2030年将达到5,550万人。尽管NASH的流行率和严重的潜在临床后果不断上升，但目前还没有针对这种疾病获得许可的治疗方法，治疗方案依赖于生活方式的改变，主要是减肥。4.2NASH治疗药物空白历史将被改写NASH是一种发病机制复杂的慢性代谢疾病，新药开发一直面临巨大挑战，大量项目遭遇临床失败。非酒精性脂肪肝疾病发病机制最早在1980年提出脂肪累积与肝损伤、炎症和纤维化的NASH理论，1998年提出NASH发病机制的“二次打击”学说，第一次打击来自于脂肪累积和变性，第二次打击是暴露于炎症因子和代谢副产物，最后导致细胞死亡、炎症和纤维化。随着临床和基础研究的深入，人们发现“二次打击”的假说过于简单化了，NASH其实是多种风险因素，多种细胞类型和多种组织器官平行相互作用的结果，也就是所谓的“多重平行打击”理论，风险因素包括胰岛素抵抗、氧化应激、激素失调、慢性炎症、纤维化、免疫和肠道菌紊乱等，涉及肝脏、肠道和脂肪组织中的各种细胞。基于以上机制理论，NASH药物开发路径主要针对代谢异常、炎症、纤维化3个方向，其中代谢类又分为脂质代谢、糖代谢和胆酸代谢相关靶点。从靶点来看，热门靶点包括法尼醇X受体(FXR)是一种核受体，主要在肝脏、肠道和肾脏中表达。FXR可调控多个涉及脂质代谢、炎症和纤维化的基因表达。GLP-1受体激动剂,广泛用于2型糖尿病的治疗。越来越多的证据发现，这类药物可改善NASH患者的肝脏脂肪含量。据Insight数据库统计，目前全球有超200个NASH新药项目在研，其