-PCI 长期 ACS患者长期抗血小板治疗管理(20151218)课件

ACS患者长期抗血小板治疗管理422.016,022-仅供医疗专业人士参考，有效期至2016-12目录ACS患者长期抗血小板治疗存在潜在需求ACS

患者长期抗血小板治疗的药物选择GRACE：ACS后1年死亡风险高达15%ACS患者死亡率（%）TangEW,etal.AmHeartJ2007;153:29-35.GRACE风险评分预测远期死亡研究：4年随访研究，连续入选1143例ACS患者，其中39%为STEMI患者，39%为NSTEMI患者，22%为UA患者。主要终点：死亡率。评估GRACE评分对6个月后死亡风险的预测能力。ACS:急性冠脉综合征；STEMI:ST段抬高的心肌梗死；NSTEMI:非ST段抬高的心肌梗死；UA:不稳定性心绞痛ACS长期风险由罪犯和非罪犯病变共同导致急性斑块破裂发生ACS临床亚临床罪犯病变尚未痊愈非罪犯病变潜藏再发风险持续血小板高反应性血管炎症GoldsteinJA.JACC.2002;39(9):1464-1467罪犯病变愈合缓慢：

再灌注治疗后罪犯斑块愈合过程持续≥6个月UedaY,etal.JAmCollCardiol2001;38:1916-22.***p<0.05vs.1个月在成功进行再灌注治疗后立即以及1、6和18个月时对85例急性MI患者进行血管镜检查罪犯病变黄色斑块比例(%)PCI术后9个月支架部位新生内膜覆盖不良比例高0级：支架杆表面无内膜覆盖；1级：支架杆表面非常薄的内膜，通过透明的内膜可见金属颜色，但无金属光泽；2级：支架杆无金属色泽，但未完全埋入内膜下；3级：支架小梁内膜完全覆盖，支架不可见EES:依维莫司洗脱支架SES:西罗莫司洗脱支架DaiK,etal.JCardiol2013;61:22-30.组间P=0.82患者分布百分比（%）入选23例植入EES者和41例植入SES者，其中ACS患者32例。于EES支架植入后平均9.1个月和SES植入后平均8.1个月进行冠脉内镜检查，评估新生内膜覆盖、血栓和斑块颜色。新生内膜覆盖不良的患者比例：EES组78%；SES组83%ACS患者PCI术后晚期支架血栓不容忽视ArmstrongEJ,etal.JAmCollCardiolIntv.2012;5:131–1402009年2月—2010年6月CathPCI注册数据库中401,662例ACS患者中，7079例（1.8%）患者发生7315例支架血栓事件，评估不同分期的支架血栓对院内死亡的影响。（0-30天）（>30天-1年）（1年-2年）造影显示，ACS患者除罪犯病变外，在非罪犯病变段存在大量的易损斑块AsakuraM,etal.JAmCollCardiol.2001;37:1284-1288.罪犯病变（8）非罪犯病变存在大量易损斑块（9-12）非罪犯病变存在大量易损斑块（1-7）PROSPECT研究：

非罪犯病变与罪犯病变具有相似的心血管事件风险观察性研究，入选697例接受PCI治疗的ACS患者，这些患者均行三支冠脉血管造影和血管内超声（IVUS）检查。中位随访3.4年。评估罪犯和非罪犯病变的MACE事件发生率（包括心源性死亡、心跳骤停、心肌梗死或因UA或进行性心绞痛再住院）StoneGWetal.NEnglJMed2011;364:226–235FalkEetal.Circulation1995;92(3):657–671.随访时间（年）2520151050012320.4%12.9%11.6%2.7%所有事件罪犯病变相关事件非罪犯病变相关事件原因不确定的事件MACE累积发生率(%)导致MACE的非罪犯病变，大部分血管造影显示为轻度病变168%的MI发生在狭窄小于50%的病变22012ESCSTEMI治疗指南22015中国STEMI诊断和治疗指南5

2015ESCNSTE-ACS指南6

2012中国NSTE-ACS诊断和治疗指南1

2014ESC/EACTS心肌血运重建指南32014AHA/ACCNSTE-ACS治疗指南4ESC：欧洲心脏学会；EACTS：欧洲心胸外科科协会；AHA：美国心脏协会；ACC：美国心脏病学会；ACS：急性冠脉综合征；STEMI：ST段抬高的心肌梗死；NSTE-ACS：非ST段抬高的急性冠脉综合征指南推荐ACS患者的抗血小板治疗应持续12个月中华医学会心血管病分会，中华心血管病杂志编辑委员会.中华心血管病杂志2012;40(5):353-367.StegPG,etal.EurHeartJ2012;33(20):2569-2619.WindeckerS,etal.EurHeartJ.2014;35(37):2541-2619.AmsterdamEA,etal.Circulation.2014Sep23.pii:CIR.0000000000000134.中华医学会心血管病学分会，中华心血管病杂志编辑委员会。中华心血管病杂志。2015；43（5）：380-392.RoffiM,etal.EuropeanHeartJournal.2015;doi:10.1093/eurheartj/ehv320.目录ACS患者长期抗血小板治疗存在潜在需求ACS患者长期抗血小板治疗的药物选择指南推荐双抗治疗持续12个月基于以下研究CUREPLATOTRATIONTIMI38RoffiM,etal.EuropeanHeartJournal.2015;doi:10.1093/eurheartj/ehv320CURE：与安慰剂相比，

氯吡格雷显著降低12个月累积心血管事件发生率YusufS,etal.NEnglJMed2001;345:494-502CURE：12,562例NSTE-ACS患者随机分组接受300mg负荷剂量、维持剂量75mg每日一次的氯吡格雷或安慰剂3到12个月，两组患者均联用阿司匹林。主要终点事件：心血管死亡、非致死性心肌梗死、卒中的复合终点累积事件风险比（HR）随访时间（月）安慰剂氯吡格雷20%P<0.001RR0.80(0.72-0.90)治疗超过3个月后，

氯吡格雷的治疗获益未能进一步增加氯吡格雷说明书2治疗超过3个月后，氯吡格雷联合阿司匹林治疗组中观察到的收益不再进一步增加，而出血风险持续存在主要终点事件相对危险减少比率CURE研究1主要终点事件：心血管死亡、心肌梗死、卒中YusufS,etal.Circulation.2003;107:966-972硫酸氢氯吡格雷片中国说明书2012.FDA进行Meta分析

评估氯吡格雷长期治疗对死亡风险的影响入选患者数氯吡格雷+阿司匹林长期治疗氯吡格雷+阿斯匹林短期治疗或阿司匹林单抗总体死亡率56,7996.7%6.6%癌症不良事件发生率37,8354.2%4.0%癌症致死率40,8550.9%1.1%为了调查DAPT研究报告的氯吡格雷增加死亡风险和癌症相关死亡，FDA检查了DAPT研究和氯吡格雷其他大型、长期治疗临床试验中关于死亡率、癌症死亡或作为不良事件报告的癌症。FDA对多项长期治疗的临床试验进行了荟萃分析，以评估氯吡格雷对全因死亡率的影响。结果表明，氯吡格雷和阿司匹林长期（12个月或更长）双抗治疗与短期（6个月或更短）氯吡格雷和阿司匹林双抗或阿司匹林单抗相比，未显示改变总体死亡风险。/Safety/MedWatch/SafetyInformation/SafetyAlertsforHumanMedicalProducts/ucm471531.htm?source=govdelivery&utm_medium=email&utm_source=govdelivery2015年11月6日FDA明确公布

氯吡格雷长期治疗未能降低患者死亡风险/Safety/MedWatch/SafetyInformation/SafetyAlertsforHumanMedicalProducts/ucm471531.htm?source=govdelivery&utm_medium=email&utm_source=govdeliveryFDA综述明确患心脏疾病或存在心脏疾病风险者长期使用抗血栓药物波立维（氯吡格雷）不增加或降低其全因死亡风险TRITON-TIMI38：

普拉格雷同样未能降低心血管死亡WiviottSD,etal.NEnglJMed2007;357:2001-15.事件率，%普拉格雷组(n=6813)氯吡格雷组(n=6795)HR(95%CI)P值复合终点事件：心血管死亡/非致死性心肌梗死/非致死性卒中9.912.10.81(0.73-0.90)＜0.001心血管死亡2.12.40.89(0.70-1.12)0.31非致死性心梗7.39.50.76(0.67-0.85)＜0.001非致死性卒中1.01.01.02(0.71-1.45)0.93TRITON-TIMI38研究复合终点的获益同样归因于MI风险的降低PLATO：与氯吡格雷不同，

替格瑞洛长期治疗12个月，心血管获益持续增加RRR：相对风险降低PLATO：国际多中心、双盲、随机对照研究，ACS患者n=18624例，阿司匹林基础上随机给予倍林达®180mg负荷剂量，90mgbid维持，或氯吡格雷300-600mg负荷剂量，75mg/d维持。随访1年，主要疗效终点：心血管死亡、心梗（排除无症状心梗）和卒中的复合终点。主要安全性终点：PLATO定义的总体主要出血WallentinL,etal.NEnglJMed2009;361:1045-1057Dataonfile.EMEAsubmission:Section2.7.3SummaryofClinicalEfficacy累积发生率(K-M%)随机后时间（月）02468101212108642014氯吡格雷(n=9291)倍林达®(n=9333)0-90天RRR14%91-365天RRR20%PLATO研究：

显著降低复合终点事件，同时显著降低心血管死亡事件率，%替格瑞洛组(n=9333)氯吡格雷组(n=9291)HR（95%CI）P值复合终点事件：心血管死亡/MI/卒中9.8%11.7%0.84（0.77-0.92）＜0.001心肌梗死5.8%6.9%0.84（0.75-0.95）0.005心血管死亡4.0%5.1%0.79（0.69-0.91）0.001卒中1.5%1.3%1.17（0.91-1.52）0.22WallentinL,etal.NEnglJMed2009;361:1045–1057.PLATO研究复合终点的获益由MI和心血管死亡风险的降低共同驱动2011ESCNSTE-ACS指南汇总ADP受体抑制剂相关研究：

替格瑞洛有降低心血管死亡的独特优势研究治疗方案主要复合终点(%)P值心血管死亡(%)P值CURE1氯吡格雷负荷300mg，维持75mg/dvs.安慰剂心血管死亡/心梗或脑血管事件9.3vs.11.4<0.0015.1vs.5.5NSCUREPCI2同CURE研究方案心血管死亡/心梗或30天紧急TVR4.5vs.6.4NS2.4vs.2.3NSCURRENTOASIS73氯吡格雷双倍剂量vs.标准剂量心血管死亡/心梗或脑血管事件(30天时)4.2vs.4.40.302.1vs.2.2NSCURRENTPCI4同CURRENT研究方案心血管死亡/心梗或脑血管事件(30天时)3.9vs.4.50.0391.9vs.1.9NSPLATO5替格瑞洛负荷180mg,90mgbid维持vs.氯吡格雷负荷300-600mg,75mg维持血管死亡/心梗或脑血管事件9.8vs.11.7<0.0014.0vs.5.10.001PLATO拟行侵入性治疗亚组6同PLATO研究方案血管死亡心梗或脑血管事件9.0vs.10.70.00253.4vs.4.30.0252011ESCNSTE-ACS指南7：YusufS,etal.NEnglJMed2001;345:494-502MehtaSR,etal.Lancet2001;358:527–33TheCURRENT-OASIS7Investigators.NEnglJMed2010;363:930–942.MehtaSR,etal.Lancet.2010;376(9748):1233-43.WallentinL,etal.NEnglJMed2009;361:1045-1057.CannonCP,etal.Lancet2010;375:283–93HammCW,etal.EurHeartJ2011;32:2999-3054.英国谢菲尔德导管室注册研究：

替格瑞洛在氯吡格雷基础上进一步降低全因死亡风险IqbalJ,RoweR,StoreyRFetal.发表于AHA2014全因死亡风险确定的/极可能的支架血栓风险---氯吡格雷---普拉格雷---替格瑞洛时间(天)累积风险（HR）时间(天)090180270360---氯吡格雷---普拉格雷---替格瑞洛0.120.100.080.060.040.020.00累积风险（HR）英国谢菲尔德导管室注册研究：连续入选6742例ACS患者，评估不同P2Y12受体抑制剂治疗12个月对预后的影响（包括支架血栓和死亡率）。替格瑞洛vs氯吡格雷：校正后p=0.04替格瑞洛vs氯吡格雷：校正后p=0.01血管舒张作用：

替格瑞洛增加腺苷诱导的冠脉血流速度替格瑞洛增加中高危NSTE-ACS患者血浆腺苷浓度，氯吡格雷未有此作用1#与对照或氯吡格雷相比P<0.01腺苷血浆浓度（μM）替格瑞洛氯吡格雷对照BonelloL,etal.JAmCollCardiol2014;63:872–7Pelletier-Galarneau

M,et

al.AHA

2015,Abstract单中心、前瞻性、开放标签、随机试验，入选60例中高危NSTE-ACS患者，随机给予替格瑞洛或氯吡格雷治疗；同时入选20例未用药的健康受试者。于用药前和用药后6小时采集血样，测定腺苷血浆浓度。随机、双盲、交叉研究，入选22例稳定性冠心病患者，随机给予替格瑞洛

90mgBID和氯吡格雷75mg

QD，共治疗10天，在基线、中等剂量(80mg/kg/min)和高剂量腺苷(140mcg/kg/min)诱导下，用Rb-82正电子发射计算机断层显像（PET-CT）评估氯吡格雷和替格瑞洛治疗的心肌血流情况。1.5μM#0.68μM0.6μM替格瑞洛较氯吡格雷增加腺苷诱导的冠脉血流速度2中等剂量腺苷诱导下心肌血流（mL/min/g）1.281.13P=0.002替格瑞洛氯吡格雷注：替格瑞洛在中国被批准用于ACS患者心肌保护作用：

替格瑞洛减少鼠模型中的心梗面积*P=0.05vs.替格瑞洛300mg;†P<0.05vs.对照组;#P<0.002vs.对照组;‡P<0.001vs.替格瑞洛300mgNanhwanMK,etal.ArteriosclerThrombVascBiol.2014;34:2078-2085.对照组(n=8)替格瑞洛75mg(n=8)替格瑞洛150mg(n=8)替格瑞洛300mg(n=8)氯吡格雷30mg(n=8)氯吡格雷90mg(n=8)16.1±0.9*12.6±0.3*†10.1±0.4*†6.8±0.5†14.6±0.4*15.0±0.7*6040200对照组(n=8)替格瑞洛75mg(n=8)替格瑞洛150mg(n=8)替格瑞洛300mg(n=8)氯吡格雷30mg(n=8)氯吡格雷90mg(n=8)心肌梗死面积(占危险缺血面积%)‡#‡#‡#‡‡一项动物模型研究入组49例大鼠，随机接受替格瑞洛(0、75、150、300mg/kg/d)或氯吡格雷(30或90mg/kg/d)治疗7天，并且行30分钟冠脉结扎和24小时再灌注。比较替格瑞洛与氯吡格雷对心肌梗死面积的影响替格瑞洛显著减少鼠模型中的心梗面积，且呈剂量依赖性，而氯吡格雷未有此作用该动物研究表明替格瑞洛能够通过腺苷受体活化介导心肌保护作用替格瑞洛与P2Y12受体可逆结合1替格瑞洛结合位点为“囊袋”，可逆结合构象不变，解离后血小板功能迅速恢复替格瑞洛与受体可逆结合并完整离开受体替格瑞洛ADPP2Y12氯吡格雷占据ADP结合位点，共价结合结构改变，受体永久失活。血小板功能恢复依赖于新生的血小板氯吡格雷ADP:二磷酸腺苷可逆结合使得：替格瑞洛较氯吡格雷快速恢复血小板原有功能，降低出血风险1,2HustedS,vanGiezenJJJ.CardiovascTher2009;27:259–274.GurbelPA,etal.Circulation.2009;120:2577–2585.替格瑞洛不增加ACS患者主要出血风险NSNS0累积发生率(%,每年)(K-M评估)PLATO主要出血123456789101211致死性出血倍林达®

(n=9,235)氯吡格雷

(n=9,186)11.611.2TIMI主要出血NS7.97.7NS红细胞输注8.98.9NSPLATO危及生命/

致死性出血5.85.80.30.3ACS：急性冠脉综合征PLATO：国际多中心、双盲、随机对照研究，入组18624例ACS患者，阿司匹林基础上随机给予倍林达®180mg负荷剂量，90mgbid维持剂量，或氯吡格雷300-600mg负荷剂量，75mgqd维持剂量。随访1年，主要疗效终点：心血管死亡、心梗（排除无症状心梗）和卒中的复合终点。主要安全性终点：PLATO定义的总体主要出血WallentinL,etal.NEnglJMed2009;361:1045-1057欧美指南一致推荐，

替格瑞洛是ACS抗血小板治疗的优先选择RoffiM,etal.EuropeanHeartJournal.2015;doi:10.1093/eurheartj/ehv320AmsterdamEA,etal.Circulation.2014Sep23.pii:CIR.0000000000000134.2014ESC/EACTS心肌血运重建指南1推荐一种P2Y12受体抑制剂与阿司匹林联用，并维持治疗12个月（除非有禁忌症如大出血风险），选择以下药物：IASTEMI患者：替格瑞洛(180mg负荷剂量，90mgbid维持)推荐用于无禁忌症的患者NSTE-ACS患者：替格瑞洛(180mg负荷剂量，90mgbid维持)推荐用于中高危缺血风险且无禁忌症的患者，且不受初始治疗策略(包括接受氯吡格雷预治疗)影响IB氯吡格雷（600mg负荷剂量，75mgqd维持）：

当普拉格雷或替格瑞洛无法获得或有禁忌症时，才使用氯吡格雷IB2014ACC/AHANSTE-ACS指南2

对于接受早期侵入性治疗或缺血指导策略治疗，且无禁忌证的NSTE-ACS患者，推荐应用P2Y12抑制剂联合阿司匹林治疗12个月替格瑞洛：180mg负荷剂量，继而90mgbid氯吡格雷：300mg或600mg负荷剂量，继而75mgqdIB接受早期侵入性治疗或缺血指导策略治疗的NSTE-ACS患者，相比氯吡格雷优先选择替格瑞洛作为P2Y12抑制剂疗法是合理的IIaBESC/EACTS：欧洲心脏病学会/欧洲心胸外科协会；ACC/AHA：美国心脏病学会/美国心脏协会；ACS：急性冠脉综合征；NSTE-ACS：非ST段抬高的急性冠脉综合征总结ACS患者长期抗血小板治疗存在潜在需求：ACS患者长期抗血小板治疗的药物选择罪犯病变：愈合慢1,2非罪犯病变：潜藏再发事件风险3指南强调：ACS患者双联抗血小板治疗持续1年4-9氯吡格雷10：降低心血管事件未降低心血管死亡治疗3个月获益不再增加普拉格雷11：降低心血管事件未降低心血管死亡增加出血风险替格瑞洛12：降低心血管事件降低心血管死亡治疗12个月获益持续增加指南推荐：替格瑞洛是ACS抗血小板治疗的优先选择7,9UedaY,etal.JAmCollCardiol2001;38:1916-22.DaiK,etal.JCardiol2013;61:22-30.StoneGWetal.NEnglJMed2011;364:226–235中华医学会心血管病分会，中华心血管病杂志编辑委员会.中华心血管病杂志2012;40(5):353-367.StegPG,etal.EurHeartJ2012;33(20):2569-2619.WindeckerS,etal.EurHeartJ.2014;35(37):2541-2619.AmsterdamEA,etal.Circulation.2014Sep23.pii:CIR.0000000000000134.中华医学会心血管病学分会，中华心血管病杂志编辑委员会。中华心血管病杂志。2015；43（5）：380-392.RoffiM,etal.EuropeanHeartJournal.2015;doi:10.1093/eurheartj/ehv320.YusufS,etal.NEnglJMed2001;345:494-502WiviottSD,etal.NEnglJMed.2007;357:2001-2015WallentinL,etal.NEnglJMed2009;361:1045-1057倍林达®（替格瑞洛）简明处方资料[适应症]本品用于急性冠脉综合征（不稳定性心绞痛、非ST段抬高心肌梗死或ST段抬高心肌梗死）患者，包括接受药物治疗和经皮冠状动脉介入（PCI）治疗的患者，降低血栓性心血管事件的发生率。与氯吡格雷相比，本品可以降低心血管死亡、心肌梗死或卒中复合终点的发生率，两治疗组之间的差异来源于心血管死亡和心肌梗死，而在卒中方面无差异。在ACS患者中，对本品与阿司匹林联合用药进行了研究。结果发现，阿司匹林维持剂量大于100mg会降低替格瑞洛减少复合终点事件的临床疗效，因此，阿司匹林的维持剂量不能超过每日100mg。[用法用量]口服。本品可在饭前或饭后服用。本品起始剂量为单次负荷量180mg（90mg×2片），此后每次1片（90mg），每日两次。除非有明确禁忌，本品应与阿司匹林联合用药。在服用首剂负荷阿司匹林后，阿司匹林的维持剂量为每日1次，每次75～100mg。已经接受过负荷剂量氯吡格雷的ACS患者，可以开始使用替格瑞洛。治疗中应尽量避免漏服。如果患者漏服了一剂，应在预定的下次服药时间服用一片90mg（患者的下一个剂量）。本品的治疗时间可长达12个月，除非有临床指征需要中止本品治疗。超过12个月的用药经验目前尚有限。急性冠脉综合征患者过早中止任何抗血小板药物（包括本品）治疗，可能会使基础病引起的心血管死亡或心肌梗死的风险增加，因此，应避免过早中止治疗。