POEMS综合征的诊断进展(最全版)

POEMS综合征的诊断进展(最全版)POEMS综合征最早于1956年由学者Crow描述,1969年Fukase等将其作为一个独立综合征，1980年Bardwick等根据其临床表现提出POEMS综合征的命名。该病是一种累及器官广泛、首发症状多样的临床综合征，其诊断和治疗尚无统一标准。笔者阅读近年来国内外相关文献报道，根据其病因、发病机制、诊断标准、临床表现，综述如下。POEMS综合征的病因及发病机制尚不清楚，国内外多位学者报道其发病可能与血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor，VEGF)、前炎症性细胞因子(proinflammatorycytokines)、基质金属蛋白酶(matrixmetalopmteinasesJMMP)以及人类疱疹病毒8humanherpesivirus8,HHV-8)感染等有关。1.1VEGFVEGF是一种细胞因子，多项硏究提示VEGF的高表达与POEMS综合征的发生相关。因其诱导内皮细胞增殖，促进新生毛细血管形成，增加血管通透性，从而产生一系列POEMS综合征患者所表现症状，如全身脏器肿大、多发性神经病变、视乳头水肿等。1.2前炎症性细胞因子包括白介素6(IL-6)、白介素邛(IL-.1B）、肿瘤坏死因子a（TNF-a）等，其中IL-6既能诱导抗体产生，又能刺激血小板增生，还是强烈的肝细胞生长刺激因子，而且IL-6可致Castleman病及微血管性肾小球病变，有文献报道该因子可增加VEGF水平，从而间接致血管增生及血管通透性增加。IL-1B作用于中枢神经系统，导致厌食、恶病质、恶心行为和慢波睡眠，使促肾上腺释放激素产物增加，致使葡萄糖不耐受，还可激活阿片促黑激素皮质素原基因，使黑色素细胞的产物增高，从而引起皮肤色素沉着。此外，IL-1B也可抑制甲状腺、睾丸、胰腺细胞的功能，出现内分泌表现。TNF-a长期增高时，可致神经脱髓鞘病变，肝脾肿大，内分泌改变（如低睾酮血症、高催乳素血症、促性腺激素反应性释放、甲状腺功能减退、肾上腺皮质功能减退），皮肤改变，水肿等多系统表现。1.3HHV-8据文献报道部分POEMS综合征患者的组织中存在HHV-8DNA，部分患者的抗HHV-8抗体阳性，故HHV-8病毒感染可能与该综合征的发生相关，其发病机制尚不明确。有文献报道HHV-8染色体可翻译IL-6,使人类B淋巴细胞明显增多，从而增加浆细胞产生M蛋白，导致该病的发生。1.4其他浆细胞分泌的蛋白或淋巴活素，能对周围神经，内分泌腺，网状内皮系统和造血系统产生毒性作用，从而导致多器官病变。2诊断标准目前其诊断主要依据临床表现和实验室检查，最新诊断标准是Dispenzieri于2014年改动的，需符合2条强制标准+1条主要标准+1条次要标准，以及一些常见症状和体征。其中强制标准为：（1）多发性神经病变、（2）单克隆浆细胞增殖性异常；主要标准为：（1）硬化性骨病变、（2）Castleman病、（3）血VEGF水平升高；次要标准为：（1）脏器肿大（肝脾淋巴结肿大）、（2）水负荷过多（肢体水肿、胸腔积液或腹水）、（3）内分泌病变（肾上腺、甲状腺、垂体、性腺、甲状旁腺或胰腺）、（4）皮肤改变（色素沉着、多毛症、血管瘤、多血症、白甲）、（5）视乳头水肿、（6）血小板增多症；常见症状及体征包括杵状指、体重减轻、多汗、肺动脉高压、限制性肺病、血栓性疾病、腹泻和维生素B12降低等。3临床特征根据POEMS综合征的最新诊断标准，将其临床特征分为以下几类：3.1多发性神经病变近年来报道的POEMS综合征患者中几乎均有多发性周围神经病变。且多以慢性进行性四肢麻木乏力为首发症状，符合相关文献报道。其他周围神经病变还包括肌肉萎缩、肌张力下降、腱反射减弱、深感觉减退、肌肉关节疼痛、四肢远端关节挛缩畸形，以双下肢为重。感觉神经及脑神经也可受累，但较运动神经损害轻。自主神经多不受累。肌电图均提示有周围神经源性损害。神经电生理检查表现为潜伏期延长、动作电位降低及传导速度减慢、远端纤颤，下肢重于上肢。国内文献报道神经活检病理提示轴索变性或缺失、脱髓鞘改变、薄髓纤维，并可见神经束膜下间隙增宽、内膜下水肿、神经内膜血管增多、血管壁增厚；电镜下见血管内皮增生，基底膜增厚。脑脊液检查可见细胞总数正常、蛋白含量升高，均出现蛋白细胞分离，可伴有颅内压增高、视乳头水肿、视力下降。也有报道认为其糖、氯及细胞数正常。3.2单克隆性浆细胞增殖性异常单克隆Y球蛋白病（或M蛋白）是诊断POEMS综合征的强制标准之一。常规采用血清蛋白电泳法检测M蛋白，旦因其敏感性低，目前多采用血或尿免疫固定电泳法，从而提高M蛋白阳性率（约95%）。也可采用游离轻链定量的方法来检测M蛋白，目前大量资料表明轻链型入型最为常见。另外，骨髓活检的免疫组织化学或流式细胞分析骨髓内存在轻链限制性浆细胞，也可作为M蛋白存在的证据。蒋显勇等发现大多数POEMS综合征患者的骨髓浆细胞形态正常，少数有个别形态学异常，极少数有明显的形态学异常；作者指出浆细胞比例越高，越易出现更多、更异常的浆细胞。3.3硬化性骨病变约95%的POEMS综合征患者伴有骨骼改变，且几乎均为局灶化性病变。大多数病灶以骨质硬化为主（不同文献报道的百分数不同）,或以骨质硬化为主的混合性改变，极少数以溶骨性改变为主，周围通常可见骨质硬化边。该病的特征性骨改变为细针状或绒毛状的增殖性骨病变，其分布无特异性，以松质骨为主。CT是评价POEMS综合征患者骨病变的理想检查方式，尤其对直径＜10mm的病灶亦可清晰观察，对不易发现的病灶可行PET/CT检查，既用于评价POEMS综合征骨病变，还可依据病灶代谢活跃度指导局部放射治疗方案。3.4Castleman病POEMS综合征中可有肿大的淋巴结，其病理活检表现为明显的淋巴滤泡、组织细胞、浆细胞及血管不同程度增生，可表现为慢性淋巴结炎、Castleman病，即Castleman反应性增生。众多文献表明11%-30%的POEMS综合征患者合并Castleman病，故淋巴结病理提示为Castleman病可作为POEMS综合征诊断的重要依据。3.5血VEGF水平升高硏究显示,VEGF升高是POEMS综合征的特征性血清标记物。虽然高水平VEGF难以解释内分泌病变、皮肤变黑和M蛋白等其他临床表现，且单纯使用抗VEGF单克隆抗体并不能改善POEMS综合征患者的预后，但是其升咼可解释患者周围神经病变、水负荷增多、皮肤血管瘤、肾脏病理膜增生性改变、视乳头水肿以及硬化性骨病等临床表现，同时在治疗效果评价方面可起到重要作用。曹欣欣等硏究发现POEMS综合征患者中血清VEGF水平明显高于其他疾病组，如：多发性骨髓瘤(mutiplemyeloma,MM)、轻链型淀粉样变(amyloidosis,AL)、慢性炎性脱髓鞘病(chronicinflammatorydemyelinatingpolyradieuloneuropathy”CIDP)、Castleman病(Castlemandisease,CD)等疾病；同时作者通过受试者工作曲线分析发现血清VEGF水平〉1200ng/L，其诊断特异度和敏感度将升高，为90.2%和83.7%;作者还指出高水平血清VEGF的患者发生视乳头水肿及硬化性骨病的几率明显升高，但与其他上述症状并无相关性。也有硏究发现当患者以多发周围神经病起病而血清VEGF高出正常值高达5倍时，可早期考虑POEMS综合征的可能。3.6脏器肿大85%的POEMS综合征患者有脏器肿大，主要表现为肝、脾和淋巴结肿大。其中脏器肿大所占比例在国内报道中并不相同，部分资料显示淋巴结肿大占比例较高，而另外资料显示淋巴结肿大所占比例明显低于肝脾肿大，但所有资料均显示肿大脏器随着疾病转归而逐渐缩小。3.7水负荷过多POEMS综合征在症状上常表现为水肿和多浆膜腔积液，以下肢凹陷性水肿(24%-89%)最为多见，其次为腹腔积液、胸腔积液、全身性水肿，心包积液少见。其中腹腔积液症状出现与甲状腺功能减退呈正相关，即有甲状腺功能减退患者出现腹腔积液的概率明显增加，故在临床上若出现甲状腺功能减退合并腹腔积液且诊断不清者可考虑该病。对难以解释的水肿和多浆膜腔积液患者，在排除肾源性、心源性、肝源性等相关疾病后，对有伴随脏器肿大等症状者，可进一步完善血VEGF水平等检验。3.8内分泌病变内分泌病变多指腺体功能减退及皮肤改变。腺体主要包括肾上腺、甲状腺、垂体、性腺、甲状旁腺或胰腺，在临床上主要表现为男性乳腺增生、性功能障碍、女性闭经、血T3、T4降低，血糖增高，有硏究显示上述内分泌病变中以性功能障碍最为常见，主要为阳痿，男性乳腺增生所占比例也较多，闭经或月经紊乱者较少，多考虑与性激素失衡有关；其次为甲状腺功能减退、糖耐量异常或糖尿病。皮肤改变在临床上主要为皮肤色素沉着、皮肤粗糙增厚、多毛症、多汗、多血症、雷诺现象、血管瘤及白甲等。其中皮肤色素沉着和血管瘤最为常见，其次为多毛症，其皮肤活检病理多为真皮纤维组织见多核组织细胞增生，个别血管周围淋巴细胞浸润，真皮浅层血管周围炎。3.9其他POEMS综合征患者还表现为血管病变、血小板增多症、杵状指、体重减轻、肺动脉高压、限制性肺病、肾功能损害、腹泻和维生素B12降低等。其中血管病变中，以外周血管多见，脑血管意外不多见，但在发生脑血管意外时，常见的是大脑中动脉支配区，且多有脑血管异常，以动脉狭窄及闭塞为常见形式。既往硏究发现脑血管意外不仅限于动脉，脑静脉及静脉窦亦可受累。外周血管病变中可累及冠状动脉、肾动脉、肠系膜上动脉甚至肺动脉，在临床上表现为