原料药与中间体的质量检测技术课件

Contents4Chemicalstructure&feature123IdentificationDetectionofspecificimpuritiesAssay第一页，共二十六页。原料药与中间体的质量检测技术第一节水杨酸类1阿司匹林(āsīpǐlín)

aspirin2对氨基(ānjī)水杨酸钠PAS-Na3双水杨酯salsalate4贝诺酯benorilate水杨酸SAsalicylicacid第二页，共二十六页。原料药与中间体的质量检测技术结构式阿司匹林aspirin对氨基水杨酸钠PAS-Na双水杨酯salsalate贝诺酯benorilate第三页，共二十六页。原料药与中间体的质量检测技术1.苯甲酸钠sodiumbenzoate2.甲芬那酸mefenamicacid3.羟苯乙酯ethylparoben4.丙磺舒probenecid第二节苯甲酸类苯甲酸benzoicacid第四页，共二十六页。原料药与中间体的质量检测技术结构式羟苯乙酯ethylparoben甲芬那酸mefenamicacid苯甲酸钠sodiumbenzoate丙磺舒probenecid第五页，共二十六页。原料药与中间体的质量检测技术第三节其他(qítā)芳酸类12氯贝丁酯clofibrate布洛芬ibuprofen其他芳酸类第六页，共二十六页。原料药与中间体的质量检测技术结构式氯贝丁酯clofibrate布洛芬ibuprofen第七页，共二十六页。原料药与中间体的质量检测技术特点1234均有苯环、羧酸或其酯水杨酸类和苯甲酸类结构中的羧基直接与苯环相连除了酸性基团外，各自(gèzì)具有本身的官能团分子中苯环、羧酸和取代基的相互影响，使芳酸的酸性强度各有不同第八页，共二十六页。原料药与中间体的质量检测技术紫堇色赭色↓米黄色↓pH5.0~6.0T.S.FeCl3pH4~6中性溶液三氯化铁反应(fǎnyìng)鉴别第九页，共二十六页。原料药与中间体的质量检测技术布洛芬第十页，共二十六页。原料药与中间体的质量检测技术⊙重氮化偶合(ǒuhé)反应具体方法见芳香胺类药物(yàowù)的鉴别⊙氧化反应⊙异羟肟酸铁反应(fǎnyìng)甲芬那酸＋H2SO4深蓝色△黄色并产生绿色荧光第十一页，共二十六页。原料药与中间体的质量检测技术Fe/3紫色第十二页，共二十六页。原料药与中间体的质量检测技术⊙水解(shuǐjiě)产物的反应⊙分解产物(chǎnwù)的反应⊙UV特征吸收(xīshōu)⊙IR吸收光谱第十三页，共二十六页。原料药与中间体的质量检测技术特殊杂质(zázhì)的由来与方法检查AcetylSalicylicAcid副产物SAASA⊙Aspirin生产工艺第十四页，共二十六页。原料药与中间体的质量检测技术

SA炽灼(chìzhuó)残渣苯酚(běnfēn)易碳化物溶液(róngyè)的澄清度

重金属Aspirin⊙Aspirin第十五页，共二十六页。原料药与中间体的质量检测技术⊙PAS-Na间氨基(ānjī)酚Ch.P

样品3.0g用乙醚提取，加入H2O，用HCl滴定液（0.02mol/L)滴定，生成杂质·HCl（转溶入H2O相，甲基橙指示剂）。滴定液不得过0.30mlUSPHPLC法

C18NaH2PO4(0.05mol/L)-Na2HPO4(0.05mol/L)-CH3OH(含氢氧化四丁基铵1.9g)(425：425：150)254nm检测内标：磺胺

第十六页，共二十六页。原料药与中间体的质量检测技术

供试品自身(zìshēn)对照法BP（1998）反相TLC高低浓度对比法取羟苯乙酯丙酮液1.0%和0.01%，2ul，254nm查荧光，前一个任何第二个斑点的大小和强度不应超过后一个。

⊙羟苯乙酯供试品对照品第十七页，共二十六页。原料药与中间体的质量检测技术⊙氯贝丁酯对氯酚（0.0025%）挥发性杂质(zázhì)（0.5%）GC法5%SE-302m160℃，N2FID

杂质以归一化法求得第十八页，共二十六页。原料药与中间体的质量检测技术含量(hánliàng)测定⊙酸碱滴定法Acid-basetitrationmethod

以ASA及其制剂(zhìjì)为例苯甲酸pKa4.20水杨酸pKa2.98酸性较强羧酸邻位-OH，吸电子基团，使酸性(suānxìnɡ)增加；并有氢键，更增加了其极性因此，可采取直接滴定法第十九页，共二十六页。原料药与中间体的质量检测技术直接(zhíjiē)滴定法

pKa3~6

的药物(yàowù)溶于中性醇,可直接用NaOH滴定pKa6~9

的药物要用非水溶液滴定法中性乙醇(yǐchún)：对指示剂(酚酞)而言为中性，可消除滴定误差乙醇作用：溶解ASA；防止ASA在水溶液中滴定过程易水解本法特点：简单注意点：若SA不合格，不宜采用本法Aspirin丙磺舒(Ch.P.BP.JP等)苯甲酸(Ch.P等)均采用本法第二十页，共二十六页。原料药与中间体的质量检测技术水解(shuǐjiě)后剩余滴定法

ResidualtitrationafterhydrolysisUSP23方法：取本品约1.5g，精密称定，准确加NaOH液(0.5mol/L)50.0ml，水浴上煮沸15min，放冷，以酚酞为指示剂，用H2SO4液(0.25mol/L)滴定剩余(shèngyú)的NaOH，并将滴定结果用空白试验校正。每1ml的NaOH液(0.5ml/L)相当于45.04mg的C9H9O4第二十一页，共二十六页。原料药与中间体的质量检测技术两步滴定法

Two-steptitration用于Aspirin片测定(cèdìng)片剂中有稳定剂水解(shuǐjiě)产物水杨酸SAHAc枸橼酸Citricacid酒石酸Trataricacid为了避免这些(zhèxiē)酸类的干扰，采用两步滴定法第二十二页，共二十六页。原料药与中间体的质量检测技术第二步第一步：NaOH滴定所有(suǒyǒu)的酸：ASA，CA，TA，SA，HAc第二十三页，共二十六页。原料药与中间体的质量检测技术⊙双相滴定法

Titrimetryintwophases

Ch.P2005用于苯甲酸钠的测定

苯甲酸钠为芳酸碱金属盐，易溶于水；苯甲酸不溶于水，不利于终点的正确判断因此，利用苯甲酸能溶于有机溶剂的性质(xìngzhì)，采用双相滴定法HCl乙醚(苯甲酸)H2O(苯甲酸钠)0.5mol/L25ml1.5g50ml2d甲基橙

橙红色第二十四页，共二十六页。原料药与中间体的质量检测技术⊙柱分配(fēnpèi)色谱-紫外分光光度法

ColumnPartitionChromatogr.

ASAcapsule

等制剂(zhìjì)除用上述两步滴定法外，最好用色谱法，可以分离酸性杂质和辅料以及稳定剂等，经分离后同时测定ASA与SA

如USP用柱分配色谱-UV测定ASACapsule第二十五页，共二十六页。原料药与中间体的质量检测技术内容(nèiróng)总结Contents。水杨酸类和苯甲酸类结构中的羧基。T.S.。甲芬那酸＋H2SO4深蓝色。用H