真正的基础胰岛素来得时课件

真正(zhēnzhèng)的基础胰岛素—来得时第一页，共四十三页。病例(bìnglì)解析89岁男性糖尿病15年平时拜唐平50mgtid意识模糊(móhu)半天到急诊血糖33mmol/L第二页，共四十三页。真正的基础胰岛素来得时血糖(xuètáng)谱空腹早餐后中餐后晚餐后睡前用药1719212418拜唐平50mgtid1821172219拜唐平50mgtid1116242217诺和平14U10.514172321诺和平18U8.51516.62421诺和平18U1214131412来得时22U10.51213.512.711.6来得时24U8.29.510.211.612.5来得时

26U地特胰岛素:只管(zhǐguǎn)半天第三页，共四十三页。真正的基础胰岛素来得时基础胰岛素的种类(zhǒnglèi)和研发策略NPH：精蛋白锌胰岛素混悬液甘精胰岛素：改变(gǎibiàn)等电点澄清液在pH7.4时沉淀地特胰岛素酰化脂肪酸侧链澄清液

沉淀变异性问题沉淀-溶解-结晶(jiéjīng)皮下给药后沉淀析出和再溶解第四页，共四十三页。55目前临床应用(yìngyòng)的3种基础胰岛素地特胰岛素A21位门冬氨酸被甘氨酸替代，B链羧基(suōjī)末端增加了两个精氨酸去掉(qùdiào)B链30位的氨基酸，在B链29位赖氨酸上接一个酰化的十四碳脂肪酸侧链中性低精蛋白锌胰岛素（NPH）甘精胰岛素第五页，共四十三页。66基础(jīchǔ)胰岛素：控制全天基础(jīchǔ)血糖正常人胰岛素分泌(fēnmì)与血糖的关系第六页，共四十三页。77理想的基础(jīchǔ)胰岛素应具有的特点作用持续24小时，满足(mǎnzú)一日一次使用作用平坦（无峰值），低血糖发生率低变异度低，能较好地适应患者的生活习惯ArnoldsS,etal.IntJClinPract.2010,64:1415-1424第七页，共四十三页。真正的基础(jīchǔ)胰岛素—来得时一天一次注射，作用持续时间24小时个体内变异性低，低血糖发生(fāshēng)风险小体重增加少来得时®-原研制剂品质保证第八页，共四十三页。9药效动力学：甘精胰岛素是“唯一(wéiyī)真正的24小时”基础胰岛素地特胰岛素：1、作用峰值：相对(xiāngduì)较明显2、作用时间：较大剂量时维持24h，较小剂量时不足24h3、注射16h后：不论何种剂量及糖尿病类型，作用降低显著HeiseT,etal.DiabetesObesMetab2007;9:648-659注射(zhùshè)16h后甘精胰岛素：1、作用峰值：相对不明显2、作用时间：维持至少24h，与剂量无明显关系3、注射16h后：仍保持较强作用多项钳夹实验中甘精或地特的药效学曲线第九页，共四十三页。†TimewhenPGwas>6.5mmol/Linabsenceofglucoseinfusion;*p<0.05vsinsulinglargine;GIR=glucoseinfusionrate甘精胰岛素与地特胰岛素之间药效学和药代动力学的头对头(duìtóu)比较24名T1DM患者中进行的随机(suíjī)，双盲，交叉试验比较了甘精胰岛素和地特胰岛素.皮下分别注射0.35IU/kg甘精胰岛素或0.35U/kg地特胰岛素，血浆葡萄糖钳夹：5.5mmol/L,持续24小时葡萄糖输注率前12h，两者相似(xiānɡsì)12-24h，地特的GIR降低速率显著快于甘精(P<0.001)PorcellatiF,etal.DiabetesCare2007;30:2447–2452.第十页，共四十三页。1111甘精胰岛素与地特胰岛素之间药效学和药代动力学的头对头(duìtóu)比较：胰岛素活性更优AUCGIR0-24h(mg/kg)P<0.050-24hAUCGIR0-12h(mg/kg)AUCGIR12-24h(mg/kg)0-12h12-24hP=NSP=0.000PorcellatiF,etal.DiabetesCare2007;30:2447–2452.甘精胰岛素活性足以覆盖24小时(xiǎoshí)，显著优于地特胰岛素第十一页，共四十三页。1212甘精胰岛素与地特胰岛素之间药效学和药代动力学的头对头比较(bǐjiào)：作用持续时间更长有效(yǒuxiào)作用持续时间(PG>118mg/dl)作用(zuòyòng)结束时间(PG>150mg/dl)P<0.001P=0.000小时PorcellatiF,etal.DiabetesCare2007;30:2447–2452.

第十二页，共四十三页。地特胰岛素：剂量(jìliàng)依赖型作用曲线地特胰岛素的作用时间依赖于其注射剂量：在治疗剂量(jìliàng)（0.4U/kg）下，作用在注射16小时后明显减弱，多数患者不能覆盖24小时PlankJ,etal.DiabetesCare2005;28:1107–12.86420403020100Glucoseinfusionrate(mg/kg/min)µmol/kg/minTime(hours)0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24Insulindetemir

1.6U/kg

Insulindetemir0.8U/kgInsulindetemir0.4U/kgInsulindetemir0.1U/kgInsulindetemir0.2U/kgNPH

0.3IU/kg第十三页，共四十三页。14地特胰岛素：16小时后，血糖水平(shuǐpíng)逐渐升高仅33%的患者完成研究

(血糖<180mg/dl)甘精胰岛素：24小时血糖水平始终稳定于103±3.6mg/dl全部(quánbù)受试者完成研究14甘精胰岛素

vs.地特胰岛素：血糖(xuètáng)控制更佳PorcellatiF,etal.DiabetesCare2007;30:2447–2452.第十四页，共四十三页。在2型糖尿病患者中进行(jìnxíng)的来得时与地特胰岛素头对头比较研究显示：与地特胰岛素一天一次相比，来得时一天一次注射能更好的控制全天血糖，帮助更多患者A1c达标。EFFICACY研究(yánjiū)显示：一天一次注射，来得时相较地特胰岛素，疗效更好..第十五页，共四十三页。16甘精vs地特：基础＋OADs方案中不同时间注射(zhùshè)的空腹血糖控制-4.25-4.48-5-4-3-2-10FPGmmol/LP=0.08-0.23mmol/L甘精胰岛素n=143n=149早餐前注射睡前注射在欧洲和美国91个中心进行的、为期20周的多中心、随机、开放(kāifàng)、3臂、平行试验在血糖控制不佳的T2DM患者中使用地特加OAD评估不同时间注射地特的疗效为期24周的多国、开放、随机研究624例OAD控制不佳的T2DM患者接受(jiēshòu)清晨或睡前甘精加格列美脲治疗比较不同时间给药后FBG水平-2.84-3.73-5-4-3-2-10FPGmmol/L-0.89mmol/L地特胰岛素n=170n=168早餐前注射睡前注射P<0.001EberhardStandl,etal.DiabetesCare.2005;28:419-420.Philis-TsimikasA,etal.ClinTher.2006;28:1569-1581.甘精胰岛素：每天固定时间一次注射地特胰岛素：每日一次时，需睡前注射第十六页，共四十三页。RosenstockJ,etal.Diabetologia2008;51(3):408–416Rosenstock研究(yánjiū)：为了达到甘精胰岛素组相同的疗效，55%地特胰岛素患者需要每日注射2次在582名未使用胰岛素的T2DM中进行的为期52周随机研究(yánjiū)比较了甘精和地特胰岛素55%使用地特胰岛素患者每天需要注射两次第十七页，共四十三页。Rosenstock研究：为了达到甘精胰岛素组相同的疗效(liáoxiào)，需要注射更高剂量的地特胰岛素RosenstockJ,etal.Diabetologia2008;51(3):408–416为了达到(dádào)相同的降糖疗效，地特胰岛素组患者比甘精胰岛素组需要多注射77%的胰岛素量。第十八页，共四十三页。Dailey研究:为了(wèile)达到甘精胰岛素组相似的A1c降低，地特胰岛素组需要使用显著高剂量胰岛素DaileyG,etal.ADA2009,abstractaccepted24项随机研究的荟萃分析评价了甘精胰岛素和地特胰岛素使用(shǐyòng)地特胰岛素的患者为了达到甘精胰岛素组相似A1c水平需要使用显著高剂量胰岛素（41%）50%地特患者，每日需要两次强化治疗↑41%第十九页，共四十三页。L2T3研究(yánjiū)：为了达到甘精胰岛素组相同的疗效，

地特胰岛素需要多注射76%的剂量

L2T3=LantusLevemirTreat-To-TargetSwinnenSGH,etal.EASD2009(Abstract966).Dailyinsulindose(U)glargine

detemir43.576.50306090P<0.00176%EndpointHbA1c(%)glargine

detemir

7.27.16789第二十页，共四十三页。从PK/PD角度看，甘精胰岛素作用时间真正达到24小时且平稳无锋值同样一天一次注射，甘精胰岛素血糖控制效果较地特更好达到相同疗效，甘精胰岛素所需剂量更少甘精胰岛素在晚餐前后(qiánhòu)及夜间的血糖控制、注射次数、时间及剂量方面有一定优势小结(xiǎojié)第二十一页，共四十三页。真正的基础(jīchǔ)胰岛素—来得时一天(yītiān)一次注射，作用持续时间24小时血糖变异度低，低血糖发生风险小体重增加少来得时®-原研制剂品质保证第二十二页，共四十三页。英国THIN数据库分析了接受(jiēshòu)甘精胰岛素或地特胰岛素治疗的胰岛素初治患者，比较两者的低血糖事件发生风险英国THIN数据库分析显示(xiǎnshì)：来得时平稳无峰，低血糖事件发生危险较地特胰岛素减少25％基础胰岛素治疗前，患者的低血糖发生危险(wēixiǎn)相似基础胰岛素治疗后，低血糖事件发生危险：甘精胰岛素较地特胰岛素显著降低达25%甘精胰岛素组患者：治疗后低血糖风险较治疗前显著降低达30%25%低血糖事件/100患者年P=NSP＜0.05Diabetes,ObesityandMetabolism,10(Suppl.2),2008,24–34第二十三页，共四十三页。L2T3研究显示(xiǎnshì)：甘精胰岛素日间低血糖事件较地特胰岛素更少|

24SwinnenS.G.H.,etal.EASA2009abstract#966第二十四页，共四十三页。血糖(xuètáng)变异度：甘精较地特小*P=0.011.AbeS,etal.DiabetesMetabSyndrObes.2011;4:283-8.随机、交叉、开放、单中心研究11名使用NPH-餐时治疗的糖尿病患者（6名T1DM，5名T2DM），将NPH等剂量随机转换为甘精或地特睡前注射，然后交叉。期间胰岛素剂量及其它降糖治疗不变72h血糖(xuètáng)监测比较降糖效力及血糖(xuètáng)变异度第二十五页，共四十三页。甘精胰岛素控制(kòngzhì)血糖更平稳与地特相比，低血糖事件无增加，甚至更少小结(xiǎojié)第二十六页，共四十三页。真正的基础(jīchǔ)胰岛素—来得时一天一次注射，作用(zuòyòng)持续时间24小时个体内变异性低，低血糖发生风险小体重增加少来得时®-原研制剂品质保证第二十七页，共四十三页。Rosenstock研究：一天(yītiān)一次甘精胰岛素和一天(yītiān)两次地特胰岛素体重增加相似RosenstockJ,etal.Diabetologia2008;51(3):408–416在582名未使用胰岛素的T2DM中进行的为期52周随机(suíjī)研究比较了甘精和地特胰岛素†p<0.012+2.3Kg+3.7Kg+3.0Kg+3.9Kg55%使用(shǐyòng)地特胰岛素患者每天需要注射两次NS第二十八页，共四十三页。一项包含24个对照研究显示、涉及5397例未接受胰岛素治疗的T2DM同样降低1%的A1C，甘精胰岛素的体重(tǐzhòng)变化与地特胰岛素无统计学差异,即相似的“代价/收益”比（即体重增加kg/HbA1c的降低）包含24个对照研究的分析(fēnxī)Dailey显示：来得时体重增加地特胰岛素相似

每降低1%的A1C的体重(tǐzhòng)变化(kg)P=NSDailey,etal.ADA2009Dailey,etal,ADA2009;AbstractNumber:480-P第二十九页，共四十三页。ORIGIN研究：甘精胰岛素治疗6.2年期间仅增加(zēngjiā)体重1.6kgTheORIGINTrialInvestigators.NEnglJMed.2012Jun11.[Epubaheadofprint]NicholsGA,etal.DiabetesObesMetab.2007Jan;9(1):96-102

+Company_TITLEORIGIN研究(yánjiū)随访(suífǎnɡ)：体重：6.2年1.6kg一项大型的国际性、多中心、随机对照试验，评估与标准治疗相比，甘精胰岛素替代治疗达到空腹血糖正常化(≤5.3mM或95mg/dL)是否能进一步减少心血管事件及低血糖，体重改变情况第三十页，共四十三页。甘精胰岛素治疗体重(tǐzhòng)增加不明显小结(xiǎojié)第三十一页，共四十三页。真正(zhēnzhèng)的基础胰岛素—来得时一天(yītiān)一次注射，作用持续时间24小时个体内变异性低，低血糖发生风险小体重增加少来得时®-原研制剂品质保证第三十二页，共四十三页。生物制剂不简单等同(děngtóng)于传统化学药物Krämer.JEndocrinolInvest2008:31;479–488仿制(fǎngzhì)药品牌(pǐnpái)化学药品生物制剂如胰岛素原研生物制剂生物仿制药化学合成复杂的生产流程不同的生产流程可能导致不同的产品化学药品如阿司匹林®第三十三页，共四十三页。权威机构：引入生物仿制药的概念，

传统仿制药的规则(guīzé)不适用于生物制剂的仿制EMEAFDA生物仿制(fǎngzhì)药不同于传统低分子仿制(fǎngzhì)药物，目前用于批准仿制(fǎngzhì)药的规则不适用于生物仿制(fǎngzhì)药由于两者存在明显差异，EMEA和FDA一致认为：已确立的“本质相似”（EU）和“生物等效性”（USA）法规不适用于生物仿制药JEndocrinolInvest.2008,31:479-488.生物仿制药Biosimilar在原研生物制剂保护期过后，参考现有的生物制剂并按照市场授权法规，需要单独申请许可的一类生物药品制剂第三十四页，共四十三页。生物仿制品和传统仿制品是否(shìfǒu)一样？外源序列或抗原(kàngyuán)表位的存在抗原(kàngyuán)抗体反应速发型胰岛素过敏反应疗效降低、剂量增加自身抗原免疫耐受的破坏产生中和抗体导致内源蛋白失效免疫性胰岛素抵抗完全失去疗效机制免疫反应结果35不一样，传统药物容易精确复制，而生物制剂结构和生产过程复杂，难以精确复制，而生产过程中的任何细微变异都会影响药品的完整功能。免疫原性是人体在使用生物技术制剂后产生的抗体反应，会影响胰岛素长期的疗效与安全性第三十五页，共四十三页。来得时®原研产品，精湛(jīngzhàn)工艺生产(shēngchǎn)过程中超过2000项测试和监控以确保来得时®的质量、疗效和安全性MartinKuhlmann,etal.BrJDiabetesVascDis(2010)10:90-97来得(láide)时®第三十六页，共四十三页。来得时®原研产品(chǎnpǐn)，循证支持来得(láide)时的相关研究已覆盖了全球超过100000位患者全球已完成400项来得时®相关研究，有104项研究仍在进行中1所有来得时®的相关研究只能证明来得时®的疗效(liáoxiào)和安全性，不能证明其他甘精胰岛素生物类似物的疗效(liáoxiào)和安全性

来得时®第三十七页，共四十三页。世界卫生组织针对重组胰岛素生物类