一次性使用系统验证的技术考量-20180726

一次性使用系统验证的技术考量-20180726第一页，共51页。第二页，共51页。第一部分

一次性系统案例应用

第三页，共51页。第四页，共51页。第五页，共51页。第二部分

一次性系统验证法规指南

第六页，共51页。第七页，共51页。第八页，共51页。第九页，共51页。第十页，共51页。第十一页，共51页。第三部分

一次性系统验证内容

第十二页，共51页。一次性系统-验证内容第十三页，共51页。ChemicalCompatibilityTest化学兼容性试验

SUS和药品成分之间可能存在多种化学作用，制药企业应当先充分考虑这些相互作用的结果兼容性试验是为了证明SUS和工艺流体之间没有发生负面影响：1.工艺流体对SUS的性能影响2.SUS是否会污染产品制药企业可在供应商的支持下选择适宜的测试指标ChemicalCompatibilityTest化学兼容性试验第十四页，共51页。ChemicalCompatibilityTest化学兼容性试验

第十五页，共51页。ChemicalCompatibilityTest化学兼容性试验

第十六页，共51页。化学兼容性试验影响因素和试验项目第十七页，共51页。化学兼容性试验第十八页，共51页。Extractable&LeachableTests溶出物/析出物试验

溶出物（可提取物）：一般由供应商厂家拿模型溶剂与袋子做的测试，会溶出哪些物质；

可能为：添加剂、聚合物、寡聚物或聚合物中的杂质等。

析出物（浸出物）：一般由用户用实际料液与袋子做的测试，会析出哪些物质；

包含已知的溶出物及可能的溶出物和产品反应产物。第十九页，共51页。相关溶出物/析出物的法规与指南InternationalStandards国际标准ICHQ1A:StabilitytestingofnewDrugProductsandSubstances:ContainerclosuresystemICHQ3A,Q3B:ImpuritiesinNewDrugSubstancesandProducts:Threshold(%)dependingofthemaxdailydoseICHQ3C=E.P.5.4=USP<467>:GuidelinesforresidualsolventsICHQ3DElementalImpuritiesICHQ7A:GoodManufacturingPracticeGuidanceforActivePharmaceuticalIngredientsISO10993part13:IdentificationandquantificationofdegradationproductsfrompolymericmedicaldevicesISO15747(2003):PlasticscontainersforintravenousinjectionUS/NorthAmerica美国Europe欧洲21CFRPart211.65:EquipmentconstructionCanadianFoodandDrugRegulations,GMP,PartC,Division2,SectionC.02.005:EquipmentFDACDER/CBERGuidanceforIndustry:ContainerClosureSystemsforPackagingHumanDrugsandBiologics•USP<232><233><1663><1664>EUGMP,Medicinalproductsforhumanandveterinaryuse,EuropeanCommission,Volume4,chapter3,paragraph3.39EMEA/205/04GuidelineonPlasticImmediatePackagingMaterialsOtherreferences其他参考PDATechnicalreport26:SterilizationFiltrationofLiquids(1998)PQRIpublication:SafetythresholdsandbestpracticesforextractablesandleachablesinOrallyInhaledandNasalDrugProducts;andinParenteralandOphthalmicDrugProductsASTME2097-00(2006):Standardguidefordeterminingtheimpactofexctractablesfromnon-metallicmaterialsonthesafetyofBiotechnologyProductsBPSARecommendationsforExtractablesandLeachablesTesting(Part1,2007;Part2,2008)BPOGStandardizedExtractablesTestingProtocolsforSUSystemsinBiomanufacturing,2014第二十页，共51页。溶出物/析出物评估流程1产品接触?无需行动风险因素材料兼容性工艺位置超性质表面积接触温度和时间预处理步骤相关风险？包含供应商数据，并为不进行测试提供正当理由是否否是开始评估继续溶出物评估第二十一页，共51页。溶出物/析出物评估流程2溶出物数据是否可用？毒性风险的确定取决于基于溶出数据的潜在析出物的最大剂量是相关风险=

是否执行溶出物测试潜在的析出物的最大剂量是否有风险?是继续析出物评估否提交溶出物数据和文件第二十二页，共51页。溶出物/析出物评估流程3提交析出物数据和监管文件执行析出物测试提交析出物数据和监管文件是否检测到析出物?识别、量化并评估毒性是否第二十三页，共51页。溶出物/析出物评估方法溶出物•供应商数据•工艺和产品特定的溶出物试验析出物•析出物存在于最终制剂中•工艺设备为潜在的来源限值评估•给药方式•

基于每人每天摄入量第二十四页，共51页。溶出物/析出物评估金字塔制剂&灌装下游上游第二十五页，共51页。通用溶出物数据组件研究：无菌连接器• 囊式过滤器• 热塑塑胶管生物容器第二十六页，共51页。工艺特定的一次性系统的溶出物研究

合理的最差条件模型溶剂–

依据产品组成–模型溶剂

合理的最差测试条件–

依据工艺条件

用实际的工艺一次性系统或缩小规模的系统进行测试–考虑表面积和体积的比率第二十七页，共51页。工艺特定的一次性系统的析出物研究用实际的工艺流体抽提

用实际的工艺条件(或稍差)进行测试用实际的工艺一次性系统或缩小规模的系统进行测试–

考虑表面积和体积的比率可能的抽提样品预处理第二十八页，共51页。E/L-经确认的/验证的分析方法分析方法目标化合物或性质NVR（非挥发性残留物）试验溶剂挥发后的所有溶出物的质量FTIR（红外线）对NVR的定性分析(聚合物的寡聚物等)紫外光谱–UV有发色基团的化合物直接进样GC/MS（气相质谱）半挥发性物质衍生化GC/MS（气相质谱）有机酸(特别是长链脂肪酸)顶空进样GC/MS（气相质谱）挥发性物质HPLC/UV/MS高聚物的添加剂或其降解产物ICP/MS（电感耦合等离子质谱）金属非特异性测试（绿色）：测定总的溶出物/析出物特异性测试（蓝色）：发现/确认溶出物/析出物第二十九页，共51页。E/L-案例分析-试验方案

在一次性系统上进行设计

预处理:模拟工艺灭菌方式

测试设备:–

PTFE

泵,PTFE

管道,

玻璃容器测试参数:–测试温度:

25

至

30℃（工艺温度:

15

至

25℃）–测试接触时间:

循环方式24

小时和浸泡方式7

天（工艺接触时间:

过滤16小时接触时间和储存7

天）第三十页，共51页。E/L-案例分析-数据解读*低于检测限化合物或金属离子溶出物析出物每日总摄入量µg/天/病人2–丙醇<4mg<3mg<3µg*2,4–二特丁基苯酚<1mg<1mg<1µg硬酯酸<3mg<2mg<2µgCa,Na,Al<2mg<0.05mg*<0.05µg*最终生物容器含

10L

产品2–丙醇的浓度是0.3mg/L或0.3

µg/mL一个剂量是5mL，同时一个病人每天的摄入量是两剂:一个病人一天的总摄入量是

10

mL

–含

3µg

的

2-丙醇.第三十一页，共51页。AdsorptionTest吸附性试验

吸附是指SUS吸附产品或溶液组份。膜、管路、连接器和滤器等都可能存在吸附风险，吸附作用机制可能是离子键、范德华力和疏水作用等。溶液组成、产品浓度、接触时间和流这等因素也可能会影响吸附程度。小规模进行，大规模确认。AdsorptionTest吸附性试验第三十二页，共51页。滤芯-吸附性-材质

第三十三页，共51页。滤芯-吸附性-试验-1计算回收率或吸附率回收率Recovery%=A(过滤)/A(离心)×100%吸附率=100%－Recovery%其中：A为UV吸光度或HPLC峰面积值。第三十四页，共51页。滤芯-吸附性-试验-2结论：回收率在98%~102%之间，即吸附率及引入的干扰不超过2%，滤膜吸附作用可忽略不计依据出自《中国药品检验标准操作规范》采用紫外检测可适当放宽标准，如回收率不低于95%，空白介质吸光度不超过0.05滤芯材质，滤芯孔径，保留时间，药物性质，药物浓度等都会影响其吸附性第三十五页，共51页。IntegrityTest完整性检测

滤器完整性破坏性试验非破坏性试验袋子完整性：焊接强度袋子完整性装配完整性IntegrityTest完整性检测第三十六页，共51页。完整性检测（滤器）-法规及指南第三十七页，共51页。完整性检测（滤器）-检测类型第三十八页，共51页。微生物挑战试验-生物负荷美国检测与材料学会注册为标准方法，编号为ASTMF838-15＂细菌挑战试验中通常选用缺陷型假单胞杆菌(107

cfu/cm²)“生物负荷（挑战水平）计算：过滤器生物负荷=BV/A，B=微生物计数（cfu/ml）V=总体积（ml）A=过滤器总面积（cm²）过滤器生物负荷耽误（cfu/cm²）第三十九页，共51页。完整性检测-微生物挑战试验-影响因素

第四十页，共51页。完整性检测-微生物挑战试验-