绝经管理及HRT规范流程解读(201308)课件

绝经管理及HRT规范流程解读吴洁江苏省人民医院南京医科大学第一附属医院内容绝经状况及管理HRT规范流程解读（芬吗通的应用）HRT的相关问题分析内容绝经状况及管理HRT规范流程解读（芬吗通的应用）HRT的相关问题分析绝经相关症状和疾病血管舒缩症状睡眠障碍月经紊乱心境变化阴道萎缩性欲减退皮肤皱缩骨质疏松症动脉粥样硬化冠心病脑血管疾病40岁50岁60岁绝经导致的远期危害骨质疏松症、骨折高血压动脉粥样硬化冠心病脑血管疾病糖尿病老年痴呆绝经的长期危害——骨质疏松骨折西方女性50岁后生骨质疏松性骨折发生率显著升高，其终生危险约为40%，是同年龄男性的3倍北京50-59岁女性椎体骨折率是4.9%，而60-69岁女性高达16.2%，超过80岁的女性高达36.6%每1000人/年骨折发病率50椎体髋部腕部年龄(岁)10203040706080女性WasnichRD.4thedition,1999绝经的长期危害——心血管疾病Europeancardiovasculardiseasestatistics.2005.绝经后死于心血管疾病的占绝经后妇女死亡率之首,远大于乳腺癌等肿瘤和其他疾病的总和！绝经管理是中国必须面对卫生课题我国目前绝经女性平均年龄为50岁，人数近2亿估计到2030年，超过50岁的女性将超过2.8亿绝经人口占总人口比例逐年增加，我国是增加最显著的地区之一内容绝经状况及管理HRT规范流程解读（芬吗通的应用）HRT的相关问题分析健康指导HRT治疗处理判断适应证、禁忌证及慎用情况接诊病史采集处理前的基本检查绝经状态的判断随诊用药1月用药3月用药半年用药1年及以后每年一次绝经相关HRT规范诊疗流程接诊病史采集年龄月经情况孕产史绝经期相关症状K评分(可选)既往史乳腺癌子宫内膜癌高血压糖尿病血栓骨质疏松家族史过敏史处理前的基本检查身高体重腰围臀围血压心肺听诊腹部检查乳腺查体妇科专科查体盆腔B超乳房B超或钼靶血FSH、E2(可选）血常规空腹血糖空腹胰岛素(可选)血脂肝功能肾功能宫颈细胞学骨密度(可选)心电图(可选)体格检查辅助检查绝经状态的判断年龄<40岁年龄≥40岁按照闭经的诊断程序进行绝经过渡期从月经长度连续两次改变大于7天到末次月经绝经后期末次月经后的时期孕激素有撤退性出血孕激素无撤退性出血判断适应证、禁忌证及慎用情况年龄<60岁：有适应证，无禁忌证，病人愿意接受，按照临床结果及病人意愿选择不同的HRT方案年龄≥60岁：原则上不推荐HRT，症状严重者，个体化处理或选择其它治疗方法适应证绝经相关症状：月经紊乱、潮热出汗、抑郁焦虑等泌尿生殖道萎缩相关症状：阴道干涩、疼痛、排尿困难、性交痛、反复发作的阴道炎、反复泌尿系感染、夜尿、尿频和尿急有骨质疏松症的危险因素(含低骨量)及绝经后骨质疏松症禁忌证慎用情况子宫肌瘤子宫内膜异位症子宫内膜增生史尚未控制的糖尿病及严重高血压有血栓形成倾向胆囊疾病、癫痫、偏头痛、哮喘、高催乳素血症系统性红斑狼疮乳腺良性疾病乳腺癌家族史已知或怀疑妊娠原因不明的阴道流血已知或怀疑患有乳腺癌已知或怀疑患有性激素依赖性恶性肿瘤患有活动性静脉或动脉血栓栓塞性疾病(最近6个月内)严重肝肾功能障碍血卟啉症、耳硬化症脑膜瘤(禁用孕激素)有适应证无禁忌证有禁忌证无适应证有慎用情况者HRT治疗与健康指导非HRT治疗与健康指导与相关科室协商选择相应治疗方案处理(一)处理(二)HRT治疗健康指导已子宫切除单纯应用雌激素局部用药仅为改善泌尿生殖道萎缩症状时，推荐阴道局部用药规律运动与运动建议保持正常的体重健康饮食钙和维生素D补充戒烟，控制饮酒增加社交和脑力活动子宫完整者围绝经期绝经一年以上单用孕激素/健康指导雌孕激素序贯绝经相关症状影响生活质量雌孕激素连续联合绝经相关症状尚未影响生活质量绝经相关症状影响生活质量有HRT适应证随诊用药1月用药3月随诊内容疗效用药反应阴道出血乳房胀痛消化道症状根据情况调整用药用药1年及以后每年一次随诊内容重复启动治疗的所有检查（如果骨密度在启动治疗前是正常的，则2～3年检查一次）重新评估禁忌证和慎用证，评估风险收益情况调整用药,确定次年的用药方案鼓励患者坚持长期治疗用药半年随诊内容同前坚持治疗仅月经紊乱的HRT方案恢复规律月经每月用10～14天孕激素，推荐天然孕激素：微粒化黄体酮200-300mg/d

或接近天然的孕激素：地屈孕酮10～20mg/d安宫黄体酮4~6mg/d单用孕激素周期治疗既能恢复规律月经，又能有效缓解绝经相关症状复方制剂周期序贯：克龄蒙（戊酸雌二醇/雌二醇醋酸环丙孕酮)连续序贯：芬吗通（雌二醇/雌二醇地屈孕酮)雌、孕激素单药配伍周期应用雌激素连续使用21～28天：补佳乐1～2mg/d经皮吸收雌激素后10～14天加用孕激素：微粒化黄体酮200-300mg/d地屈孕酮10～20mg/d安宫黄体酮4~8mg/d雌孕激素序贯治疗激素补充治疗推荐治疗方案芬吗通1/1017ßE21mg地屈孕酮10mg1142817ßE22mg地屈孕酮10mg11428芬吗通2/10芬吗通conti地屈孕酮5mg17ßE21mg128一项为期52周的femoston2/10研究，更年期症状所占的比例基线6周52周01020304050607080潮热盗汗大汗淋漓阴道干燥性交疼痛所占的比例AmyJJ.EurMenopJ1995;2(Suppl.):16-22芬吗通减轻围绝经期症状HRT治疗24个月后，体内脂肪及体重的变化（%）

(n=26,n=28,n=26)HänggiWetal.Endocrinology1998;48:691-699.芬吗通轻度减轻体重、无向心性肥胖倾向-20246总的脂肪量

躯干脂肪量总体重对照组替勃龙芬吗通2/10**与基线比较p<0.05**相对于基线的变化（%）芬吗通可降低LDL、增加HDLHänggiWetal.BrJObGyn1997;104:708-717.

芬吗通2/10替勃龙对照组相对于基线的变化（％）-30%-25%-20%-15%-10%-5%0%5%10%总胆固醇LDLHDL-11.8%*-26.8%*7%**与基线比较p<0.001治疗2年后，体内脂质相对于基线的变化(n=35,n=35,n=35)芬吗通2/10治疗3月后更年期症状改善的患者百分比芬吗通改善生活质量SatorMetal.Maturitas2000;34:267-273.患者的比例

(%)02040608010076%68%62%健康的总体改善躯体健康的改善心理健康的改善HRT与心血管疾病及老年痴呆

——早用有益绝经与心血管疾病死亡率（1/10万）年龄（岁）2010中国卫生统计年鉴

WHI：早期启动HRT降低CHD风险二次分析单雌激素组（n=10,739）雌激素-孕激素组（n=16,608）结果绝对风险*HR的CHD95%CI绝经后的年数<10

-6P=0.0210-19

4≥20

17年龄（岁）50-59

-2P=0.1660-69

-170-79

19*每10,000人-年的绝对风险RossouwJE,etal.JAMA

2007.00.511.521.260.980.931.281.100.76HRT：冠心病危险HRCHD事件HRCHD事件RossouwJE,etal.JAMA.2002.AndersonGL,etal.JAMA2004.使用ET的初始年龄心血管事件*

有统计学意义AndersonGL,etal.JAMA.2004.LaCroixAZ,etal.JAMA.2011.使用EPT的初始年龄WHI结果显示：<60岁组应用心血管事件风险较对照组低雌激素降低心血管疾病发生率HRT减少绝经10年内妇女的冠状动脉事件研究，时间冠状动脉事件的优势比OR95%CIHall，19943.030.12-75.28Hall，19980.160.01-4.12Komulainen，19993.030.12-75.06Mosekilde，20001.000.06-16.10Nachtigall，19790.330.01-3.19PEPI，19951.250.06-26.10Ravo，19990.330.01-8.12Samaras，19990.310.01-8.29Utian，20010.050.00-1.16Westendorp，20000.120.00-2.93WHI，20020.870.53-1.41WHI，20040.560.30-1.03Total0.680.48-0.960.0010.010.1110100SalpeterSR,etal.JGenInternMed.2006.妇女老年性痴呆的发病率较同年龄男性高1.5～3倍绝经的远期危害—老年性痴呆HRT降低老年痴呆事件Discreteannualhazardage(y)女性未HT

应用HT<3年

应用HT3-10年

应用HT>10年男性1357位男性(平均年龄73.2岁)和1889位女性(平均年龄74.5岁)的痴呆事件ZandiPP,etal.JAMA.2002.NewfindingsfromtheCacheCountyStudy(CCS)ShaoH,etal.Neurology.2012.Hormonetherapyand

AlzheimerdiseasedementiaHRT与AD的研究目的：HT与痴呆风险的相关性是否与激素种类、应用时间的不同有关方法：基于人群的研究时间：1995-2006年对象：1768例曾使用过HT的女性，其中有176例新发AD采用Cox比例风险模型评估HT开始时间、持续时间和激素种类（Evs.E+P）与AD风险的关系

ShaoH,etal.Neurology.2012.研究结果—HT应用与AD风险总体而言，HT使用者AD发病风险下降了20%，但无统计学差异（aHR=0.80,95%CI0.58-1.09）HT开始时间与AD发病风险的关系绝经5年内：AD风险明显下降（aHR=0.70,95%CI0.49-0.99）绝经5年以上：AD风险无下降（aHR=1.03,95%CI0.68-1.55）HT持续时间与AD风险的关系绝经5年内开始HT，持续<10年：AD风险有下降趋势绝经5年内开始HT，持续≥10:AD风险明显下降

（aHR=0.63,95%CI0.41-0.98）

绝经5年以上开始HT：AD风险与HT持续时间无关HRT与乳腺癌—风险到底有多大？乳腺癌的危险因素高风险（RR＞4）女性老龄欧美人种基因变异一级亲属患病绝经后乳腺密度增高一般风险（RR＜2）初潮年龄＜12岁初产年龄＞30岁绝经年龄＞55岁未产、未哺乳肥胖激素治疗-ACOGBulletinBreastcancerObstetGynecol,2004:104:11-16HRT和乳腺癌WHI：ET及EPT乳腺癌患病风险不同ChlebowskiRT,etal.JAMA.2003.HRT和乳腺癌-EPTWHI研究：EPT总的乳腺癌风险为1.24(95%CI,1.01~1.54），4人/1000人/5年结论不适用于50-55岁人群(此人群在试验中仅占3.5%)42%的EPT受试者中途退出ChlebowskiRT,etal.JAMA.2003.WHI:HRT5.2年不增加乳腺癌的风险0.77(0.59–1.01)0.72(0.43–1.21)0.72(0.49–1.07)0.94(0.56–1.60)总体之前无激素治疗5年内曾激素治疗激素治疗超过5年1.24(1.01–1.54)1.09(0.86–1.39)1.70(0.99–2.91)2.27(1.00–5.15) 总体 50–59岁 60–69岁 70–79岁-NaftolinF,etal.Climacteric.2004.-ChlebowskiRT,etal.JAMA2003.-AndersonGL,etal.JAMA2004.芬吗通治疗乳房触痛的发生率治疗周期05101520123456乳房触痛的发生率%芬吗通倍美力＋安宫黄体酮Kenemans,NAMS2002

-

大约9万名法国妇女(多数为教师)-70%HRT治疗7年

(标准差SD5,2)

目前规模最大的一个研究：在同一试验中比较药理学类型差异极大的

不同孕激素对乳腺癌风险!

FournierAetal.

InternationalJournalofCancer2005;114:448-454

BreastCancerResearchTreatment2008;107:103-111

JournalofClinicalOncology2008;26:1260-126E3N研究：设计和对象人群

E3N-研究:与合成孕激素不同，

天然孕激素不增加乳腺癌的风险!

RR 95%CI

-无激素治疗

1.00 对照!

-雌二醇+孕酮 1.08 0.89-1.31

雌二醇+地屈孕酮 1.18 0.95-1.48

-雌激素+合成孕激素 1.69 1.50-1.91

合成孕激素包括:MPA,CPA（醋酸环丙氯地孕酮）,美屈孕酮,炔诺酮等.

FournierA.etal.BreastCancerResearch2008;107:103-111国际绝经学会(IMS)关于

绝经后激素治疗的最新推荐(2011)关于激素治疗与乳腺癌的关系仍有争论目前可以肯定的是激素治疗对乳腺癌的可能风险很小（小于0.1%/年）国际医学科学组织委员会(CIOMS)推荐的不良反应的发生率分类发生率(P)很常见P>1/10常见1/100<P<1/10少见1/1000<P<1/100罕见1/10000<P<1/1000极罕见P<1/10000-SturdeeDW,etal.Climacteric.2011.-WHO1998医学科学国际组织顾问委员会.属于“罕见”级别HRT与子宫内膜癌HRT子宫内膜的安全性安慰剂EEP序贯EP连续N119119118120正常98%38%95%99%单纯增生1%28%3%1%复合增生1%23%2%0%不典型增生0%12%0%0%腺癌1%0%0%0%PEPI子宫内膜活检结果-JAMA.1996;275(5):370-5.A级证据：CEE/MPA复合制剂的安全性与安慰剂相当Ferenczyetal.,Climacteric2002;5:26-35芬吗通对子宫内膜的安全性治疗疗程为2年内膜活检安慰剂芬吗通®

1/10芬吗通®

2/10分泌期转化不足或未转化33%10%8%子宫内膜萎缩65%47%27%分泌期子宫内膜2%42%61%增生期子宫内膜0%0%3%子宫内膜增生过长或内膜癌0%0%0%HRT导致体重增加——认知的误区单雌激素治疗不影响体重-NormanRJ,etal.CochraneDatabaseSystRev.2000.包含28项随机对照研究的荟萃分析结果显示与不使用HRT患者相比，单雌激素治疗不影响体重但绝经本身会引起体重增加雌孕激素联合治疗不影响体重包含28项随机对照研究的荟萃分析结果显示与不使用HRT患者相比，雌孕激素联合治疗不影响体重但绝经本身会引起体重增加-NormanRJ,etal.CochraneDatabaseSystRev.2000.HRT与血栓形成风险——可以规避的风险静脉血栓栓塞症的发生率有种族差异，亚太人发病率较低种族≥18岁自发性深静脉血栓的发生率(每百万人)自发性深静脉血栓