DNA甲基化与癌症的发生

DNA甲基化与癌症的发生主讲人：生物技术121班林仕雄第一页，共三十页。癌症癌症是医学术语，其为最常见的恶性肿瘤，但也有人将癌症和恶性肿瘤混合使用，由控制细胞分裂增殖机制失常而引起的疾病第二页，共三十页。癌症之首第一肺癌第二肝癌第三胃癌第四食道癌〔食管癌〕第五结直肠癌第六宫颈癌第七乳腺癌第八鼻咽癌第九白血病〔血癌〕第十淋巴瘤〔淋巴癌〕第三页，共三十页。珍爱生活远离癌症第四页，共三十页。前言一DNA甲基化与肿瘤的关系作了大量的研究，发现基因组整体水平的低甲基化和局部的高甲基化是癌症发生的另一个原因，肿瘤的发生、开展过程与DNA甲基化异常关系密切.DNA的甲基化异常可以像基因突变一样引起基因的功能发生变化，第五页，共三十页。前言二一方面启动子区的高甲基化造成抑癌基因的沉默，使控制细胞正常生长的屏障被破坏掉另一方面启动子区的低甲基化造成癌基因，转座子以及参与基因组的不稳定性及细胞恶性转化等的基因的激活，使细胞过度生长，向恶性细胞转化.第六页，共三十页。转座子转座子〔Transposon〕，又名转位子、跳跃基因是一类DNA序列，它们能够在基因组中通过转录或逆转录，在内切酶的作用下，在其他基因座上出现。第七页，共三十页。表观遗传表观遗传(epigenetic)是指在DNA序列不发生改变的情况，基因的表达水平或功能发生改变，并产生可遗传的表型。表观遗传的改变不仅可以遗传，而且还是可逆的，正是这一特性使之成为一种新的治疗靶点。第八页，共三十页。表观遗传与DNA甲基化由于DNA甲基化与人类发育和肿瘤疾病的密切关系，特别是CpG岛甲基化所致抑癌基因转录失活问题，DNA甲基化已经成为表观遗传学和表观基因组学的重要研究内容。第九页，共三十页。DNA甲基化DNA甲基化是指在DNA甲基转移酶(DNAmethyltransferases,DNMTs)的作用下，以S一腺普甲硫氨酸(SAM)为甲基供体，将甲基转移到特定的碱基上形成5一甲基胞pwpi}(5-mC)的过程。在哺乳动物体内，5-mC通常发生在5'-CpG-3'(cytosine-phosphate-guanine,CpG)二联核普酸上[7]。除此之外，研究人员在5'-CpNpG-3‘和5'-CpCpWpGpG-3‘等非CG位点也发现了甲基化[8]。第十页，共三十页。DNA甲基化第十一页，共三十页。不同生物的DNA甲基化第十二页，共三十页。总体概况第十三页，共三十页。DNA的CpC岛.

DNA甲基化是重要的表观遗传修饰，主要发生在DNA的CpC岛.CpG表示核苷酸对。哺乳动物中，CpG序列在基因组中出现的频率仅有1%，远低于基因组中的其它双核苷酸序列。但在基因组的某些区域中，CpG序列密度很高，可以达均值的5倍以上，成为鸟嘌呤和胞嘧啶的富集区，形成所谓的CpG岛[5]第十四页，共三十页。DNA低甲基化与癌症

基因组DNA的低甲基化(hypomethylation)是癌细胞表观遗传的重大改变之一[}zu。研究发现，癌细胞的低甲基化水平主要是由于DNA重复序列的低甲基化以及基因编码区和外显子的去甲基化所致。一些常见的重复序列，如LINE,Alu等，在多种癌症中存在低甲基化的现象[22-23]。一方面可能通过影响染色体的稳定性，造成癌细胞中常见的染色体异常[[24];另一方面通过激活原癌基因(如Ras,叼yc,HOXll等)的表达，从而促进肿瘤的发生[[25]第十五页，共三十页。第十六页，共三十页。DNA低甲基化与癌症2.1特定基因的甲基化水平降低2.2基因组范围整体DNA甲基化的降低2.2.2影响重复序列的表达第十七页，共三十页。DNA超甲基化启动子区CpG岛特异性位点的超甲基化((hypermethylation)是癌细胞的另一个重要表观遗传改变。一般情况下，细胞的CpG岛大多处于非甲基化状态。研究发现，在癌细胞中某些抑癌基因的启动子区的CpG岛通常发生甲基化，引起抑癌基因的表观沉默，进而导致细胞周期调控紊乱，促进肿瘤的发生开展[}zs}。迄今为止，已有大量的基因被报道在癌细胞中存在高甲基化现象，第十八页，共三十页。第十九页，共三十页。DNA超甲基化1.1逃避细胞死亡1.2对生长抑制信号不敏感1.3诱导新血管生成1.4无限的复制潜能1.5组织的浸润和转移1.6持续的增殖信号1.7microRNA的高甲基化与癌症第二十页，共三十页。microRNA的高甲基化与癌症microRNA(miRNA)是细胞内一种重要的非编码RNA，其功能主要是通过与mRNA的3'UTR序列互补结合而抑制mRNA的翻译.miRNA在调节细胞内的蛋白质表达水平过程中发挥重要的作用.己第二十一页，共三十页。DNA甲基化导致基因失活的主要机制主流的意见强调二点假设:y)基因启动子区域高度甲基化，使得基因转录因子不能结合到该区域.(z)高度甲基化的启动子区域与组蛋白的乙酞化状态有关.第二十二页，共三十页。第二十三页，共三十页。DNA甲基化与癌症的关系应用意义:癌症早期诊断的生物标记癌症治疗的新靶点第二十四页，共三十页。癌症治疗的新靶点目前，临床上DNA甲基化用于癌

症治疗主要是以DNA甲基转移酶

(DNAmethyltransferase,DNMT)为

靶点，通过抑制DNA甲基转移酶

活性实现DNA去甲基化。其中，最为常见的药物主要是胞

pwPj}类似物，如5-氮杂胞嚓陡核

普(5-azacytidine,5-Aza-CR)和5一

脱

氧氮杂胞普(5-aza-2-deoxycitidine,

5-Aza-CdR)。这两种药物。第二十五页，共三十页。展望随着研究的不断深入，越来越多的证据说明:表观遗传修饰与癌症的发生开展有着密切的关系。DNA甲基化作为重要的表观遗传修饰在临床应用上具有重大价值。以DNA甲基化为根底的分子生物标记在癌症的早期诊断、治疗以及预后评估中都具有临床参考意义。第二十六页，共三十页。再次展望近年来，对于癌症表观基因组的研究将更加有利于DNA甲基化作为生物标记在临床上的应用。不仅如此，表观基因组的研究也有利于表观分子靶向药物的设计，进而使表观治疗更具有特异性，减轻毒副作用。因此，有关癌症表观遗传沉默的发生及维持的分子机制的根底研究对于癌症的预防及治疗都具有十分重要的指导意义。第二十七页，共三十页。参考文献第二十八页，共三十页。谢谢第二十九页，共三十页。内容总结DNA甲基化与癌症的发生。基因组DNA的低甲基化(hypomethylation)是癌细胞表观遗传的重大改变之一[}zu。1.1。高度甲基化的启动子区域与组蛋白的乙酞化状态有关.。以DNA甲基化为根底的分子生物标记在癌症的早期诊断、治疗以及预后评估中都具有临床参考意义。近年来，对于癌症表观基因组的研究将更加有利于DNA甲基化作为生物标记在临床上的应用。谢谢第三十页，共三十页。养素过量与中毒维生素A可以促进生长、保护上皮组织，对防治皮肤干燥、眼干、夜盲症有一定的作用。超量摄入可导致中毒。人体摄入过量的维生素A所引起中毒综合征，称维生素A中毒。最早报道于16世纪90年代,北极探险者食用了含有大量维生素A的北极熊肝后数小时发生头痛、呕吐、嗜睡等症状，近年来，国内由于滥用维生素A浓缩剂,产生中毒症状者也时有报道,值得重视。病因成人多为食用含维生素A极高的食物,如鳕鱼、北极熊的肝等；儿童则多因意外服用大剂量维生素A补充剂而引起。

急性维生素A中毒多在食用后3-6小时发病。多发生于一次或多次连续摄入成人膳食推荐摄入量(RNI)的100倍，或儿童大于其RNI的20倍。临床表现1.急性中毒：表现为食欲减退、烦躁或嗜睡、呕吐、前囱膨隆、头围增大等。颅内压增高在急性中毒中较常见。

2.慢性中毒：早期出现烦躁、食欲减退、低热、多汗、脱发，以后有典型的骨痛症状，呈转移性疼痛，可伴有软组织肿胀，有压痛点而无红、热征象，以长骨及四肢骨多见，由于长骨受骨骺包埋，可导致身材矮小。孕妇维生素A中毒可导致胎儿畸形。

治疗：应立即停服维生素A。预防：遵守医嘱，不可过量或过长时间摄入；积极宣传营养卫生常识，改变滥用维生素A制剂的现象及不良的饮食习惯。防止医源性维生素A中毒的发生。儿童防治维生素D缺乏性佝偻病应采用单纯维生素D制剂，避免使用维生素A、维生素D合剂;

孕妇要防止维生素A摄入过量。我国制定的维生素A可耐受最高摄入量(UL)3000μgRE。维生素D过量与中毒病因

短期内多次给予大剂量的维生素D治疗维生素D缺乏病;维生素D预防剂量过大，每日摄入量过多，或在数月内反复肌注大剂量的维生素D;误将其他代谢性骨骼疾病或内分泌疾病诊断为维生素D缺乏病而长期给予以大剂量维生素D治疗。维生素D中毒剂量的个体差异较大，一般小儿每日服用2万-5万IU，连续数周或数月即可发生中毒；敏感小儿每日服用4000IU，连续1-3个月即可中毒。临床表现患儿服用过量维生素D制剂后，最早出现的症状是食欲减退甚至厌食，烦躁、哭闹、精神不振，多有低热。可有恶心、呕吐、腹泻或便秘，逐渐出现烦渴、尿频、夜尿多，偶有脱水或酸中毒。长期慢性中毒可致骨髓、肾、血管、皮肤出现相应的钙化，影响体格和智力发育，严重者可致死。治疗对维生素D中毒要积极治疗。第一，应立即停服维生素D制剂及钙剂。第二，避免晒太阳，采用低钙饮食。第三，重症患者需输液，服用利尿剂，以加速排出。第四，口服肾上腺皮质激素(如氢化可的松)，有利于减弱维生素D的作用，服至血钙正常为止。凡维生素D中毒症，全部治疗必须在医师严格指导下进行。预防全面分析患儿佝偻病的轻重程度，不要仅因出汗多，或有出牙晚、走路迟、烦躁、枕秃、体弱中的一两项就误认为佝偻病而给予大剂量突击治疗。家长在给孩子服维生素D制剂时应按医生的嘱咐，严格掌握预防或治疗用量，服用维生素D期间应随时观察孩子服药后的表现，一般每3个月测定血钙一次，如出现中毒表现，立即去医院就诊。儿童保健工作者应宣传切勿滥用维生素D制剂，对佝偻病的防治应强调经常户外活动和接受日光照射，不能因缺钙而反复注射维生素D。氟过量与中毒氟的慢性中毒主要发生于高氟地区，称为地方性氟病，主要造成骨和牙的损害，即所谓氟骨病和氟斑牙，在我国黑龙江、吉林、辽宁、北京、天津、山西、陕西、河南、山东、宁夏、贵州等地均有流行。氟斑牙多见于儿童，随年龄增长而病‘情加重；氟骨症多侵犯成年人，并随年龄增长而发病率增高、病情加重，性别差异不显著。地方性氟病的主要发病因素1.饮用高氟水：病区分布最广、患病人数最多的一型。2.燃煤污染：明火烧含氟高的煤3.食用高氟食品：如食盐、粮食、茶叶等高氟4.工业三废污染临床表现(一)氟斑牙受损害时间是恒齿生长期，到恒齿钙化后即不再受损害。临床上分为三型:1.白垩型——牙齿表面失去光泽，粗糙似粉笔，触之有细沙感，可呈点状或线状，或为不规则小片;重者可波及牙的整个表面，非白墓区呈淡白浅黄色。

2.着色型——表面出现微黄色，逐年加重变为黄褐色或黑褐色。3.缺损型——牙釉质损害脱落，呈点状或片状凹陷，或出现广泛的黑褐色斑块，有浅窝或斑样缺损。氟骨症早期表现为四肢、脊柱关节持续疼痛，无游走性，且不发热，抗风湿治疗亦无效，与天气无关。进而出现关节活动障碍、肌肉萎缩、肢体麻木、僵直变形甚至瘫痪。(