第二十一章-中药制剂的稳定性幻灯片

第二十一章

中药制剂的稳定性中药药剂学云南省省级精品课程第一节概述第二节影响中药制剂稳定性的因素及稳定化方法

第三节中药制剂的稳定性考察方法第四节中药固体制剂的稳定性第五节包装材料对制剂稳定性的影响中药药剂学云南省省级精品课程大纲要求1、掌握：中药制剂稳定性的考察方法及有效期的求解。2、熟悉：影响化学反应速度及影响中药制剂稳定性的主要因素，常用的稳定化措施，湿度加速实验与光加速实验。3、了解：研究药剂稳定性的意义，包装材料与药剂稳定性的关系。中药药剂学云南省省级精品课程第一节概述一、中药制剂稳定性研究的意义1.含义指药物制剂在生产、运输、贮藏、周转、直至临床应用前的一系列过程中质量变化的速度和程度。2.意义、目的（1）保证用药安全和疗效可靠；（2）保证质量恒定；掌握质量随时间变化规律，为生产、包装、贮存与有效期确定提供依据；（3）减少经济损失。中药药剂学云南省省级精品课程二、中药制剂不稳定性的类型(研究范畴)与引起的后果1.化学不稳定性指药物水解、氧化、聚合等化学反应。后果：含量(或效价)下降，色泽变深，产气或新的物质，导致制剂变质。2.物理学不稳定性指制剂的物理性能发生变化。后果：挥发油逸散，混悬液微粒粗化、沉淀结块，乳浊液乳析和破裂，浸出制剂浑浊、沉淀，散剂吸湿，片剂崩解时限延长等。中药药剂学云南省省级精品课程第二节影响中药制剂稳定性的因素及稳定化方法一、影响中药制剂稳定性的因素（一）内在因素--成分化学结构的不稳定性药物的化学降解与结构密切相关。1.水解水解反应：离子型水解：强酸弱碱盐和强碱弱酸盐的水解，不引起分子结构改变。分子型水解：引起分子结构改变。

中药药剂学云南省省级精品课程（1）酯类药物水解酯类结构较易水解，其水解难易程度极不一致。结构表达式：R-COOR1水解H2ORCOOH+HOR1a.极易水解：低分子量的脂肪酸酯类；如亚硝酸乙酯；氯化乙酰胆碱b.比较稳定：阿托品，可制成水溶液制剂(如注射剂)

中药药剂学云南省省级精品课程盐酸普鲁卡因水解生成对氨基苯甲酸与二乙胺基乙醇。酯类水解pH下降，故酯类药物灭菌后pH下降，即提示有水解可能。内酯与酯一样，在碱性条件下易水解开环。如硝酸毛果芸香碱有内酯结构，可以产生水解。中药药剂学云南省省级精品课程水解难易与R基的大小与空间位阻有关，R大则不易水解水溶液注意PH值的调节：偏碱性易水解，碱性愈强，水解愈快如硫酸阿托品：PH2.8~6，4个月内稳定；PH>7，3周降解>90%其最稳定的PH即PHm3.5~3.7穿心莲内酯：PH7时水解极其缓慢，PH近10时，内酯开环，且二萜双环可能发生双健移位、脱水、异构化、树脂化等反应。中药药剂学云南省省级精品课程（2）酰胺类药物:较酯类难水解，但少数也易水解。多数也在碱中更易水解结构表达式：

R-CONR1R2水解H2ORCOOH+HNR1R2

举例：麦角新碱，易水解与氧化青霉素（-内酰胺）也属此类宜调PH3.0~4.0且通N2

（3）苷类水解在酶或稀酸的作用下水解生成苷元和糖。如：苦杏仁苷→野樱皮苷+glu→杏仁腈+glu→HCN。（酶解）

中药药剂学云南省省级精品课程2.氧化通常在大气中氧的影响下缓慢进行。后果：含量降低，颜色加深，沉淀，产生有毒的物质，严重影响制剂的内在和外观质量。在碱中更不稳定。（1）自氧化反应：不需其它氧化剂的参与，在室温时能自发引起的氧化反应。需少量的氧就可以引起，光和热能加速反应，微量金属离子或过氧化物催化反应。（2）易氧化类型

a.酚羟基或潜在酚羟基：如吗啡、毒扁豆碱、黄芩苷等。中药药剂学云南省省级精品课程吗啡：水溶液氧化后变色并沉淀，在碱或中性中，室温下很快变质；在酸中相当稳定，其(pH)m为4.0。通入情性气体驱氧，可有效地提高吗啡溶液的稳定性。毒扁豆碱：具有酯类结构，干燥不易氧化，但遇到水分或在水溶液中酯键水解，潜在的酚基暴露，则易氧化，使无色溶液变成红色，在碱性中氧化更迅速。黄芩苷：在一定的温度和湿度下，酶解成苷元。黄芩苷元是5、6、7邻位三羟基结构，呈黄色，在空气中易氧化而变绿。中药药剂学云南省省级精品课程

b.不饱和碳链：油脂、挥发油等，在光线、氧气、水分、金属离子以及微生物等影响下，都能产生氧化反应而变质。

如挥发油中所含的成分萜烯、蒎烯，氧化后会产生醛、酮类物质，有特殊臭味，并可聚合生成树脂状物，影响制剂质量。又如VitC的氧化c.芳胺类：如对氨基水杨酸

中药药剂学云南省省级精品课程3.其它（1）聚合：两个或多个分子结合形成复杂分子

原白头翁素双聚合白头翁素。原白头翁素有杀虫、抗菌活性，是威灵仙的主要成分之一，室温下为淡黄色油状液体，加热或久置易发生双聚合，生成白头翁素(针晶或棱晶)。

又如：鱼腥草中挥发性有效成分癸酰乙醛（黄色油状液体）在空气中易聚合生成不溶性固体（无抗菌活性）。

中药药剂学云南省省级精品课程（2）异构化：分子结构中有不对称碳原子，如莨菪碱（左旋体）在热、PH影响下生成右旋体，散瞳作用仅为左旋体的0.04~0.05。其混合物(外消旋体)即阿托品，散瞳作用约为左旋体的1／2，其他药理作用也减弱。因此药典规定颠茄流浸膏的浓缩温度不得超过60℃。

（3）脱羧：普鲁卡因水解产物对氨基苯甲酸，可慢慢脱羧生成苯胺，苯胺在光线影响下氧化生成有色物质，这就是盐酸普鲁卡因注射液变黄的原因。（4）变性：酶类、蛋白质类。中药药剂学云南省省级精品课程（二）制剂工艺的影响不同剂型，稳定性不同；制备工艺不同，稳定性也有的差异。1.浸提：1）煎药器：金属离子的影响。2）溶剂：水质硬度较大（钙、镁离子），与银花、大黄等药材中的成分呈色并产生沉淀反应。3）温度：高温提取无效物质较多，稳定性（澄明度）较差。还可能导致某些成分的分解。如大黄蒽醌苷、柴胡皂苷等2.后续工艺：浓缩、干燥等的温度、压力控制不当，也引起有效成分的破坏。中药药剂学云南省省级精品课程（三）水分水是化学反应的媒介药物暴露于空气中，吸附水蒸形成液膜，化学反应即在液膜中进行。故空气相对湿度（RH）与药物的吸湿性（CRH）十分重要d=K0V

式中，d为一日的降解量；K0为表观零级速度常数；V是固体药物中水的体积。中药药剂学云南省省级精品课程有关名词：（1）绝对湿度：每单位重量干空气中的水蒸汽重量。（2）相对湿度：空气中水蒸汽的相对饱的程度，其定义为：相对湿度%=空气中绝对湿度/同温度下饱和湿度×100=空气中水蒸汽分压/同温度下自由水的蒸汽压×100（3）CRH（临界相对湿度）：提高相对湿度到某一值时，吸湿量迅速增加时的相对湿度。

中药药剂学云南省省级精品课程（三）空气中的氧分子失电子称氧化氧化是常见药物降解反应。

常在大气中氧的影响下缓慢进行，称自动氧化。常为游离基的链反应，分为3步，如药物分子RH１、链引发：RH光、热激发

R·

+H２、链传播：R·

+O2

ROO·（过氧化根）

ROO·+RH

ROOH+R·金属离子催化此过程３、链终止：ROO＋Ｘ无活性产物Ｘ：游离基抑制剂，终止链反应或二个游离基结合为非游离基而终止

光、热、氧或金属离子加速游离基生成

中药药剂学云南省省级精品课程（四）温度Van’tHoff经验规则：温度每升高10℃反应速度增加2~4倍。Arrhenius指数定律定量描述温度与反应速度关系。（实验）

（五）pH液体制剂在某一特定的pH范围比较稳定。酸或碱使某些反应的速度增大。专属酸、碱催化反应中，pH影响反应速度常数k而影响制剂稳定性。中药药剂学云南省省级精品课程以H+或OH-为催化剂的反应，称为专属酸碱催化反应。其水解速度主要由pH值决定，pH值对速度常数K的影响可用下式表示：

K＝K0+KH+[H+]+KOH-[OH﹣]上式中，K0表示水分子的催化速度常数，KH+和KOH﹣分别表示H+或OH﹣离子的催化速度常数。在pH很低时，主要是酸性化，上式可表示为

K＝KH+[H+]，同时取对数：

lgK＝lgKH+-pH(pH=-lg[H+])

以lgK对pH作图得一直线，斜率为-1。中药药剂学云南省省级精品课程(2)在pH较高时，主要由碱催化，则上式表示为

K＝KOH-[OH﹣]，同时取对数：lgK=lgKOH﹣+lg[OH﹣]

lgK=lgKOH﹣+lgKw+pH

以lgK对pH作图得一直线，斜率为1。

根据上述动力学方程可以得到反应速度常数的对数与pH关系的图形，称为pH-速度图。

pH-速度图有各种形状.如v形图，pH-速度曲线最低点所对应的横坐标，即为最稳定pH，以pHm表示。Kw为水的离子积，即Kw=[H+][OH-][OH-]=Kw/[H+]中药药剂学云南省省级精品课程pH速度图lgkpHm中药药剂学云南省省级精品课程药物的氧化作用通常也受H+或OH-的催化，这是由于一些反应的氧化-还原电位依赖于pH值．可用醌与氢醌的例子说明：根据Nermst方程中药药剂学云南省省级精品课程式中以Q代表醌，为氧化型；HQ代表氢醌，为还原型；E为实际氧化-还原电位；E0为标准氧化-还原电位；n为氧化型变为还原型获得的电子数目。由上式可以看出，氢离子浓度增加，还原型不易变为氧化型，故还原型药物在pH较低时(如pH值3~4)比较稳定。如丹参酮ⅡA在水中极易转化为醌式结构，可接受来自水中的氢而还原为氢醒，然后再将氢传递与反应分解产物，而本身又被氧化成醌、分解产物被还原成烷烃类。醌类化合物的氧化-还原电化受[H+]的直接影响，故推测，控制pH可提高丹参酮ⅡA的稳定性。中药药剂学云南省省级精品课程（六）光线光可提供发生化学反应所必须的活化能(光化反应):酚类氧化、变色酯类水解、挥发油的聚合。不同波长的光线具不同的辐射能量，单位是光子，与波长成反比。中药药剂学云南省省级精品课程光照稳定性试验方法：1．普通贮存条件的光照（留样观察）2.人工强光源照射的加速试验

光源要求：1）光谱能量分布近日光：290~450nm2）光照强度大；3）热效应低。如25盏40W日光灯，照度1×104lx；镝（di)灯最理想，照度1×105lx。指标：液体制剂测含量变化，或以吸收度的变比反映其变色程度；固体制剂表面变化，可用漫反射光谱法测定反射率的改变。中药药剂学云南省省级精品课程二、稳定化措施（一）延缓水解的方法

1.调节PH：找出药物最稳定的pHm，然后用酸、碱或适当的缓冲剂调节。实验法求最稳定pHm：（1）保持处方中其他成分不变，配制一系列不同pH值的溶液，在较高温度下（恒温，例如60℃）下进行加速实验。

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（2）测定各个pH下药物在不同时间t的含量C，以logC对t进行线性回归，从斜率求出该pH时的速度常数(k)。（3）用不同pH时的lgK对pH作图，从曲线的最低点(转折点)求出该药物最稳定的pHm。中药药剂学云南省省级精品课程例：求硫酸阿托品溶液pHm

(1)分别测定不同pH水解速度常数K表观在pH2.5～9.0范围内，配制11个不同pH组的1％硫酸阿托品溶液。分别装于安瓿中在恒温水浴中加速反应，于不同时间分别取出，以冰水浴终止反应，取出溶液，测定含量。数据得回归方程，求出水解反应速度常数。

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（2）作图法求（pH）m：分别根据专属酸、碱催化公式以logK表观对pH作图，得二条呈V形的直线，图中二条直线的交点K表观最小，对应的pH即硫酸阿托品溶液最稳定的pH为3.60。(pH)m＝3.60。以上为在50℃进行的加速实验，所得(pH)m与室温条件下得到的(pH)m差异甚小。中药药剂学云南省省级精品课程pH速度图各pH下lgk-t图lgk中药药剂学云南省省级精品课程药物的pHm随温度变化可用简便方法求pHm配制不同pH样品各1份。在高温下加热（95，100℃）一定时间，取出，放冷后测定各样品中药物含量，变化最小的pH值即为该药pHm中药药剂学云南省省级精品课程

2.降低温度温度增高，反应速度加快。注意以下环节：易水解药物灭菌制剂(如注射剂)：在保证完全灭菌条件下，降低灭菌温度或缩短时间，以减少水解。中药制剂加工过程中(例如提取、浓缩、干燥等)，对热敏感的药物降低受热温度和时间很有必要。喷雾干燥法，有效成分最为稳定。成品低温贮存，也是稳定化的重要措施。中药药剂学云南省省级精品课程

3.改变溶剂水溶液中很不稳定的药物，可采用乙醇、丙二醇、甘油等极性较小即介电常数较低的溶剂，部分或全部代替水，以减少水解。如穿心莲内酯，95%醇提比水提得率高6倍

4.制成干燥固体对于极易水解的药物，无法制成稳定的、可长期贮存的水性液体时，应该制成干燥的固体制剂。如灭菌的粉末安额、干糖浆等。(二)防止氧化的方法

1．降低温度注射液适当降低灭菌温度或缩短灭菌时间。成品贮藏于低温处。中药药剂学云南省省级精品课程2.避光对光敏感的药物，避免日光照射，成品用棕色玻璃容器包装，避光贮藏。环糊精包合、胶囊。3.驱氧驱逐溶液中和容器上部空气中氧。综合措施：

1）加热煮沸驱逐氧气，少用。

2)通入惰性气体，N2，CO2

。

如：莪术油4．调节pH

药物的氧化与药液的pH值有密切关系，应调节使药液保持在最稳定的pH范围。中药药剂学云南省省级精品课程

5.添加抗氧剂

驱氧无法彻底除去氧。只要有少量氧存在，就有可能引起自氧化反应，常需加入抗氧剂。类型：

（1）强还原剂，它首先被氧化，从而保护主药不被氧化。如NaHSO3，Na2S2O3等。注意酸、碱液中选择。（2）链反应阻断剂，能与游离基结合，使自氧化的链反应中断，抗氧剂本身不被消耗(如油溶性抗氧剂)。（3）协同剂：能增强抗氧剂的效果。枸橼酸、洒石酸、磷酸等6．控制微量金属离子

络合剂“依地酸”盐（EDTA-2Na）。常与抗氧剂合用。中药药剂学云南省省级精品课程（三）制备稳定的衍生物对不稳定成分进行结构改造，如制成盐类、酯类、酰胺类高熔点衍生物，可以提高制剂的稳定性。“前体药物”可提高稳定性。前体药物：是将具有药理活性的母体药物，导入另一种载体基团(或与另一母体药物结合)形成一种新的化合物，这种化合物在人体经过生物转化(酶或其他生物机能的作用)，释放出母体药物呈现疗效。中药药剂学云南省省级精品课程如：为提高鱼腥草制剂的化学稳定性，可制成癸酰乙酸亚硫酸氢钠加成物(加成鱼腥草素)。此前体药物不会聚合，而保持其原有的抗菌活性，体内经过生物转化，释放出鱼腥草素，发挥疗效。

（四)改进制剂工艺与工艺条件1、微型包囊2、环糊精包合3、剂型固体化4、固体制剂包衣5、改进工艺条件：避湿热、干法压片、冷冻干燥中药药剂学云南省省级精品课程第三节中药制剂的稳定性考察方法一、化学动力学简介1．反应速度指单位时间、单位体积中反应物下降的量。

-dc/dt=kcndc/dt：反应速度；k：反应速度常数；c：反应物浓度；n：反应级数中药药剂学云南省省级精品课程2．反应级数-dc/dt=kcn零级反应：n=0，反应速度与反应物浓度无关。一级反应：n=1，反应速度与反应物浓度一次方成正比。对数形式为

logC=-kt/2.303+logC0t：时间；C0：起始浓度；C：经t时间后反应物浓度；k：反应速度常数。级数确定方法：图解法，线性回归法。要点：（1）以logC对t作图为一直线，斜率为

b=-k/2.303，可求k=-2.303b，单位是[时间]-1中药药剂学云南省省级精品课程

logC

logC0

b=-k/2.303

tlogC=-kt/2.303+logC0

中药药剂学云南省省级精品课程（2）由logC=-kt/2.303+logC0得k=2.303(

logC0-logC)/t

k=2.303

log(C0/C

)/t

或

t=2.303

log(C0/C

)/k有效期：药物含量降低10%所需的时间。即C=0.9C0代入t=2.303log(C0/C)/k

t0.9=0.1054/k半衰期：药物含量降低50%所需的时间。即C=0.5C0时，

t1/2=0.693/k

中药药剂学云南省省级精品课程级数微分式积分式

0C=-Kt+C0

1logC=-kt/2.303+C0

2

1/C=Kt+1/C0反应级数的测定:直线关系中药药剂学云南省省级精品课程级数t0.9（有效期）t0.5（半衰期）是否与C0有关00.1C0KC02K有关10.1054

K0.693K无关中药药剂学云南省省级精品课程“稳定性考核”三个技术关键：1．确定稳定性考核内容

《按新药注册管理办法》。对不稳定有效成分、部位或其它质量要求项目进行考察。2．建立反映制剂稳定性的方法

灵敏、准确地反映指标成分的含量变化，选择灵敏度高、专属性好的分析测定方法。3.选择有效的试验指标

中药制剂有效成分复杂，应选择有代表性、能反映疗效、不稳定的成分作为考核指标。否则仅能做参考。中药药剂学云南省省级精品课程二、中药制剂稳定性考核项目《药品注册管理办法》要求：1、中药新药在申请临床试验时需报送初步稳定性试验资料，包括临床试验用包装条件下的长期试验加速试验样品3批，时间不少于6个月2、中药新药申请生产时需报送长期稳定性试验资料，以市售包装室温考察，按稳定性项目考察表进行。样品3批，12个月以上。按稳定性试验剂型要求定期检查。中药药剂学云南省省级精品课程三、中药制剂稳定性考察方法据《中药、天然药物稳定性研究技术指导原则》（国家食品药品监督管理局，二○○六年十二月三十日）新药稳定性试验，至少应对3批以上的样品进行考察。若用新的包装材料，应注意观察直接与药物接触的包装材料对药品稳定性的影响。根据研究目的和条件的不同，稳定性研究可分为：影响因素试验加速试验长期试验中药药剂学云南省省级精品课程1、影响因素试验

是在剧烈条件下探讨药物的稳定性、了解影响其稳定性的因素及所含成份的变化情况。目的是为制剂处方设计、工艺筛选、包装材料和容器的选择、贮存条件的确定、有关物质的控制提供依据。为加速试验和长期试验应采用的温度和湿度等条件提供参考。主要包括：

高温试验强光照射试验高湿试验

中药药剂学云南省省级精品课程影响因素试验基本要求：原料药置适宜的容器中（如称量瓶或培养皿），摊成≤5mm厚的薄层，疏松原料药摊成≤10mm厚的薄层进行试验。固体制剂产品，采用除去内包装的最小制剂单位，分散为单层置适宜的条件下进行。如试验结果不明确，应加试2个批号的样品。中药药剂学云南省省级精品课程（1）高温试验供试品置密封洁净容器中，在60℃条件下放置10天，于0、5、10天取样检测。与0天比较。

若供试品发生显著变化，则在40℃下同法进行试验。如60℃无显著变化，则不必进行40℃试验。中药药剂学云南省省级精品课程（2）高湿试验供试品置恒湿设备中，于25℃、RH92.5％±5％条件下放置10天，在0、5、10天取样检测。检测项目应包括吸湿增重等。若吸湿增重在5%以上，则应在25℃、RH75％±5％下同法进行试验；若吸湿增重在5%以下，且其他考察项目符合要求，则不再进行此项试验。

中药药剂学云南省省级精品课程恒湿条件:恒温恒湿箱或密闭容器中放置:饱和盐溶液

NaCl饱和溶液（15.5-60℃，RH75％±1％）

KNO3饱和溶液（25℃，RH92.5％）对水性的液体制剂，可不进行此项试验。中药药剂学云南省省级精品课程（3）强光照射试验光照容器:装有日光灯的光照箱或其它适宜光照容器。照度:4500lx±500lx条件下放置10天，在0、5、10天取样检测。试验中应注意控制温度，与室温保持一致，并注意观察供试品的外观变化。此外，根据药物的性质必要时应设计其他试验，探讨pH值、氧及其他条件（如冷冻等）对药物稳定性的影响。中药药剂学云南省省级精品课程中药药剂学云南省省级精品课程恒温恒湿试验箱2、加速试验方法是在加速条件下进行的稳定性试验。中药新药研究中稳定性试验结果是以常温稳定试验的结果为准。虽然在常温下考核试验和实际条件一致，真实无误，但费时较长，不能及时掌握药品质量变化的速度和规律，也不易及时发现和纠正影响药品质量稳定性的条件和因素。加速试验目的：在较短的时间内，了解原料或制剂的化学、物理和生物学方面的变化，为制剂设计、质量评价和包装、运输、贮存条件等提供试验依据，并初步预测样品的稳定性。中药药剂学云南省省级精品课程新药研究加速试验要求：应以在临床研究用包装条件下，中试样品3批按市售包装，于40±2℃，相对湿度75％下进行考察，实验期间按0月、1月、2月、3月、6月分别取样，按稳定性考核项目进行检测。

中药药剂学云南省省级精品课程简化加速试验法（新药稳定性研究未认可）加速试验法是以化学动力学为其理论基础，即认为药品内成分的含量与该成分的分解速度有关，分解的速度愈快则在一定时间内该成分的浓度降低愈多。简化加速实验法有：经典恒温法：基于Arrhenius指数定律将样品置于3种以上不同温度的恒温器中，间隔一定时间取样，测定含量，确定反应级数，然后求出室温下的反应速度常数，计算出有效期。中药药剂学云南省省级精品课程（2）简化法：也基于Arrhenius指数定律t0.9法，用t0.9对1／T作图，由图求出有效期。温度指数法、温度系数法(3)台阶变温法：按预定的升温程序缓慢升温(开始时平均每分钟升高0.2℃～0.25℃，将近结束时平均每分钟升高0.05℃)，每隔一定时间抽取样品测定含量，然后以有关公式计算出室温下或其他温度下的反应速度常数。此法的优点是仅作一次试验(一天)就能确定贮存期，同时根据试验能否得到直线关系，来检验分解过程的反应级数是否正确。中药药剂学云南省省级精品课程3、长期稳定性试验

是在接近药品的实际贮存条件下进行的稳定性试验。目的是为确定药物制剂的有效期提供依据。方法：一般在25℃±2℃、RH60％±10％条件下，分别于0、3、6、9、12、（18）个月取样检测，也可在常温条件下进行。根据结果确定有效期。对温度特别敏感药物的长期试验可在6℃±2℃条件下进行试验，取样时间点同上。中药药剂学云南省省级精品课程4、实验结论稳定性试验报送的资料，应包括试验方法、条件、内容、结果(数据)、结论、文献资料及相应的图表。试验结果应有文字描述，不宜仅用简单的“+”、“－”号或“符合规定”表示。申报生产时，应继续进行稳定性考察。标准转正时，确定有效期。中药药剂学云南省省级精品课程参考：<中药、天然药物稳定性研究技术指导原则>中药药剂学云南省省级精品课程稳定性重点考察项目剂型稳定性重点考察项目原料药性状、熔点、含量、有关物质、吸湿性以及根据品种性质选定的考察项目片剂性状、含量、有关物质、崩解时限或溶出度或释放度胶囊剂性状、含量、有关物质、崩解时限或溶出度或释放度、水分，软胶囊要检查内容物有无沉淀注射剂性状、含量、pH值、可见异物、有关物质，应考察无菌栓剂性状、含量、融变时限、有关物质软膏剂性状、均匀性、含量、粒度、有关物质乳膏剂性状、均匀性、含量、粒度、有关物质、分层现象稳定性重点考察项目剂型稳定性重点考察项目糊剂性状、均匀性、含量、粒度、有关物质凝胶剂性状、均匀性、含量、有关物质、粒度，乳胶剂应检查分层现象眼用制剂如为溶液，应考察性状、澄明度、含量、pH值、有关物质；如为混悬液，还应考察粒度、再分散性；洗眼剂还应考察无菌度；眼用丸剂应考察粒度与无菌度丸剂性状、含量、有关物质，溶散时限糖浆剂性状、含量、澄清度、相对密度、有关物质、pH值口服溶液剂性状、含量、色泽、澄清度、有关物质口服乳剂性状、含量、检查有无分层、有关物质稳定性重点考察项目剂型稳定性重点考察项目口服混悬剂性状、含量、沉降体积比、有关物质、再分散性散剂性状、含量、粒度、有关物质、外观均匀度气雾剂泄漏率、每瓶主药含量、有关物质、每瓶总揿次、每揿主药含量、雾滴分布粉雾剂排空率、每瓶总吸次、每吸主药含量、有关物质、雾粒分布喷雾剂每瓶总吸次、每吸喷量、每吸主药含量、有关物质、雾滴分布颗粒剂性状、鉴别、水分、粒度、含量、微生物检查、溶化性稳定性重点考察项目剂型稳定性重点考察项目贴剂（透皮贴剂）性状、含量、有关物质、释放度、黏附力冲洗剂、洗剂、灌肠剂性状、含量、有关物质、分层现象（乳状型）、分散性（混悬型），冲洗剂应考察无菌度涂剂、涂膜剂、搽剂性状、含量、有关物质、分层现象（乳状型）、分散性（混悬型），涂膜剂还应考察成膜性耳用制剂性状、含量、有关物质；耳用散剂、喷雾剂与半固体制剂分别按相关剂型要求检查鼻用制剂性状、pH值、含量、有关物质；鼻用散剂、喷雾剂与半固体制剂分别按相关剂型要求检查经典恒温法介绍（实验室常用）（1）理论依据：Arrhenius经验公式：k=Ae-E/RT取对数形式得：

logk=-E/2.303RT+logAk：反应速度常数；E：活化能；

T：绝对温度；R：气体常数。

R=1.987卡•度-1•摩尔-1=8.319焦•度-1•摩尔-1

A：频率因子。

中药药剂学云南省省级精品课程中药药剂学云南省省级精品课程(τ1，τ2可取两个温度下的t0.9或t0.5，或其它降解程度相同时的时间）设在两个温度T1、T2时，反应速度常数为k1,k2.分别代入上述公式，两式相减并整理得：由于反应速度常数k与t0.9或t0.5成反比，有：以logk对1/T作图为一直线：斜率b=-E/2.303R，截距a=logA（2）试验方法（有效期预测）前提：确定指标成分分析方法①进行加速试验：确定加速实验T与取样间隔：试验温度3~5个，每个温度安排取样次数3~4次；如温度60

70

80

90时间t1,

t2,t3,t4

含量C1,

C2,

C3C4速度常数

K1K2K3K4例：0,12,24,260,10,20,300,8,16,240,6,12,18②数据处理：a.确定反应级数：对每一T下以logC对t作图得一直线，或作线性回归（计算器）；相关系数r趋于1，为一级反应:logC=logC0-Kt/2.303b.求各试验温度时K值:由logC-t直线斜率b得

b=-K/2.303，K=-2.303b；c.以logk对1/T作图：为直线，回归可得直线方程。斜率b=-E/2.303R，可求活化能ED.求室温K值：从logk-1/T直线图上找出T=298时logK值，或代入直线方程，求室温Ke.求室温有效期t0.9：t0.9=0.1054/K中药药剂学云南省省级精品课程lgClgklgC0lgA

60℃b=-E/2.303R70℃lgK2525℃80℃90℃t(h)1/T*103中药药剂学云南省省级精品课程举例：每毫升含有800单位的某抗生素溶液，在25℃下放置一个月其含量变为每毫升含600单位。若此抗生素的降解服从一级反应，问：（1）第40天时的含量为多少？（2）半衰期为多少？（3）有效期为多少？解（1）求k由logC=logC0-Kt/2.303可知：K=（2.303／t）logC0/C

K=（2.303／30）log800/600=0.0096天1lgC=log800-（0.0096×40／2.303）C=545(单位)（2）求半衰期：t0.5＝0.693/0.0096=72.7天（3）求有效期：t0.9＝0.1054/0.0096=11天中药药剂学云南省省级精品课程测得某药50℃和70℃分解10%所需时间分别为1161小时与128小时，该药于25℃下的有效期应为多少（要求用活化能估算法）？解：（1）求50℃的K1

K1＝＝9.078×10-5h-1(2)70℃的K2K2＝＝

中药药剂学云南省省级精品课程(3)据＝0.9574×25348.86＝24269cal/mol中药药剂学云南省省级精品课程(4)据

思考：用下试计算中药药剂学云南省省级精品课程四、稳定性试验应注意的问题1.

正确选择稳定性考核指标如测定分解后的产物量，无法说明制剂在贮存期间自行分解的程度。例如结合型蒽醌的制剂测定水解后游离蒽醌量来计算总蒽醌量等，应另行寻找反映其真实变化的指标和方法。很多性状改变程度还较难有明确而统一的判断标准，例如色泽的变化，轻微沉淀的产生等。2.选择专属性强、灵敏度高的测定方法：UV，HPLC

中药药剂学云南省省级精品课程

3.注意适用范围以Arrhenius指数规律为基础的加速试验法，只适用于活化能在41.84~125.52kJ/mol的热分解反应；

4.

加速过程中反应级数和反应机理应不变；

5.

加速试验测定的有效期，与留样观察结果对照才有实际意义；

6.

加速试验用于均相系统效果较佳。中药药剂学云南省省级精品课程第四节中药固体制剂的稳定性一、概述1.固体制剂稳定性特殊性1）反应速度缓慢：药物相对固定。需要较长时间的观察和精确的分析。2）系统不均匀：成分复杂且混合不均匀，分析结果重现性差。3）多相系统：包括气相(空气和水气)、液相(吸附水分)和固相。研究的难度大。中药药剂学云南省省级精品课程2.固体制剂稳定性试验的特殊要求与方法(1)必须测定水分：水分影响大。(2)样品必须密封(3)待测含量和水分的样品，须分别单包装。(4)样品要尽量均匀固体制剂进行加速试验时，一般温度不宜过高，需要时间较长。

中药药剂学云南省省级精品课程二、湿度加速实验（一）高温度试验：对化学药原料药（药典2部，中药制剂见《指导原则》）（二）引湿性试验：对化学药引湿性：一定温度与湿度下，物质吸收水份多少的特性极具引湿性：增重>15%有引湿性：增重15%~2%略有引湿性：增重2%~0.2%潮解：吸水成液体中药药剂学云南省省级精品课程（三）平衡吸湿量与CRH1、吸湿速度公式：dW/dt=KA(PA-P)dW/dt：吸湿速度；K：吸湿速度常数；A：固体制剂表面积；PA：大气中水蒸汽压；P：制剂吸水形成的饱和溶液蒸汽压。中药药剂学云南省省级精品课程2、吸湿试验装置要求：恒温和恒湿。简便装置：在玻璃干燥器(或其他可以密闭的容器)底部，预先放入能保持一定湿度的物质，密闭。将干燥器置恒温箱中，经24h，即可获得特定的恒温恒湿的试验条件，于干燥器中层，放置盛样品的称量瓶，一定时间后取出，称重，即可得到吸