2022年医学专题-第三章、外周神经系统用药外周神经系统可以分为传入神

第三章、外周神经系统用药

外周神经系统可以分为：传入神经和传出神经，传出神经又可以分为运动神经(支配骨骼肌运动)和植物神经，后者进一步分成(fēnchénɡ)交感神经和副交感神经。

第一页，共九十一页。外周神经系统(shénjīngxìtǒng)传入神经(chuánrù-shénjīng)（眼）传出神经(chuánchū-shénjīng)运动神经植物神经交感神经和副交感神经第二页，共九十一页。

植物神经主要支配心脏、血管、腺体与各种平滑肌的活动，故又称为“内脏神经”。根据所释放的递质不同，可以(kěyǐ)分为胆碱能神经和肾上腺素能神经。第三页，共九十一页。

肾上腺素能神经在调节血压，心率，心力，胃肠运动和支气管平滑肌张力等起很重要作用。肾上腺素能效应(xiàoyìng)都以a-，b-受体为中介。第四页，共九十一页。受体分布兴奋结果用途a-受体皮肤，粘膜，内脏和腺体a)引起血管、子宫收缩;b)外周阻力增加，血压升高a)止血b)升压、抗休克b1-受体心脏心肌兴奋，收缩力增加，心率加快，排血量增加，血压增加心脏骤停(一般不用)b2-受体支气管支气管平滑肌松弛、扩张血管平喘、改善微循环第五页，共九十一页。

第三节、拟肾上腺素药

指一类与肾上腺素能受体兴奋时作用(zuòyòng)相似的药物，即激动剂(agonists)。通过兴奋交感神经而发挥作用(zuòyòng)，故又称拟交感神经药。多数分子都有邻苯二酚(儿茶酚)和有机胺两部分结构，又称为儿茶酚胺药（catacholamines）。

第六页，共九十一页。第七页，共九十一页。

根据(gēnjù)肾上腺素受体激动剂对a-和b-受体的不同选择性，兴奋a-受体,用于升高血压和抗休克。兴奋b1-受体，用于强心和抗休克利尿。兴奋b2-受体，用于平喘，改善微循环，防止早产。第八页，共九十一页。

1899年发现肾上腺素(adrenaline)，又名副肾。系肾上腺髓质分泌的重要激素。进而发现去甲肾上腺素，当肾上腺素能神经兴奋时，末梢和髓质释放的递质主要是NA。后者在体内经苯乙胺N-甲基转移酶作用甲基化生成Adr。以后(yǐhòu)又发现了多巴胺(Dopamine)。三者对传出神经系统的功能起着主要的影响作用。

第九页，共九十一页。交感神经节后神经元的化学递质主要为去甲肾上腺素,生物合成有下列酶的参与:酪氨酸羟化酶芳香族氨基酸脱羧酶多巴胺beta羟化酶。在N-甲基转移酶的催化(cuīhuà)下形成肾上腺素。第十页，共九十一页。第十一页，共九十一页。肾上腺素

性质：分子中存在邻苯二酚结构。遇空气氧化生成肾上腺红，进而成棕色聚合物。加入抗氧剂如焦亚硫酸钠可防止氧化，应避光和与空气接触。

本品用于过敏性休克、心脏(xīnzàng)骤停和支气管哮喘的急救。第十二页，共九十一页。第十三页，共九十一页。

肾上腺素可以兴奋a-和b-受体，用于休克和心脏骤停支气管哮喘的急救，制止鼻黏膜和牙龈出血；易被消化液分解(fēnjiě)，不宜口服。成盐酸盐注射。第十四页，共九十一页。去甲肾上腺素可以兴奋(xīngfèn)a-受体,用于休克抗低血压；Dopamine兴奋(xīngfèn)多巴胺能受体和b1-受体，用于强心、利尿，常用于休克的治疗。其代谢途径反映了它们间的关系(P79)。第十五页，共九十一页。拟肾上腺素药的一般代谢过程拟肾上腺素药物的代谢有相似性，以去甲肾上腺素为例，主要(zhǔyào)经单胺氧化酶(Monoamineoxidase，MAO)催化氧化，脱氨生成中间体醛化合物，还可以经儿茶酚O-甲基转移酶，COMT)催化得到中间体甲氧基化合物。代谢的顺序可能不同，但最终产物是相同的。第十六页，共九十一页。合成(héchéng)：生成肾上腺素酮第十七页，共九十一页。结构改造除adrenaline和norepinephrine外还有去氧肾上腺素（phenylephrine），间羟胺（metaraminol），和甲氧明（methoxamine）。结构很相近。药理作用均以激动alfa受体为主。血管(xuèguǎn)收缩，血压升高，治疗休克。第十八页，共九十一页。第十九页，共九十一页。

多巴胺（dopamine）是肾上腺素和去甲肾上腺素的生物前体，兴奋alfa和beta受体，对心脏beta1受体的激动作用(zuòyòng)很强，因此，用于心功能不全和各种类型的休克。它的N取代物---多巴酚丁胺（dobutamine）亦是beta1受体的激动剂。第二十页，共九十一页。第二十一页，共九十一页。这些(zhèxiē)内源性生物胺均口服无效。以后又相继发现了一些外源性类似物。如麻黄素(Ephedrine)：也称苯异丙胺类拟肾上腺素药，是此类药物研究的另一个先导化合物。口服有效，时效长，易通过血脑屏障。

第二十二页，共九十一页。

麻黄碱(Ephedrine)是存在于麻黄等植物中的一种生物碱，为肾上腺素受体激动剂，能兴奋α和β受体，与肾上腺素比较，激动作用弱而持久。因没有酚羟基，性质稳定，口服有效，有松弛平滑肌、收缩(shōusuō)血管、升血压、兴奋中枢神经的作用。用于支气管哮喘的平喘、且效力持久，也用于低血压等的治疗。现已合成多种麻黄碱衍生物。第二十三页，共九十一页。

麻黄碱分子中有两个手性碳原子，β碳带有醇羟基，此醇羟基在激动剂与受体相互结合时是通过形成氢键而发挥作用的，其立体(lìtǐ)特异性很高。四个光学异构体中只有(-)-麻黄碱(1R，2S)有显著活性。属R构型，左旋体。

第二十四页，共九十一页。（-）-麻黄碱（1R，2S）（+）-麻黄碱（1S，2R）（-）-伪麻黄碱（1R，2R）（+）-伪麻黄碱（1S，2S）第二十五页，共九十一页。第二十六页，共九十一页。

盐酸(yánsuān)麻黄碱EphedrineHydrochloride化学名为(1R，2S)-2-甲胺基-1-苯丙烷-1-醇盐酸(yánsuān)盐，具挥发性。本品遇碱后，析出游离的麻黄碱。伪麻黄碱(Pseudoephedrine)作用比麻黄碱稍弱，但副作用也低。临床常用的苯异丙胺类的药物除麻黄碱外，还有间羟胺(Metaraminol)、甲氧明(Methoxamine)等。第二十七页，共九十一页。沙丁胺醇

又叫舒喘宁，由于疗效(liáoxiào)肯定，安全可靠，作用时间长，剂型齐全，属于重镑炸弹药物。N-取代基增加，使α受体效应变弱，β受体效应变强。可能是β受体与N相结合的旁边有一个亲脂性的口袋。可容纳较大的烷基。第二十八页，共九十一页。沙丁胺醇第二十九页，共九十一页。

沙丁胺醇是一个N位被较大取代基取代的例子(lìzi)。β受体效应变强的取代基是叔丁基（β2，），异丙基（一般的β，如异丙肾上腺素，isoproterenol）。β2起平喘作用，β1有心脏毒性。这是不同的取代基对亚型选择性造成的。第三十页，共九十一页。沙丁胺醇是典型(diǎnxíng)的β2受体激动剂。类似的还有：奥西那林orciprenaline，特布他林terbutaline，克仑特罗clenbuterol等。第三十一页，共九十一页。第三十二页，共九十一页。还有两个增大(zēnɡdà)N取代侧链的药物：沙甲胺醇（salmefamol）沙美特罗（salmeterol）。长而无极性的侧链也使作用强而持久，为目前治疗哮喘夜间发作和哮喘维持治疗的理想药物。第三十三页，共九十一页。第三十四页，共九十一页。

以后相继问世大量苯乙胺类、异苯丙胺类衍生物，这些药物许多性质稳定，口服(kǒufú)有效，选择性强。研究者们对它们的构效关系作了详细研究。第三十五页，共九十一页。SAR(P85):a.苯环与氨基间隔(jiàngé)两个碳(苯乙胺结构)，作用最强；氨基的存在，使该药在生理pH下高度电离。第三十六页，共九十一页。b.氨基上取代基的大小对α/β-的选择性有显著(xiǎnzhù)影响，取代基越大，b2-效应越强。如b2-激动剂往往都有叔丁基。N取代基由甲基到叔丁基，α受体作用减弱，β受体作用增强，β2受体的选择性提高。第三十七页，共九十一页。c.β-羟基（与苯环相邻(xiānɡlín)的碳）的存在，对激动剂的活性有重要影响；左(R)大于右(S),所以这类药物此处均为R-型(包括麻黄素（1R,2S)。无羟基时，外周拟肾上腺素作用显著减弱，中枢神经作用显著增强。第三十八页，共九十一页。d.苯环-OH的存在一般使活性增强，而且3-OH比4-OH更重要；多数3,4-diol口服可以被COMT甲基化而失活，所以(suǒyǐ)口服无效；3,5-diol，4-OH,3-CH2OH，4-OH，或其它原子取代，可以口服而长效，如沙丁胺醇，克仑特罗等。第三十九页，共九十一页。e.a-C上引入甲基，即苯异丙胺类，外周拟肾上腺素作用减弱，中枢神经作用增强。由于甲基的位阻，不易被MAO氧化，稳定性增加(zēngjiā)，作用时间增加(zēngjiā)，但活性下降，毒性增加(zēngjiā)。除麻黄素外，还有甲氧明等。第四十页，共九十一页。f.碳链无甲基和羟基的药物(yàowù)有强心和利尿作用（多巴胺）。第四十一页，共九十一页。如何增强肾上腺素能药物的β受体激动作用？A延长(yáncháng)苯环与氨基间的碳链B把酚羟基甲基化C去掉苯环上的酚羟基D在α-氮上引如甲基E在氨基上以较大的烷基取代

第四十二页，共九十一页。第四节：组胺H1受体拮抗剂(HistamineH1-receptorantagonists)组胺（Histamine）是由组胺酸脱羧酶（histidineedecarboxylase）催化使组胺酸（histidine）脱羧形成的。。组胺是体内重要的神经递质，参与很多复杂的生理过程，通常与肝素蛋白质形成复状复合物存在(cúnzài)于肥大细胞中，受到外界刺激时，向细胞间液中释放组胺。第四十三页，共九十一页。第四十四页，共九十一页。L-Histidine分布于肺、胃肠道和皮肤；当变态反应或理化刺激(如食物(shíwù)，动物毛发，花粉，灰尘或多糖蛋白质等)时，释放组胺，肝素，蛋白水解酶，5-HT等，引起变态反应性或过敏性反应；这是由于游离组胺与肌体中相应的受体作用而产生的生理反应。

第四十五页，共九十一页。组胺与组胺各种受体亚型作用可产生下列效应：H1：肠道、子宫、支气管等平滑(pínghuá)肌收缩，毛细管壁舒张，血管壁参透压增加，产生水肿和痒感。H2：胃酸增加，溃疡形成。H3：作用机制不明。我们只讨论H1受体的作用。第四十六页，共九十一页。

组胺与受体作用后具体的反应是:

H1兴奋平滑肌后支气管痉挛性收缩，产生哮喘，（给与动物组胺可做花粉(huāfěn)病和哮喘动物模型）；胃肠道平滑肌收缩致腹泻；子宫平滑肌收缩致腹痛。

第四十七页，共九十一页。H1-受体和H2-受体：扩张(kuòzhāng)血管(兴奋各处的血管平滑肌的)，致血压下降而休克；微血管的通透性增加，血浆水分外渗，如荨麻疹引起组织水肿。第四十八页，共九十一页。

1910年发现组胺引起的肌体变化与变态反应的症状相似，启发人们寻找组胺拮抗剂以防治变态反应，瘙痒(sàoyǎng)，接触性皮炎，过敏性哮喘和休克等。第四十九页，共九十一页。

与组胺受体相对应，抗组胺药分为：H1-受体拮抗剂用于治疗变态反应性疾病如过敏性哮喘，鼻炎(bíyán)和荨麻疹以及晕动症如晕车、船等。H2-受体拮抗剂用于胃溃疡的治疗，与质子泵抑制剂一起构成抗溃疡药，在消化系统药物中介绍。

第五十页，共九十一页。

抗组胺药可阻断组胺释放，也可阻断组胺与受体结合。第一代抗组胺药由于脂溶性很高，通过血脑屏障进入(jìnrù)中枢，产生中枢抑制的副作用。另外对H1受体的针对性也不强，出现了抗其他神经递质的副作用。第五十一页，共九十一页。按化学结构(jiégòu)分6类：1、乙二胺类2、氨基醚类3、丙胺类4、三环类5、哌嗪类6、哌啶类。第五十二页，共九十一页。组胺(zǔàn)H1-受体拮抗剂抗过敏药(AntiallergicDrugs)的结构通式第五十三页，共九十一页。芬苯扎胺，phenbezamine乙二胺类第五十四页，共九十一页。结构改造又有很多类似(lèisì)药物，如芳环改杂环成美吡拉敏第五十五页，共九十一页。乙二胺中的两个氮可分别构成(gòuchéng)杂环，仍为有效的抗组胺药，克立咪唑等。四氢吡咯咪唑(mīzuò)第五十六页，共九十一页。

氨基(ānjī)醚类

将前一类的氮以氧替换，即为本类药物。主要有苯海拉明(Diphenyldramine)以及它的类似物。第五十七页，共九十一页。第五十八页，共九十一页。二甲氨基乙基被甲基哌啶置换，成二苯拉林。是杂环取代(qǔdài)中特别有效的例子。第五十九页，共九十一页。氯马斯汀是氨基(ānjī)醚类中第一个非镇静性抗组胺药，作用大，起效快，临床用富马酸盐治疗过敏性鼻炎，湿疹，支气管哮喘。次甲基上引入甲基二甲氨基(ānjī)为2-（N-甲基吡咯烷基取代）第六十页，共九十一页。3丙胺类

将上述(shàngshù)的O或N更换成碳原子后即为本类。代表药物有氯苯那敏(Chlorpheniramine)，其马来酸盐称为扑尔敏(Chlor-Trimeton)。

这一结构变异显示,Ｈ１受体拮抗剂的结构专一性很低．Ｓ构型活性高，扑尔敏为外消旋体。第六十一页，共九十一页。第六十二页，共九十一页。

代谢以N-去甲基，N-去二甲基，N-氧化物等为主，马来酸被羟化为酒石酸。与枸橼酸醋酐在水浴(shuǐyù)中加热，显红紫，为各类叔胺的反应。马来酸与高锰酸钾在稀硫酸中反应，成二羟基丁二酸（酒石酸），红色消失。第六十三页，共九十一页。丙胺类结构变化的成功(chénggōng)之一，是不饱和键引入后形成的类似物。吡咯他敏（pyrrobutamine）曲普利啶（triprolidine）阿伐斯汀（acrivastine）（ting）第六十四页，共九十一页。引入不对称(duìchèn)双键，以反式活性为高。第六十五页，共九十一页。特别是阿伐斯汀，引入了丙烯酸后使亲水性增加，难以进入中枢神经系统(xìtǒng)。选择性阻断Ｈ１受体的作用更强。第六十六页，共九十一页。4三环类

将两个芳环通过桥如-O-,-C-,-CH=CH-,-CH2-X-相连，即三环类。吩噻嗪类的异丙嗪(Promethazine)也是抗组胺药，但由于同时作用(zuòyòng)于多巴胺受体，更多表现为抗精神病作用(zuòyòng)。第六十七页，共九十一页。

再以-CH=CH-(与S相似(xiānɡsì))扩环，氮侧链改为派啶，得赛庚定(Cycloheptadine)。

第六十八页，共九十一页。其它还有-CH2CH2-，以及芳杂环的更换。我们把这种原理称为(chēnɡwéi)电子等排原理(isosterism)。第六十九页，共九十一页。用噻吩环代替(dàitì)苯环得酮替芬（Ketotifen），治疗哮喘和支气管痉挛。第七十页，共九十一页。用吡啶(bǐdìng)环代替苯环得阿扎他定（Azatadine）第七十一页，共九十一页。再引入Cl，N侧链改为氨基(ānjī)甲酸乙酯，成氯雷他定（Loratadine）第七十二页，共九十一页。哌嗪类

两个氮原子自成环系，即哌嗪类。代表药物如西替利嗪(Cetirizine)。是哌嗪类抗组胺类药物的典型代表。该药1987年比利时上市，作用(zuòyòng)强而持久，并无镇静作用(zuòyòng)。第七十三页，共九十一页。第七十四页，共九十一页。它是安定(āndìng)药羟嗪的主要代谢物，第七十五页，共九十一页。哌啶类和其它(qítā)结构新的拮抗剂

哌啶类是目前非镇静性抗组胺药的主要类型。第一个上市的是特非那定(Terfenadine)，由于与抗菌药联用时可产生严重的心脏病，1998年撤消。此药在非镇静性抗组胺药的发展史上扮演过十分重要的角色。第七十六页，共九十一页。敏迪，江苏扬州制药厂第七十七页，共九十一页。阿斯咪唑(mīzuò)(Astemizole，息斯敏)也因心脏毒性于1999年撤消。第七十八页，共九十一页。咪唑斯汀（Mizolastine）1998年上市(shàngshì)，国内名皿治林（Mizollen）。目前尚未表现出心脏毒性。第七十九页，共九十一页。第八十页，共九十一页。第五节局部麻醉药以普鲁卡因为代表的酯类和以利多卡因为代表的酰胺类为主。构效关系不明显。局麻药(máyào)发展提供了从天然活性产物入手进行药化研究的经典例证。第八十一页，共九十一页。1860年