半抗原合成课件

合成混合物1-5是用来预备半抗原和包被抗原。4-（4-甲氧基苯基）丁酸(5.0g,25.7mmol)加入至100-ml圆底烧瓶并搭配冷凝器、进气口和磁搅拌棒。在烧瓶中加入50ml48%的HBr，同时烧瓶要用干氩清洗并保存。混合物持续加热到回流直至固体完全溶解。4小时后，薄层色谱（乙烷：乙酸乙酯3:1，Rf=0.07）会显示起始原料的完整消耗量。反应混合物冷却后转移至有100ml水的分液漏斗，并在二乙醚（3×100mL）萃取。组合的乙醚萃取物用水（3×100mL）和饱和食盐水（1×100mL）清洗，用无水MgSO4干燥，过滤，蒸发至净置时产生凝固黄色油。使该固体从环己烷\乙酸乙酯再结晶至褐色结晶(2.84g,15.76mmol,61%)，mp109-111°C4-（4-烃苯基）丁酸叔丁基二甲基氯硅烷，该混合物按照Preich和Jonns的方法进行准备。在一个100ml配有进气口和搅拌子的圆底烧瓶中在干氩条件下加入1.30g化合物（二），该酸用25ml干燥THF溶解。在其中加入795微升(731mg,7.23mmol)的干燥甲基吗啉，同时逐滴加入溶解的叔丁基二甲基氯硅烷溶液（1.088g溶于5.45ml干燥的THF四氢呋喃）。30分钟后薄层色谱（乙烷：乙酸乙酯3:1，Rf=0.07）会显示起始原料的完整消耗量。将反应混合物移至有75ml乙醚和50ml水的分液漏斗。分离后，水层在乙醚（2×100mL）中进一步提取。混合的乙醚提取物用水（2×100mL）和饱和食盐水（1×100mL）快速清洗，无水Na2SO4干燥并过滤。乙醚蒸发到2.15g(101%)，至产生清晰微弱的绿色动态的油。该油用快速柱色谱在硅胶(40mmcolumn,乙烷：乙酸乙酯4:1;Rf=0.42)净化至1.52g无色的油。混合物3根据Valerio等人的方法准备。在一个干燥的带有隔板和进气口的烧瓶中加入加入1.502g(5.10mmol)的化合物（三）及20ml干燥的二恶烷。溶液冷却至10-15℃，在一部分中加入124mg(5.16mmol)NaH并搅拌30分钟。二乙基硫代磷酰氯(1.6mL,1.92g,10.2mmol)逐滴加入超过15分钟，混合物从冷水浴中被移除，室温下搅拌3小时。薄层色谱（乙烷：乙酸乙酯3:1，Rf=0.40对原材料）显示没有剩余原材料。在移除的混合物中加入10ml3NHCl,并将合成溶液在室温下搅拌1小时。二恶烷被蒸发，剩余溶液移至有30ml水和25ml乙醚的分液漏斗，经过分离，水层被进一步从乙醚(2×25mL)中萃取。混合的乙醚提取物用水（2×25mL）和饱和食盐水（1×25mL）快速清洗，无水Na2SO4干燥并过滤。溶液被过滤并蒸发至产生2.59g不纯的油，该油用快速柱色谱在硅胶(圆柱直径40mm,己烷：乙酸乙酯：乙酸,5:1:1;Rf=0.41)至701mg微小的不纯的油，它依然含有二乙基硫代磷酰氯。混合物再次用色谱分析（20mm直径圆柱），同样条件描述。含有所需产品的部分置于分液漏斗用水（3×50ml）和饱和食盐水（1×50ml）冲淡，溶液用MgSO4干燥，过滤，蒸发至335mg（20％）所需产品。50ml带有进气口和冷凝管锥形瓶中加入411mg化合物（四）及5ml干燥吡啶，混合物剧烈搅拌使盐散开，逐滴加入二乙基硫代磷酰氯（450ml，450mg）超过5min，再在4℃下搅拌3h。混合物冷却，酸化至pH=3，移至40ml水50ml乙醚分液。分离后水层进一步用乙醚萃取（2×50ml）。混合的醚提取物用水（3×50ml）和饱和食盐水（1×50ml）清洗。乙醚溶液用MgSO4干燥，过滤后，溶液蒸发至489mg粗产品，粗产品快速层析硅胶（40mm直径圆柱己烷：乙酸乙酯：醋酸=5:1:1Rf=0.42）至174mg清晰、微小的黄色液体。化合物三向搅拌的的溶液（50ml甲醇含有1.06g对羟基苯丙酸和0.90gKOH）同时逐滴加入二甲基硫代磷酰氯。反应混合物在最高温度65℃条件下搅拌12小时，然后用乙酸乙酯稀释。水相被10ml1mol/L的NaOH溶液萃取，用浓盐酸酸化，用乙酸乙酯（20ml中的三萃取物）萃取，用饱和食盐水（20ml两次）和50ml水冲洗，无水NaSO4干燥。最后溶剂在减压条件下蒸发至产生固体产品（3.54g,67.8%）。化合物四化合物五方法二在还有0.26g对羟基苯甲酸甲酯的3ml丁酮溶液中加入0.50g二乙基硫代磷酰氯及5gK2CO3粉末，80℃下搅拌24h后，用硅藻土Celite过滤并浓缩。剩余物过柱色谱（硅胶己烷：乙酸乙酯，5:1）。目标化合物用0.147g羟苯甲酯以上述同样的步骤来制备，产率33％，薄层色谱Rf=0.67（硅胶己烷：乙酸乙酯\4:1）。化合物六分别取5.46g3-氨基苯酚和5.0g丁二酸酐溶于无水吡啶中，后者滴加入前者，室温搅拌30min。加入适量饱和碳酸钠溶液，用乙酸乙酯萃取，水层用6M盐酸调至2，析出灰白或淡黄色色固体，用蒸馏水洗，干燥得到产物2.5g，产率23.9％。称取1.68gKOH溶于无水甲醇中，称取2.09g上述固体，0℃搅拌下溶于上述溶液，搅拌30min。滴加1.5g二乙基硫代磷酰氯，0℃反应12h。反应结束旋干，用氯仿洗，过滤，上清浓缩后过（氯仿：甲醇=6:1）硅胶柱，得0.80g，产率27.5％(专利P11)。化合物七取10.0g（34.4mmol）溶于100ml乙醚并用1％冷的Na2C03萃取以除去苯酚杂志。向不含苯酚的乙醚溶液中加入100ml酸（醋酸：浓盐酸=9:1），并加入20g锌