变更已有药用要求辅料的技术要求课件

变更已有药用要求辅料的技术要求

国家食品药品监督管理局药品审评中心

2011.6一、概述二、辅料选择基本原则三、常见辅料变更情况及技术要求四、小结变更已有药用要求辅料的技术要求一、概述辅料：

药用辅料系指生产药品和调配处方是使用的赋形剂和附加剂。

《药品管理法》中的定义：除了主要药物活性成分以外一切物料的总称，是药物制剂的重要组成成分。辅料功能：

在药物制剂制备过程中有利于成品的加工提高药物制剂的稳定性，生物利用度和病人的顺应性有助于从外观上鉴别药物制剂改善药物制剂在贮藏或应用时的安全性和有效性一、概述辅料管理规定及现状

《药品管理法》第十一条生产药品所需要的原料、辅料、必须符合药用要求2007年颁发的《药品注册管理办法》第一百一十三条修改药品注册标准、变更药品处方中已有药用要求的辅料、改变影响药品质量的生产工艺等的补充申请，由省、自治区、直辖市食品药品监督管理部门提出审核意见后，报送国家食品药品监督管理局审批，同时通知申请人。一、概述辅料管理规定及现状我国对药用辅料的标准管理没有专门的规定，亦没有专门成册的标准，目前国内用于药品生产的药用辅料特点：缺乏统一的药用辅料标准。具有药用辅料质量标准的品种较少，有的标准质量难以控制。辅料的分类比较笼统，不利于管理和使用；辅料的质量标准尚有许多需要完善之处。辅料的适用范围（给药途径）不明确。一、概述常用辅料标准现状

标准品种数占总数的比例%药典标准（2010年版）13224.31部颁标准336.1地方标准315.7USP和EP标准275.0国标、化工和企业标准34162.8总计（估计）543二、辅料选择基本原则

常用辅料及功能

填充剂/稀释剂包衣剂骨架剂/赋形剂着色剂粘合剂香料崩解剂保湿剂助流剂抗氧剂润滑剂等矫味剂促进吸收剂防腐剂等二、辅料选择基本原则

辅料中的杂质辅料残留物聚维酮、聚山梨酯过氧化物、环氧乙烷等脂肪酸及其盐、油脂抗氧剂乳糖醛类、杂糖苯乙醇苯甲醛聚乙二醇醛、过氧化物、有机酸微晶纤维素木质素、半纤维素、水淀粉甲醛磷酸氢二钙碱羟丙甲基纤维素乙二醇二、辅料选择基本原则例：淀粉曾经是非常常见的赋形剂有不同型号和级别的淀粉玉米淀粉---最适合压片马铃薯淀粉—可用于压片小麦淀粉---不适合压片大米淀粉---非常不适合压片

三、常见的辅料变更情况及技术要求变更类型针对性研究和质量对比研究关联变更辅料的质量控制辅料变更技术要求---普通制剂辅料变更技术要求---外用制剂1、变更类型变更药品处方中已有药用要求的辅料一般包括：变更辅料种类变更辅料用量（增加、减少）变更辅料来源变更辅料型号变更辅料级别增加辅料删除某些辅料2、针对性研究和质量对比研究加强辅料变更的预见性估计加强制剂处方研究品名常用浓度最适Ph对羟基苯甲酸酯类<0.05%最适条件Ph<6联合应用效果好苯甲酸类<0.20%酸性时抑菌力较好，Ph>4.4时，效果降低羟苯乙酯酸、中性、碱性均有效山梨酸0.05-0.15%酸性溶液好；与吐温类络合2、针对性研究和质量对比研究关注制剂性状项（色泽、味）关注液体制剂相对密度、Ph、Ph调节剂研究例：调Ph溶液灭菌前灭菌后24月标准规定Ph5.2-6.8氢氧化钠7.0<6.5<5.0不符合要求枸橼酸钠7.0<6.5>5.2符合要求2、针对性研究和质量对比研究关注片剂、丸剂在变更前后的崩解时限和溶出度比较研究对质量标准中检测项目方法的影响含测方法鉴别项浸出物或外用制剂中含膏量关注制剂稳定性比较研究（长期稳定性试验）关注特殊辅料的变更（例：朱砂）辅料变更研究中存在问题变更理由不充分针对性研究薄弱（成型工艺、制剂处方、安全性、溶出度对比等）不重视关联性变更（规格、质量标准、稳定性试验等）其他4、辅料的质量控制药用辅料可用于多种给药途径，同一药用辅料用于给药途径不同的制剂时，其用量和质量要求亦不相同。根据制剂需要完善提高质量标准

辅料的质量控制—例1、吐温吐温-80-药用辅料提高质量标准原料来自动物油酸、也有植物油酸、或动物和植物油酸控制并固定原料来源，提高油酸含量，含量越高越好酸值、过氧化值波动大控制酸值、过氧化值环氧乙烷过氧化值与储存期有关控制环氧乙烷量控制含氧量色泽变化大、且色泽深控制色泽（越淡越好，几乎无色）改进使用方法，改进包装材料根据专家咨询会精神，结合压敏感胶合成工艺过程中使用的催化剂等特点，建立内控质量标准【性状】【鉴别】【粘度】【纯度】：溶液性状、溶出物试验（PH、重金属、易氧化物）、苯乙烯、有关物质（与合成工艺、所用催化剂等有关的）【检查】：干燥失重、炽灼残渣

5、辅料变更技术要求—普通制剂Ⅰ类变更例：普通制剂增加或减少对药物的吸收、利用基本没有影响的辅料固体制剂增加胃溶型薄膜包衣材料或增加制剂外观抛光材料删除、增加或变更着色剂、芳香剂、矫味剂的种类采用增加挥发性成分稳定性的包合材料，如环糊精使用同样功能特性的辅料替代另一种辅料，包括植物源性、动物源性辅料等的相互替代，如用植物源性硬脂酸镁替代动物源性硬脂酸镁；包括用玉米淀粉替代小麦淀粉；包括用一种型号辅料替代另一种型号的相同辅料，如用微晶纤维素PH200替代微晶纤维素PH101.5、辅料变更技术要求—普通制剂Ⅰ类变更Ⅰ类变更应注意以下问题：不属于缓控释等特殊制剂。变更的辅料为常用辅料。具有法定标准，符合辅料管理要求。且辅料变更幅度应符合各辅料允许使用范围。应尽量减少辅料用量。筛选最佳辅料用量。如变更辅料来源、型号或级别，其质量控制要求不应低于原质量控制要求。5、辅料变更技术要求—普通制剂Ⅱ类变更Ⅱ类变更对药物物质基础或对药物的吸收、利用有影响，但变化不大，如口服制剂中特性及功能显著不同的辅料替代。增加或减少可能影响药物溶解、释放或吸收、利用的辅料种类。例：减少或删除蜂蜜蜂蜜：补中、润燥、止痛、解毒、外用生肌敛疮等。

用于脘腹虚痛、肺燥干咳、肠燥便秘等。有特殊功能的辅料变更：减少蜂蜜用量：蜜丸----水蜜丸删除蜂蜜：蜜丸或水蜜丸---水丸5、辅料变更技术要求—普通制剂Ⅱ类变更

Ⅱ类变更，除Ⅰ类变更相关工作外，应进行以下研究工作：根据需要，提供药理毒理试验资料。临床试验或生物等效性研究比较资料。其中临床试验研究进行病例数不少于100对的临床试验，用于多个病证的，每一个主要病证病例数不少于60对。

5、辅料变更技术要求—普通制剂Ⅲ类变更

Ⅲ类变更除Ⅰ类变更相关工作外，一般还应进行以下研究验证或提供相关资料：相关的药理毒理试验研究资料。Ⅱ、Ⅲ期临床试验或生物等效性研究比较资料。6、辅料变更技术要求—外用制剂

外用制剂变更辅料时除了应关注变更带来的药物在基质中的状态、释放和皮肤对药物的吸收利用的变化外，还应结合外用制剂的以下几个特点综合分析：用药病变部位（完整皮肤、粘膜或腔道、溃烂处等）处方药味情况（如含大毒药材）局部用药或全身用药（内病外治）制剂安全性（刺激性和过敏性）6、辅料变更技术要求—外用制剂

外用制剂中变更辅料状态及关注点软膏剂、乳剂基质辅料改变或调整辅料用量、或删除辅料等—油水分配系数的变化增加成膜材料（PVP)—药物在局部停留时间的变化调整吐温等促进剂用量—药物透皮吸收量的变化黑膏药中减少红丹用量—软化点、粘力的变化栓剂中调整辅料用量、改变基质系统—关注融变时限、关注给药部位（腔道、粘膜给药）橡胶膏中立得粉改成氧化锌、橡胶改成压敏胶等—关注制剂稳定性、辅料质量标准改变特殊辅料用量—有效性固体制剂中环糊精包合挥发油—变更目的、剂型、用药部位的特点6、辅料变更技术要求—外用制剂

外用制剂中辅料变更时应关注：辅料改变对制剂质量的影响辅料改变对制剂安全性、有效性的影响制剂的特点用药部位的特点6、辅料变更技术要求—外用制剂Ⅰ类变更

起局部作用且用于完整皮肤的外用制剂中对药物的吸收、利用不会产生明显影响的辅料种类或用量改变。如：蜂蜡替代石蜡6、辅料变更技术要求—外用制剂Ⅰ类变更一般应进行以下研究验证工作或提供相关资料：变更的原因，变更的具体情况，变更的必要性和合理性。变更前后辅料相关情况及其质量标准。制剂处方研究资料。变更所涉及的生产工艺研究与验证资料。变更前后质量标准及其相关研究资料。变更后连续3批样品的检验报告书。稳定性研究资料，包括与变更前产品稳定性情况的比较。制剂安全性试验（刺激性、过敏性试验）。6、辅料变更技术要求—外用制剂Ⅱ类变更

起局部作用且用于完整皮肤的外用制剂中渗透促进剂的种类或用量改变；起局部作用且用于破损或溃烂皮肤、起全身作用的外用制剂中对药物的吸收、利用不会产生明显影响的辅料种类或用量改变等。如：改变吐温用量治疗烧伤制剂中改变十八醇、羊毛脂用量等6、辅料变更技术要求—外用制剂Ⅱ类变更除Ⅰ类变更的研究外，还需进行以下研究：根据需要，提供药理毒理试验资料、非临床安全性研究资料。临床试验或生物等效性研究比较资料。其中临床试验研究进行病例数不少于100对的临床试验，用于多个病证的，每一个主要病证病例数不少于60对。

6、辅料变更技术要求—外用制剂Ⅲ类变更外用制剂中增加或删除对药物吸收利用有明显影响的辅料；起局部作用且用于破损或溃烂皮肤、起全身作用的外用制剂中渗透促进剂种类或用量的改变，等。如：增加或删除吐温腔道或粘膜用药中吐温用量变化

6、辅料变更技术要求—外用制剂Ⅲ类变更除Ⅰ类变更研究外，