人工合成抗菌药物

人工合成抗菌药物ShenyangMedicalCollegeChapter43ByYSLSyntheticantibacterialdrugs学习目标1．熟悉氟喹诺酮类药的作用特点及应用2．了解磺胺类、硝基呋喃类的特点一、喹诺酮类抗菌药【发展简史】口服有效、副作用小耐药性相对较弱广谱萘啶酸1962年美国吡哌酸20世纪60年代末-70年代4-氟喹诺酮类（沙星类）20世纪80年代疗效差、耐药性强用于泌尿道、肠道感染对G-菌有活性，对G+菌活性低第一代萘啶酸（肠杆菌科细菌敏感）第二代吡哌酸（肠杆菌科+铜绿假单胞菌敏感）第三代氟喹诺酮类（抗菌谱广）第四代莫西沙星、克林沙星氟喹诺酮酸衍生物环丙沙星(ciprofloxacin) 氧氟沙星(ofloxacin) 依诺沙星(enoxacin) 洛美沙星(lomefloxacin)培氟沙星(pefloxacin) 氟罗沙星(fleroxacin) 诺氟沙星(norfloxacin) 托氟沙星(tosufloxacin)芦氟沙星(rufloxacin) 司氟沙星(sparfloxacin)格帕沙星(grepafloxacin)曲伐沙星(trovafloxacin)那氟沙星(nadifloxacin)左氧氟沙星(levofloxacin)第三代氟喹诺酮类抗菌机制诱导DNA的SOS修复，引起DNA错误复制，从而造成基因突变，导致细菌死亡使细菌产生新的肽聚糖水解酶或自溶酶，使糖肽降解而改变了细胞壁肽聚糖成分，最终导致细菌产生溶菌抗菌后效应哺乳动物细菌DNA回旋酶(gyrase):拓扑异构酶(Topoisomerase)IV拓扑异构酶(Topoisomerase)ⅡG+菌G-菌仅很高浓度才影响【耐药性】临床病原菌对喹诺酮类药物的耐药性发展迅速，以大肠杆菌、肺炎链球菌、葡萄球菌、淋病奈瑟球菌和伤寒沙门菌耐药性增高最显著。诺酮类药物均耐药的交叉耐药性，故喹诺酮类药物不能交替使用。耐药机制细菌基因突变致DNA回旋酶结构改变拓扑异构酶IV结构改变细胞膜孔蛋白改变主动外排的NorA蛋白表达增加亲和力药物浓度【体内过程】吸收代谢分布排泄口服吸收好，部分药物可静脉给药。分布广泛，血浆蛋白结合率低。组织穿透性好，分布广。可进入骨、关节、前列腺、脑少数由肝脏代谢大多数由肾脏排泄，尿路感染有效。【抗菌谱】第三代：抗菌谱广,抗菌作用强1.对G-细菌如铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、痢疾志贺菌、伤寒沙门菌、沙雷菌属、产气荚膜梭菌、流感嗜血杆菌、淋病奈瑟菌等具有较强的抗菌作用2.对G+细菌如金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、化脓溶血性链球菌等均有显著的抗菌作用3.支原体、衣原体、立克次体、厌氧菌、军团菌敏感【临床应用】1.泌尿生殖道感染环丙沙星、氧氟沙星（首选药物，同b-内酰胺类）肠球菌属、假单胞菌、肠杆菌、衣原体引起的泌尿生殖道感染淋病奈瑟菌性尿道炎和宫颈炎前列腺炎铜绿假单胞菌性尿道炎（首选环丙）2.呼吸系统感染首选用于青霉素高度耐药的肺炎链球菌感染（左氧氟沙星/莫西沙星+万古霉素首选）支原体肺炎、衣原体肺炎、军团病结核病（环丙、左氧氟、司帕）肺炎球菌、肺炎杆菌、流感杆菌、大肠埃希菌、铜绿、金黄色葡萄球菌、非典型分枝杆菌等3.肠道感染与伤寒首选用于治疗立即痢疾志贺氏菌引起的急、慢性中毒性痢疾及伤寒沙门氏菌、霍乱弧菌、弯曲菌属、大肠埃希菌、志贺菌属引起的胃肠炎，菌痢,食物中毒,伤寒或副伤寒,旅行性腹泻。4.其他脑膜炎骨骼系统感染皮肤软组织感染败血症【不良反应】胃肠道反应：厌食、恶心、呕吐、腹内不适中枢神经系统毒性；兴奋症状，可逆。药物阻断了GABA受体所致（合用茶碱和NSAID加重中枢毒性）光敏反应(光毒性)心脏毒性：心律失常软骨损害：其他：跟腱炎、肝肾毒性、过敏反应【禁忌症及药物相互作用】1.禁用：儿童；精神病或癫痫病史者；过敏者；

孕妇和哺乳妇女；2.避免与抗酸药、含金属离子药物同服；慎与茶碱、NSAID合用；不宜与Ⅰa类及Ⅲ类抗心律失常药和延长QT间期的药物合用3.避免日照；4.糖尿病患者慎用5.精神病癫痫患者禁用二、常用氟喹诺酮类药物诺氟沙星(Norfloxacin,氟哌酸)1.G-菌极有效2.衣原体、支原体、军团菌、分枝杆菌无效3.主要用于胃肠道、泌尿道感染环丙沙星(Ciprofloxacin)体外抗菌活性为目前在临床上应用的喹诺酮类中最强（抗铜绿假单胞菌活性最强）抗菌谱广主要治疗敏感菌引起的泌尿道、胃肠道、呼吸道、骨关节、腹腔及皮肤软组织等感染氧氟沙星ofloxacin,脑脊液中浓度高，尿中排出量居各种氟喹诺酮类之首主要用于敏感菌所致的泌尿道感染、呼吸道感染、胆道感染、皮肤软组织感染、耳鼻喉感染及眼睛感染对结核杆菌有较好的抗菌活性，对已耐链霉素、异烟肼、PAS结核杆菌仍有效，也用作治疗结核病的二线药物司帕沙星（Sparfloxacin，司氟沙星）1、抗菌活性及抗菌谱（1）对G+菌作用强（葡萄球、链球环丙）， 对MRSA高浓度抑制（2）对支原体、衣原体强；分支杆菌有效2、t1/2长（17.6h），1次/d3、应用（1）敏感菌（含厌氧菌）及耐药菌（2）支原体、衣原体感染左氧氟沙星（levofloxacin，可乐必妥）革兰阳性和革兰阴性致病菌极强的抗菌活性支原体、衣原体及军团菌也有较强的杀灭作用氟罗沙星（fleroxacin，多氟沙星）主要用于治疗敏感菌所致的呼吸系统、泌尿生殖系统、胃肠道及皮肤软组织感染第二节磺胺类抗菌药磺胺类药物发现历史一、概述基本特点基本结构：对氨基苯磺酰胺广谱抑菌药，由于不良反应使临床应用受限对流流行性脑脊髓炎、鼠疫疗效显著与甲氧苄啶(TMP)合用增效使用方便、性质稳定、价格低廉。对氨基苯磺酰胺衍生物对位氨基苯环磺酰胺基【化学结构】基本母核：对氨基苯磺酰胺t1/210-24h短效t1/2<10ht1/2>10h肠道易吸收类中效长效磺胺异噁唑sulfamylon,SIZ磺胺二甲嘧啶sulfadimidine磺胺嘧啶sulfadiazine,SD磺胺甲噁唑sulfamethoxazole,SMZ磺胺多辛sulfadoxine磺胺间甲氧嘧啶sulfamonomethoxine,SMM肠道难吸收类外用磺胺类磺胺米隆sulfamylon,SML磺胺嘧啶银sulfadiazinesilver,SD-Ag柳氮磺吡啶sulfasalazine,SASP【药物分类】广谱抑菌药G+菌,G-菌铜绿假单胞菌(SML,SD-Ag)沙眼衣原体疟原虫卡氏肺孢子虫弓形虫滋养体有效无效支原体立克次体螺旋体【抗菌谱】【作用机制】对磺胺类药物敏感细菌生长繁殖需自身合成叶酸二氢蝶啶+谷氨酸+对氨基苯甲酸（PABA）二氢叶酸合成酶二氢叶酸二氢叶酸还原酶四氢叶酸（传递一碳基团）DNA磺胺药TMP磺胺类药物结构与PABA相似，二者竞争二氢叶酸合成酶，合成以磺胺代替的假叶酸，使叶酸代谢受阻。对可利用已形成叶酸的细菌和哺乳动物无效。【耐药性】磺胺类药物间有交叉耐药性，不能交替使用。磺胺类药物与其他抗菌药物之间无交叉耐药性。耐药性为永久性、不可逆。机制:1.降低细菌对磺胺药的通透性2.直接利用外源性叶酸3.合成过量的PABA4.产生对磺胺药低亲和性二氢蝶酸合酶【体内过程】吸收：口服易吸收类，用于全身感染口服难吸收类，用于消化道感染分布：血浆蛋白结合率为25%-95%，SD容易通过血脑屏障转化：部分药物需在肝中乙酰化排泄：原形或乙酰化物，乙酰化物在酸性尿中易析出结晶。(血尿、结晶尿、管型尿)。碱化尿液(碳酸氢钠)增加药物溶解度减轻肾损害【不良反应】1.泌尿道损害

泌尿系统损害结晶尿、血尿、疼痛和尿闭等。增加饮水量并同服等量碳酸氢钠以碱化尿液，服药超过一周的患者，应定期检查尿液2.血液系统毒性粒细胞缺乏症，血小板减少症，再生障碍性贫血，罕见而致命。急性溶血性贫血（6-磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏）3.过敏反应局部用药或服用长效制剂易发生。药热和皮疹，偶见多形性红斑和剥脱性皮炎，可致死亡4.消化系统反应口服磺胺类可引起恶心、呕吐、上腹部不适和食欲不振，餐后服或同服碳酸氢钠可减轻反应。亦可致肝损害，严重者出现急性肝坏死，肝功能受损者应避免使用5.神经系统反应少数病人出现头晕、头痛、乏力、萎靡、失眠等症状，用药期间不应从事高空作业和驾驶6.其它：竞争结合蛋白，增强口服抗凝药、磺脲类降糖药的作用，置换出胆红素，游离胆红素增加，脑核性黄疸。禁忌症有过敏史者禁用（交叉过敏）肝功能受损者避免使用新生儿、早产儿、孕妇和哺乳期妇女二、常用的磺胺类药物1.用于全身感染的药物磺胺嘧啶易透过血脑屏障，脑脊液浓度可达血浆浓度的80%。是治疗流行性脑脊髓膜炎的首选药物，首选治疗诺卡菌属所致的肺部感染、脑膜炎、脑脓肿(sulfadiazine,SD)磺胺甲噁唑(sulfamethoxazole,SMZ,新诺明)流脑预防、泌尿道感染;与TMP合用2.用于肠道感染的磺胺类药物柳氮磺吡啶（sulfasalazine,SASP）磺胺吡啶5-氨基水杨酸盐微弱抗菌活性抗炎免疫抑制肠道分解用于溃疡性结肠炎、强直性脊柱炎、牛皮癣行关节炎等口服吸收少，大部分药物集中在小肠远端和结肠3.外用磺胺类药物磺胺米隆磺胺嘧啶银烧伤或大面积创伤后的创面感染抗菌收敛(sulfadiazine,SD-Ag)烧伤或烫伤的创面感染促进创面干燥和愈合(sulfamylone,SML)SML和SD-Ag抗菌活性均不受脓液PABA影响第三节其他合成抗菌药物抗菌增效剂。大多数的G-菌和G+菌对TMP敏感，抗菌谱与SMZ相似，抗菌活力较SMZ强20-100倍。单用易产生耐药性。甲氧苄啶trimethoprim（TMP）【作用机制】TMP对细菌的二氢叶酸还原酶选择性高，抑制二氢叶酸还原酶。与磺胺类药物SMZ、SD等联用，可双重阻断四氢叶酸合成。协同增效，出现杀菌作用。复方新诺明：TMP+SMZ（1：5）双嘧啶片：TMP+SD（1：10）合用机制：1.抗菌效力增强，由抑菌剂变为杀菌剂2.抗菌谱扩大3.延缓细菌耐药4.半衰期相似【临床应用】单独应用用于病情较轻泌尿系感染用于敏感菌所致各系统无并发症感染。（泌尿道、呼吸道等感染，尤其是流感嗜血骨杆菌及肺炎链球菌引起的慢性支气管炎的急性发作）不能根除链球菌，不用于链球菌性咽炎。短期应用较少耐药性长期过量用可干扰机体叶酸代谢，引起粒细胞减少、巨幼红细胞性贫血【不良反应】动物试验证明具有致畸作用，因此妊娠妇女应避免使用，授乳期妇女也应慎用，肝肾功能受损害者也应慎用。硝基呋喃类药物特点：广谱、不易耐药；血药浓度低，仅用于泌尿道、肠道感染呋喃妥因(呋喃坦啶，nitrofurantoin）口服吸收迅速，主要用于治疗泌尿道感染呋喃唑酮(痢特灵，furazolidone）口服不吸收，主要用于治疗肠炎、痢疾、霍