CH6-细胞因子课件

第五章细胞因子(Cytokines)第二篇免疫分子2022/11/182学习目标：1、掌握细胞因子的概念、分类及其生物学活性。2、了解细胞因子受体，熟悉细胞因子及临床应用。关键词：细胞因子（cytokine）；白细胞介素（interleukin,IL）；干扰素（interferon,IFN）；集落刺激因子（colony-stimulatingfactor，CSF）；趋化性细胞因子（chemokine）；生长因子（growthfactor,GF）：肿瘤坏死因子（tumornecrosisfactor,TNF）：自分泌（autocrine）；旁分泌（paracrine）；内分泌（endocrine）15234内容

概述细胞因子的分类细胞因子受体细胞因子的生物活性细胞因子与临床2022/11/184第一节细胞因子的概述

细胞因子(Cytokine,CK)是由活化的细胞分泌的具有生物活性的小分子蛋白物质的统称。细胞因子通过结合细胞表面的相应受体发挥生物学作用。免疫细胞非免疫细胞肿瘤细胞细胞因子2022/11/185来源：单核吞噬细胞→单核因子，如：IL-2.4.5、IFN等。淋巴细胞→淋巴因子，如：TNF-a、IL-1.6.8分布：组织间质和体液（多数），细胞的表面（少数如TNF）作用：细胞因子介导多种免疫细胞间的相互作用。在免疫细胞分化发育、免疫调节、炎症反应、造血功能中均发挥重要作用，并参与人体多种生理和病理过程的发生和发展。2022/11/1873.通过结合细胞表面高亲和力受体发挥生物学效应；4.以自分泌(autocrineaction)、旁分泌(paracrineaction)或内分泌(endocrineaction)形式发挥作用；IL-2T细胞自分泌细胞因子的靶细胞也是其产生细胞IL-12T细胞DC旁分泌细胞因子的靶细胞与其产生细胞非同一细胞，而是邻近细胞TNF-αMo/Mφ远处靶细胞内分泌高浓度细胞因子作用于远处的靶细胞2022/11/1885.具有多效性、重叠性、拮抗性或协同性；

多效性

一种CK可对多种靶细胞发挥作用产生多种不同的生物学效应2022/11/189

重叠性

不同细胞因子可作用于同一靶细胞产生相同或相似的生物学效应拮抗性

一种CK抑制其他CK的功能协同性

一种CK增强其他CK的功能2022/11/18106.细胞因子的网络特性

细胞因子相互诱生：IL-1诱生IL-2，IL-2诱生TNF等细胞因子调节细胞因子受体的表达：IL-1可促进IL-2受体的表达细胞因子之间生物活性的相互影响：拮抗性和协同性CKs相互渗透，调节细胞的活化与分化，表现增强或抑制，具有免疫调节作用。IL-1协同刺激APC和T细胞活化，促进B细胞增殖和分泌抗体

诱导肝脏急性期，蛋白合成；引起发热和恶病质

局部低浓度

大量分泌

2022/11/18112022/11/1812第二节细胞因子的种类与功能＊白细胞介素interleukins，IL干扰素interferon，IFN肿瘤坏死因子tumornecrosisfactor，TNF集落刺激因子colony-stimulatingfactor，CSF趋化因子chemokines生长因子growthfactor，GF---六大类（按功能分类）2022/11/1813一、白细胞介素（interleukin,IL）一组有多种细胞产生的可介导白细胞或免疫细胞间相互作用，发挥免疫调节功能的细胞因子。IL-1~IL-382022/11/1814名称产生细胞效应淋巴细胞活化因子(LAF）IL-1单核巨噬细胞，树突状细胞纤维母细胞内皮细胞T和B细胞增殖和分化,刺激造血细胞,参予炎症反应T细胞生长因子IL-2活化的T细胞T和B增殖分化，增强NK细胞，单核细胞杀伤活性多集落刺激因子(multi-CSF）IL-3活化的T细胞多能造血干细胞增殖，促肥大细胞，嗜酸，嗜碱性粒细胞增殖与分化2022/11/1815二、干扰素（interferon,IFN）

病毒感染细胞或活化T细胞产生的具有抗病毒复制,调节免疫应答的糖蛋白。Ⅰ型干扰素IFN-、IFN-Ⅱ型干扰素IFN-Ⅲ型干扰素IFN-Ⅰ型IFN1）来源：主要由白细胞、成纤维细胞和病毒感染细胞2022/11/18162）生物学作用抗病毒作用抑制细胞分裂：下调原癌基因、生长因子，成纤维细胞、上皮细胞、内皮细胞及造血细胞停滞于G0/G1期。抗肿瘤作用免疫调节作用：诱导MHC分子表达等2022/11/18172.Ⅱ型IFN1）来源：Th0、Th1，几乎所有CD8+T细胞，另外，NK细胞也产生。2）功能主要是免疫调节和抗肿瘤作用激活M细胞的潜在细胞因子促进MHC-Ⅰ分子的表达NK细胞的强有力的激活因子2022/11/18182022/11/1819三、肿瘤坏死因子（tumornecrosisfactor，TNF）此因子由于其在体内外均可直接杀伤肿瘤细胞而得名。TNF-主要由单核/巨噬细胞及其他多种细胞产生，具有极为广泛的生物学活性，例如：参与免疫应答、抗肿瘤、介导炎症反应、参与内毒素休克、引起恶液质等。TNF-又称为淋巴毒素。主要由活化的T淋巴细胞等产生，其生物学活性与TNF-类似。TNF生物学功能：调节适应性免疫、杀伤靶细胞、诱导细胞凋亡。2022/11/18APTIL,aproliferation-inducingligand;BAFF,B-cellactivatingfactorbelongingtoTNFfamily.2022/11/1821四、集落刺激因子（colonystimulatingfactor，CSF）CSF是一组在体内外均可选择性刺激造血祖细胞增殖、分化并形成某一谱系细胞集落的细胞因子。是由活化T细胞、单核吞噬细胞、血管内皮细胞和成纤维细胞产生。目前发现的集落刺激因子有包括巨噬细胞CSF（macrophage-CSF，M-CSF）粒细胞CSF（granulocyte-CSF，G-CSF）巨噬细胞/粒细胞CSF（GM-CSF）干细胞因子（stemcellfactor,SCF）红细胞生成素（erythropoietin,EPO）血小板生成素（thrombopopoietin,TPO）2022/11/18222022/11/18232022/11/1824五、趋化因子（chemokine）：趋化因子的英文命名来源于（chemoattractantcytokine），故又称趋化性细胞因子，乃一类对不同靶细胞具有趋化效应的细胞因子家族。主要由白细胞与造血微环境中的基质细胞分泌，可结合在内皮细胞的表面，具有对中性粒细胞、单核细胞、淋巴细胞、嗜酸性细胞和嗜碱性细胞的趋化和激活活性。该家族成员依据其分子N端半胱氨酸的数目及其间隔，可分为CC、CXC、C、CX3C四个亚家族。CC亚家族：MCP-1，对单核细胞、T细胞、DC等有趋化激活作用。CXC亚家族：IL-8，趋化激活中性粒细胞，刺激血管生成。C亚家族：

Lymphotactin，对T细胞、NK细胞、DC等有趋化作用。CX3C亚家族：Fanctalkine，对单核细胞、T细胞有趋化作用。2022/11/18252022/11/1826六、生长因子（growthfactor，GF）

GF是一类可介导不同类型细胞生长和分化的细胞因子，根据其功能和作用的靶细胞不同，分别命名为转化生长因子（transforminggrowthfactor-，TGF-）神经生长因子（nervegrowthfactor，NGF）成纤维细胞生长因子（fibroblastgrowthfactor，FGF）血小板源生长因子（platelet-derivedgrowthfactor，PDGF）等生长因子在免疫应答、肿瘤发生、损伤修复等方面有重要作用。2022/11/1827第三节细胞因子受体细胞因子受体（跨膜糖蛋白）膜外区（细胞因子结合区）跨膜区（富含疏水性氨基酸区）胞质区（信号转导区）

细胞因子通过结合细胞上相应受体而发挥生物学作用。2022/11/1828（一）细胞因子受体分类

——根据膜外区结构特征分5类

1.免疫球蛋白超家族(Igsuperfamily,IgSF)

(1)

结构特点：膜外区具有免疫球蛋白样功能区。

(2)

成员包括：IL-1、IL-6、M-CSF、SCF的受体。2022/11/18292.Ⅰ型细胞因子受体家族(造血因子受体家族)

（1）结构特点：膜外区近氨基端有二个不连续保守半胱氨酸残基（C），其羧基端存在Trp-Ser-X-Trp-Ser（WSXWS，X代表任一氨基酸）残基序列。（2）成员包括

IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、L-7、IL-9、IL-11、

IL-12、IL-13、IL-15、GM-CSF、G-CSF、OSM（人抑瘤素

M）、LIF（白血病抑制因子）、CNTF（睫状神经营养因子）、Growthhormone（生长激素）、Prolactin（催乳激素）的受体等。2022/11/1830X-性连锁重症联合免疫缺陷病2022/11/18313.Ⅱ型细胞因子受体家族(干扰素受体家族)（1）结构特点：膜外区近氨基端含有四个不连续保守半胱氨酸残基。（2）成员包括：IFN-α、IFN-β、IFN-γ、IL-10。4.肿瘤坏死因子受体家族（1）结构特点：膜外区富含半胱氨酸基序。（2）成员包括：TNF-α、TNF-β、NGF（神经生长因子）、Fas蛋白及CD40分子。2022/11/18325.趋化因子家族受体(G蛋白偶联受体家族)

（1）结构特点：含有7个疏水性跨膜区(-螺旋结构)，胞质区与G蛋白(结合GTP的蛋白)结合，将信号转导入细胞内部。（2）成员包括：

CXCR---结合CXC型趋化因子（如IL-8）

CCR----结合CC型趋化因子（如MCP-1）。2022/11/1833（二）可溶型CKR和CKR拮抗剂可溶型CKR（1）存在：血清、尿液等体液。（2）可能作用：与膜受体竞争结合细胞因子，抑制细胞因子的作用。与细胞因子结合,转运至机体相关部位，增加局部细胞因子的浓度，发挥其生物学作用。CKR拮抗剂（天然存在）作用：抑制细胞因子与相应受体的结合从而干扰机体的免疫功能。如：IL-1受体拮抗剂（IL-1Rα）结合IL-1R而抑制IL-1的活性；痘病毒产生的TNF和IL-1结合蛋白抑制和消除TNF和IL-1的致炎症作用。2022/11/1834第四节细胞因子的生物学活性一、调节固有免疫应答

参与固有免疫应答的细胞有：DC,单核-巨噬细胞，中性粒细胞，NK细胞，NKT细胞，γδT细胞，B-1细胞，嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞等，细胞因子对这些细胞发挥重要的调节作用。抗病毒、抗细菌感染的作用2022/11/1835二、调节适应性免疫应答

细胞因子调控B细胞和αβT细胞的发育、分化和效应功能的发挥。1、促进细胞免疫

IL-2、15促T细胞增殖

IL-12促T向Th1的分化

IFN-γ活化M-Mφ、CTL等

IL-2刺激CTL增殖与分化等2022/11/18362022/11/18372022/11/18382、促进体液免疫

IL-4、6、13刺激B增殖

IL-4促向Th2的分化

调节Ig类别转换：IL-4与IgETGF-β与IgA3、免疫抑制作用

TGF-β抑制CTL、MφIL-10抑制Mφ2022/11/18392022/11/1840刺激造血主要作用于造血干细胞和祖细胞的细胞因子：IL-3,SCF。主要作用于髓样祖细胞和髓系细胞的细胞因子：GM-CSF,G-CSF,M-CSF。主要作用于淋巴样干细胞的细胞因子：IL-7。作用于单个谱系的细胞因子：EPO,TPO,IL-11,IL-15。促进凋亡，直接杀伤靶细胞IL-2可诱导活化T淋巴细胞凋亡；TNF可诱导肿瘤细胞凋亡促进创伤的修复2022/11/1841第五节细胞因子与临床2022/11/1842一、细胞因子与疾病诊断二、细胞因子与疾病的治疗三、细胞因子与疾病的预防四、细胞因子的监测方法2022/11/1843表1细胞因子在疾病诊断中的作用诊断指标T细胞活化及功能缺陷IL-2、IL-4、IL-5、IFN-γ等类风湿关节炎、感染性休克TNF-α（血清）↑类风湿关节炎IL-1、IL-6及TNF-α（关节囊滑液）↑白血病、多发性硬化、AIDS、移植排斥反应等sIL-2R（血清）↑慢性血清病、免疫复合物肾病IL-1（血清）↑2022/11/1844表2-1

细胞因子在疾病治疗中的作用分类疾病细胞因子治疗手段补充疗法阻断疗法炎症反应疱疹性角膜炎乙型肝炎等IFN-α类风湿性关节炎IL-10恶性肿瘤肾细胞癌黑色素瘤IL-2

多种肿瘤IL-1～8、IL-10、IL-12、G-CSF、IFN-α、IFN-γ、TNF-α等(转基因)自身免疫性疾病多发性硬化症IFN-βSLE抗IL-6McAb类风湿性关节炎IFN-γ、IL-1抑制剂和抗TNF-αMcAb2022/11/1845分类疾病细胞因子治疗手段补充疗法阻断疗法移植排斥骨髓移植IL-2、IL-3、IL-6、GM-CSF等移植排斥IL-10抗IL-2受体γ链McAb造血系统疾病造血功能异常CSFs肾性贫血EPO白细胞减少M-CSF表2-2

细胞因子在疾病治疗中的作用2022/11/18461．下列哪项不是细胞因子的特性A．由活化状态的细胞分泌B.为一组分子量较小的糖蛋白C.有强的生物学活性D.作用于靶细胞时受MHC限制E.需与靶细胞表面相应受体结合发挥作用2.细胞因子的作用不包括调节细胞免疫B.促进T、B细胞增殖C.特异杀伤肿瘤细胞D.抗病毒作用E.促血管生成3.刺激造血干细胞增殖的细胞因子

A.IFN