CDRH和CBER关于生物技术相关医疗器械的管理职能划分

CDRH和CBER关于生物技术相关医疗器械的管理职能划分发布时间：2018-10-18（原创2018-10-18CMDE中国器审）

美国食品药品管理局（下称FDA）下设有两个中心CDRH和CBER。其中CDRH主管医疗器械，CDER主管生物制品。随着医疗器械技术发展，新的产品——如运用生物技术的体外诊断产品、活细胞或单克隆抗体与医疗器械结合产品相继出现，对于这些与生物技术相关的医疗器械的管理，两个中心的职能都会有所涉及，因此需要一个中心间的协议以进行清晰的界定。FDA于1991年对已经存在的中心间协议进行了更新，进一步明确了对于与生物技术相关的医疗器械及医疗技术，两中心之间存在的工作关系。

一、总则

CDRH职责在于通过“食品、药品和化妆品法案”(Food,DrugandCosmeticAct，FD&CAct)、电子产品辐射控制的法规以及其他授权，管理医疗器械和辐射相关产品，以确保产品的安全和有效性。

CBER主要通过“公共卫生服务法”（PublicHealthServiceAct，PHSAct）、FD&C法案和其他授权，管理一些用于制作、收集、处理或者管理生物制品的医疗器械，以保证产品的安全有效性。

对于生物产品和医疗器械的组合产品，主要依据其首要作用（primarymodeofaction）分配至相应中心。两个中心相互协调，以保证实施管理的力度一致。对于需进行管理职责界定的产品，一般由跨中心司法委员会（IntercenterJurisdictionalCommittee）进行判定，该委员会由每个中心的一个正式代表和一个候补代表组成。对于该委员会仍无法处理的管理职责界定问题，则在更高一级的层面上启动产品管理职责界定程序。

二、注册申请（submissions）

对于不涉及生物技术的医疗器械，将直接向CDRH依法申请上市前通告（510(k)）、临床试验豁免申请（IDE）、上市前批准（PMA）等项目。对于涉及到两个中心的医疗器械（如第六部分提到的产品）,注册申请应该提交到负主要责任的中心。

对于未在两中心协议中提到的医疗器械和/或生物制品，申请人可参考21CFR第3部分的产品管理职责规定进行提交。这些程序性的法规用于促进管理职责的分配，但并不限制两个中心联合审评的可能。

三、CDRH独立负责的管理事项

CDRH被指定为医疗器械的主要政策发展中心，依据FD&C法案颁布并解释医疗器械程序性文件。CDRH负责所有未被明确分配给CBER的医疗器械，包括与辐射相关的器械。此外，CDRH将独立管理下列事项(以下条款见FD&C法案)：

1.根据修正案第10条所提供的小型企业援助计划(见PL94295)。CBER和CDRH都将鉴定与小型企业医疗器械管理相关的任何问题；

2.第510款的注册与清单要求：如CBER要求，CDRH将提供打印输出和其他方面援助；

3.第706条：色素添加剂，视情况同CBER一起审查；

4.生产质量管理规范(GoodManufacturingPractices，GMP)咨询委员会：在第520条(f)(3)中，CBER将定期收到所有会议通知，CBER与CDRH视情况共同参与；

5.医疗器械报告。所有器械的制造商、经销商、进口商和用户，包括被CBER管制的所有器械的用户，应按要求在FD&C法案的第519条中向CDRH报告。CDRH将提供月度报告，并在需要时为CBER提供特别报告，以便对CBER所管理的医疗器械进行调查和跟踪。

四、CBER和CDRH共同负责的管理事项

对于以下涉及医疗器械（包括其部件和附件）的管理事项，CBER和CDRH将共同采取相应行动(以下条款见FD&C法案)：

1.第301、501和502条款：监控和合规行为，涉及一般控制的违规行为，例如错贴标签、产品掺假；

2.第302、303和304条款：警告、没收、禁令和起诉；

3.第303(f)的民事处罚和第304(g)的行政约束；

4.非管理活动，如针对用户的教育项目、参与自愿标准组织等；

5.第514条：颁布性能标准和特别控制程序；

6.上市前通告、研究性器械豁免（InvestigationalDeviceExemption）包括人道主义豁免、上市前批准、产品开发协议、分类、医疗器械跟踪、重新分类申请、第510(k)、513、515、519、520(g)和520(m)、522和成立支持这些活动的咨询委员会；

7.通过516条款禁止器械上市；

8.FDA通过518条款或其他授权，还是其他条款的补充办法，如召回令，要求公司发起的召回行动；

9.520(f)下的CGMP规定的豁免、变动和应用；

10.政府-宽质量保证计划（WideQualityAssurancesProgram）;

11.801(e)和802部分的出口批准请求。

五、CBER负主要管理责任的医疗器械

一般来说，CBER负责管理用于血液制品、血液成分或类似产品的收集、处理、储存或管理的医疗器械，以及与血液存储和其他测试程序相关的筛查或确认临床实验室检测。与献血筛查和相关血库操作有关体外试验(如捐献者再次捐献者)，通过PHS法案获得许可(参见B1部分的清单)。CBER还负责管理所有体外测试(包括在血库操作无关的诊断试验)和其他所有用于人类免疫缺陷病毒1型(HIV-1)和2型(HIV2)和其他逆转录病毒用途的医疗器械。这些器械，包括(但不限于)收集设备、标本容器、测试组件或支持材料，以及用于这些病毒的灭活的使用或指示的器械，将由CBER管理。对于器械和生物结合产品，根据其首要功能初步决定其受理中心。

（一）根据医疗器械监管法（MedicalDeviceAuthorities，MDA）规定由CBER管理的医疗器械

1.专门用于人体的收集、处理和/或管理获批生物或类似产品的医疗器械，它们与生物制品或其他类似产品分开销售，如血浆交换机（用于收集、处理和/或管理有许可的生物制品和过滤器，以制备生物制品）。但这一类别不包括由CDRH管理的过滤套件。

这一类别不包括由CDRH管理的用于直接治疗应用（directtherapeuticapplication）的医疗器械。直接治疗应用定义为在特定的疾病或医疗条件下，对特定的患者使用特定的医疗器械，目的是给患者带来直接的临床利益。其中包括用于移除有毒物质或多余细胞的医疗器械，用于治疗、血液管理和术中血液抢救的器械。

2.特定体外试剂包括：

（1）那些用于在许可的生物制品和类似产品的加工过程中使用的，包括但不限于凝集素，保护蛋白，牛白蛋白和潜在的媒介；

（2）质量保证试剂，用于与许可的生物试剂或体外试验结合使用；

（3）白细胞输入血清或其他用于确定组织类型的医疗器械。

3.用于准备、配合或质控，与血库生物制品或操作相关的医疗器械。例如：有单独血库的临床实验室设备，血库用数据管理软件，获许可的生物制品用放射量测定器、温度器,以及用于解冻血液制品的微波炉。CDRH将继续对法案的电子产品辐射控制条款部分负责。

（二）依据PHSAct规定由CBER管理的医疗器械

1.体外试剂，包括：

•乙肝表面抗原抗体

•人类免疫缺陷病毒1型（HIV-1）抗体

•抗人类球蛋白

•血液分组试剂

•乙型肝炎核心抗原

•乙型肝炎表面抗原

•丙型肝炎病毒编码抗原

•人类免疫缺陷病毒1（HIV-1）型

•人类免疫缺陷病毒2（HIV-2）型

•人类T淋巴病毒型I型

•用于制造或临床诊断的鲎变形

•细胞溶解物（LAL）

•试剂红细胞

用于确认血液、血液制品或类似制品安全的生物试剂，或确保其他获批产品的纯度、效力和安全性的体外生物试验试剂和测试试剂均由CDRH管理。

2.医疗器械和生物制品组合，包括：

（1）用于运输获批生物制品，与获批生物制品一同包装的（例如：过敏原贴片和用于结核菌素试验的试剂）；

（2）作为制造过程的一部分，用于已获批生物制品的包装(在销售至最终用户之前)，并作为最终容器和运输系统的医疗器械（如：预充RhoD免疫蛋白的注射器）；

（3）作为获批生物制品的体内传递系统，如表面被获批生物制品浸润或与获批生物制品在制造过程中结合在一起。

（三）特殊情况

1.在体外试验或直接或间接检测如巨细胞病毒、耶尔西尼亚大肠菌、致梅毒和恰加斯病以及其他通过

血液、血液制品或类似产品传播的传染媒介，将按如下方式分配给CBER和CDRH：

（1）当检测或试剂仅用于诊断用途时，CDRH依照MDA进行管理；

（2）当检测或试剂仅用于血液和血浆供者筛选时，CBER依照MDA进行管理；

（3）当检测或试剂用于诊断使用和血液、血浆供者筛选时，CDRH有主要管理权。两个中心都将审查各自管理领域的必要数据，以支持产品预期用途。最终意见合并后对申请或咨询做出答复；

（4）测试或试剂在血库或血浆置换中心使用时，CBER将按PHS法案进行管理。

2.未经许可的人血液和血液成分——用于制造未经许可的体外诊断器械(包括试剂)，将在收集、存储和初始处理过程中由CBER管理。一旦这些部件材料被整合到制造步骤中，作为原始材料或被包装在器械的容器中，这些组件材料的管理责任就落在了CDRH，并作为医疗器械受医疗器械管理法的管理。

3.自动细胞分离机和其他血液处理设备将作为医疗器械进行管理。

（1）如果医疗器械被用于治疗目的，那么CDRH负主要责任。治疗目的被定义为对特定患者应用特定医疗器械，通过去除毒素或过量的有害元素产生直接临床受益。

（2）CBER将对用于分离血液成分和生物制品的医疗器械负有主要责任。这些医疗器械包括为患者或受者带来益处的用于收集、处理/操作、存储或修改特定生物成分或“细胞”的生物制品。

（3）如果自动细胞分离机或其他血液处理器械既可以用于治疗目的，也可用于分离生产血液制品的成分，CDRH将具有行政领导责任。每个中心将根据各自的使用情况对各自的临床和科学数据进行审查。合并审评意见后对申请或查询做出答复。

4.用于处理血液和血液成分，包含或者结合于包被有生物制品（如单克隆抗体）的过滤器、管柱或其他介质（如磁珠），这类医疗器械的管理规范如下：

（1）如果这些器械被用于治疗目的(如A.1所述)，CDRH负主要责任，并就涉及生物制品的决策向CBER咨询。

（2）如果用于生产血液、血液制品、生物制品、类似产品或“细胞”生物制品的零部件的收集、分离或加工，CBER将承担主要责任。骨髓被认为与血液或血液成分类似。任何用于收集、处理或储存骨髓的医疗器械或试剂，都将由CBER进行管理。CBER可根据MDA直接通过许可批准来管控这些与骨髓处理相关的医疗器械和试剂。

5.用于去除全血、红细胞和血小板中免疫活性细胞的辐照器由CDRH管控，涉及辐照产品安全性和有效性的问题向CBER进行咨询。用于灭活所有血液制品／获批生物制品或类似产品中HIV病毒或其他病原体活性的辐照器械，由CBER管理，必要时咨询CDRH。

6.CDRH将管理人类组织、器官处理器械和运送／储存用溶液（除用于生物制品的器械和溶液）。根据MDA，由CDRH管理人工培养皮肤。根据PHS法案和FD&C法案（和修正案），CBER将酌情管理细胞和组织移植物，包括回输细胞和包被的细胞或组织。

六、CBER负主要责任的一般器械

下面图表中列出的是CBER为主要管理中心的一般器械。产品编码器械名称/通用名称CFR21章节81

GKT自动血细胞分离器864.924581

KSB转移套件864.987581

KSD热封口设备864.975081

KSE血液储存冰箱及冷冻机864.970081

KSF血液储存试剂质控套件864.965081

KSG体外诊断用增强介质864.960081

KSH浓缩血小板储存环境腔室864.957581

KSI植物凝血素及凝血前素864.955081

KSK稳定酶溶液864.940081

KSL用于重力测定的硫酸铜864.932081

KSM自动抗人球蛋白测试系统864.930081

KSN免疫组织学用自动细胞洗涤离心机864.