新药研究与开发03

主要内容3.1新药的临床前研究3.2新药的临床试验3.3

GLP和GCP新药研究与开发03共41页，您现在浏览的是第1页!3.1.3临床前安全性评价①安全性评价（safetyevaluation）系通过体外或动物试验，以及对人群的观察，阐明新药的毒性及潜在的危害，决定其能否进入市场或确定安全使用的条件，以达到最大限度地减小临床危害的目的安全性评价贯穿新药发现与开发的全过程研究阶段主要评价内容评价目的早期发现确定候选药物毒性筛选临床前安全性与主要靶器官完成为人群临床提供安全性的管理要求临床试验毒性作用谱蓄积效应及作用机制上市完成全部试验管理要求上市后确定特殊危险性/使用条件提高安全性新药研究与开发03共41页，您现在浏览的是第2页!3.1.3临床前安全性评价②临床前安全性评价（即毒理学试验研究）内容：急性毒性试验——单剂量和/或多剂量短期给药。给药剂量向一定范围增加，以确定试验化合物不产生毒性的最大剂量、发生严重毒性的剂量水平及中等毒性剂量水平长期毒性试验——用于人体一周或以上的药物，必须要有90-180天的动物试验表明其安全性；若是用于慢性疾病治疗，必须进行一年或更长的动物试验生殖毒性试验——包括抚养和交配行为、胚胎早期、早产和产后发育、多代影响和致畸性遗传毒性试验——测定试验化合物是否引起基因突变或引起微粒体或DNA的损伤新药研究与开发03共41页，您现在浏览的是第3页!3.1.3临床前安全性评价②临床前安全性评价（即毒理学试验研究）内容：致癌试验——当一个化合物具有足够的前景进入人体临床试验时才进行依赖性试验——分为神经药理学试验、躯体依赖性试验和精神依赖性试验毒代动力学试验——运用药代动力学的原理和方法，定量地研究毒性剂量下，药物在动物体内的吸收、分布、代谢、排泄过程及特点

刺激性、过敏性和溶血性试验——药物制剂经眼、耳、鼻、口腔、呼吸道、关节腔、皮肤、直肠、阴道、静脉、动脉、肌肉、皮下、静脉旁和鞘内等非口服途径给药，对用药局部产生的毒性（如刺激性和过敏性等）及对全身产生的毒性（如过敏性和溶血性等）

新药研究与开发03共41页，您现在浏览的是第4页!3.1.4新药研究申请新药研究申请（InvestigationalNewDrug,

IND）：报送有关资料(研制方法、药理及毒理试验结果、质量指标等)和样品经SFDA批准、获得《药物临床试验批件》后，才能开始进行临床试验美国的IND流程

向FDA提交初始IND申请

FDA评审（最长30d）退回申请（需要进一步的资料）申请人提供修订许可申请新药研究与开发03共41页，您现在浏览的是第5页!3.2新药的临床试验新药临床试验的分期试验分期试验人群试验例数试验内容试验目的试验时间Ⅰ期健康志愿者≥20耐受性试验药代动力学安全性为主提供给药方案依据数月Ⅱ期患者≥100（300）多中心试验有效性探索期数月～2年Ⅲ期患者≥300（500）扩大的多中心试验有效性确证期评价利益与风险1～4年Ⅳ期患者≥2000应用研究阶段上市后监测期3～5年注：括号内为预防用生物制品试验例数新药研究与开发03共41页，您现在浏览的是第6页!3.2.1.1

人体耐受性试验①目标——在临床前研究的基础上，根据动物试验的有效量、耐受量和中毒量，估算出符合安全要求的最小剂量和最大剂量方法——观察人体对药物的的耐受程度及其产生的不良反应，为Ⅱ期临床试验提供合适的剂量——首先进行单剂量递增耐受性试验，再视临床给药方案确定是否进行多剂量耐受性试验

新药研究与开发03共41页，您现在浏览的是第7页!3.2.1.1

人体耐受性试验③例如，某新药在临床前的急性毒性试验中，该药的小鼠LD50

3000mg/kg，大鼠LD50

900mg/kg；在长期毒性试验中，狗出现毒性的剂量为180mg/kg——按LD50

的1/600及长期毒性试验的1/60计算，其剂量分别为5mg/kg、1.5mg/kg及3mg/kg，取其中最低剂量，人体耐受性试验初始剂量确定为1.5mg/kg（约100mg/人）——经研究证明该剂量是恰当的，它既不引起受试者任何不良反应，同时与最大剂量组又不会相距太大，使受试剂量组过多，增加不必要的人、时间及经济的负担新药研究与开发03共41页，您现在浏览的是第8页!3.2.1.2人体药代动力学试验①人体药代动力学试验：根据人体耐受性试验确定的剂量范围，测定药物浓度的历时性变化，进行药代动力学分析，研究药物在人体内的吸收、分布、代谢、排泄的动态变化规律人体药代动力学试验流程如下图所示：

新药研究与开发03共41页，您现在浏览的是第9页!3.2.1.2人体药代动力学试验③新药Ⅰ期临床试验的药动学研究内容

①单次与多次给药的药代动力学研究；②进食对口服药物制剂药代动力学影响的研究；③如果新药为前体药物或药物在人体内主要以代谢方式进行消除，并产生大量具有药理活性代谢产物者，则需进行新药的代谢途径、代谢物结构及其药动学的研究；④药物-药物药代动力学相互作用研究。新药研究与开发03共41页，您现在浏览的是第10页!3.2.2Ⅱ期临床试验目的——初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，还包括为III期临床试验方案的设计和给药剂量的确定提供依据

方法——此期的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照试验

适度的有效性与安全性的平衡点——药物小剂量时毒性低却无效，强效的剂量又会产生高毒性，故通过较小的适应症患者群来决定合理的剂量范围，就需要足够的临床评判指标与临床药理学家的才智相结合新药研究与开发03共41页，您现在浏览的是第11页!3.2.4生物利用度和生物等效性试验生物利用度（Bioavailability，BA）

——制剂中的药物被吸收进入血液的速率和程度，分为绝对生物利用度和相对生物利用度生物等效性（Bioequivalence，BE）

——用生物利用度研究的方法，以药代动力学参数为指标，比较同一种药物的相同或者不同剂型的制剂，在相同的试验条件下，其活性成份吸收程度和速度有无统计学差异的人体试验BA和BE是评价药物制剂质量的重要指标——验证同一药物不同时期(临床试验早期与晚期、试验和拟上市等），仿制药与原创药，处方组成成分、比例和工艺等变更时是否具有相同疗效；为保证含同一药物活性成分的不同制剂体内行为的一致性、判断后研产品是否可替代已上市药品的依据新药研究与开发03共41页，您现在浏览的是第12页!3.2.6Ⅳ期临床试验IV期临床试验——上市后进一步扩大的临床试验，在《药品注册管理办法》中称为监测期并规定为3～5年，也可认为是新药开发的最后阶段。试验内容——

⑴广泛的应用研究

⑵补充的临床试验

⑶特殊对象（小儿、孕妇、哺乳期妇女、老人及肝肾不全患者等）的临床试验⑷ADR的监测

新药研究与开发03共41页，您现在浏览的是第13页!GLP是进行药效、毒性动物试验的准则。适用于为申请药品注册而进行的非临床研究（新药的实验室评价）。有效性评价

药效学研究：药物作用及作用机制的研究

一般药理学研究：对神经、心血管、呼吸系统及根据新药特点增加的对其他系统的影响研究

药动学研究：吸收、分布、代谢(转化)、排泄安全性评价

急性毒性试验：观察期7-14d；LD50（半数致死量）/MTD（最大耐受量）

长期毒性试验：观察期≥90d

特殊毒性试验：

①致突变试验（细胞基因突变）

②致癌试验（短期和长期致癌试验）

③生殖毒性试验（一般生殖毒性、致畸胎和围生期毒性试验）

④药物依赖性试验（身体依赖性和精神依赖性试验）3.3.1GLP新药研究与开发03共41页，您现在浏览的是第14页!GCP规范临床试验过程（方案设计、组织实施、监查、稽查、记录、分析总结和报告等），保证试验结果科学可靠，保障受试者的权益及其安全。凡进行各期临床试验、人体生物利用度或生物等效性试验，均须按本规范执行。药品临床试验：指任何在人体（病人或健康志愿者）进行的药物系统性研究，以证实或揭示试验药物的作用、不良反应及/或试验药物的吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定试验药物的疗效与安全性。多中心试验：多位研究者按同一试验方案在不同地点和单位同时进行的临床试验，各中心同期开始与结束试验。受试者的权益保障：所有以人为对象的研究必须符合《世界医学大会赫尔辛基宣言》，即公正、尊重人格、力求使受试者最大程度受益和尽可能避免伤害。临床试验的基本原则①符合法规要求；②符合科学性；③符合道德规范3.3.2GCP新药研究与开发03共41页，您现在浏览的是第15页!GCP主要内容

（2003.9.1实施,十三章七十条）章总则第二章临床试验前的准备与必要条件第三章受试者的权益保障第四章试验方案第五章研究者的职责第六章申办者的职责第七章监查员的职责第八章记录与报告第九章数据管理与统计分析第十章试验用药品的管理第十一章质量保证第十二章多中心试验第十三章附则

3.3.2GCP新药研究与开发03共41页，您现在浏览的是第16页!4新药的工艺与质量研究工艺与质量研究—研究新药制备工艺与产品质量的稳定性、可控性，也称为药学研究“药品质量是生产出来的”—工艺研究与质量评价应置于药学研究中同等重要的地位，以充分实现药品生产全过程控制的现代管理观念新药研究与开发03共41页，您现在浏览的是第17页!4.1

试验设计方法试验设计—以概率论和数理统计为理论基础，安排试验的应用技术目的—通过合理地安排试验和正确地分析试验数据，以最少的试验次数，最少的人力、物力，最短的时间达到生产工艺方案步骤—试验设计、实施试验和分析结果方法—单因素平行试验，多因素正交设计、均匀设计优选法

新药研究与开发03共41页，您现在浏览的是第18页!正交试验设计是利用正交表进行科学地安排与分析多因素试验的方法正交表是一种特别的表格，是正交设计的基本工具

4.1.2

正交设计①正交表的列数（最多能安排的因素个数，包括交互作用、误差等）正交表的行数（需要做的试验次数）各因素的水平数（各因素的水平数相等）q正交表的代号新药研究与开发03共41页，您现在浏览的是第19页!〔例〕复方延胡索制剂乙醇渗漉条件的考察

处方：当归、延胡索、赤芍、丹皮、栀子等12味药组成

因子水平表4.1.2

正交设计③新药研究与开发03共41页，您现在浏览的是第20页!工艺研究—对原材料或半成品制备成产品的工作、方法、技术等进行实验研究的过程工艺研究的目的—保证在产品的制备条件和参数的控制下，得到符合质量要求的产品制药生产工艺类型—化学合成、提取、生物工程、制剂工艺研究的内容—围绕工业化生产的关键性问题

比如，缩短合成路线，提高产率，简化操作，降低成本和安全生产等；一条较佳的合成工艺路线应考虑以下几个方面：①选择相对成熟的工艺路线；②用工业级原料代替化学试剂；③原料和溶剂的回收套用；④安全生产和环境保护4.2

新药的工艺研究①新药研究与开发03共41页，您现在浏览的是第21页!新药的质量研究质量标准研究—名称、成分或处方、制法（中药）、性状、鉴别、检查、含量测定、适应证、用法用量、不良反应、禁忌症、注意事项、规格、贮藏、有效期等标准物质研究—具有高度均匀性、量值准确性、良好稳定性的纯净物质；用于确定物品量值、评价测定方法准确性、标定测量仪器等质量稳定性研究—物理稳定性、微生物稳定性和化学稳定性；研究方法包括影响因素试验、加速试验和长期试验

4.3

新药的质量研究①新药研究与开发03共41页，您现在浏览的是第22页!3.1.3临床前安全性评价③新药毒理学一般研究流程毒理学评价遗传毒理学急性毒理学亚急性毒理学(14d~90d)慢性毒理学(6m/9m/12m)致癌性试验(2-year)质量研究(ICH)毒代动力学生殖发育毒理学非正规的先导优化试验(急毒或14d毒理试验，代谢，遗传毒性试验)比较代谢研究(体内/体外)安全性药理学主要代谢产物的毒理学环境评估新药研究与开发03共41页，您现在浏览的是第23页!3.2新药的临床试验临床试验（ClinicalTrial）

——任何在人体（病人或健康志愿者）进行的药物系统性研究，以证实试验药物的作用、不良反应及试验药物的吸收、分布、代谢和排泄，确定试验药物的疗效与安全性《药品注册管理办法》附件——分别对中药和天然药物、化学药品、生物制品的临床试验，作出了一些具体规定临床试验包括生物等效性试验——必须遵循GCP和赫尔辛基宣言，并且应由具备药物临床试验资格的机构承担临床试验分期——I、II、III、IV期，在某些特殊情况下，经SFDA批准也可仅进行II期、III期临床试验或仅进行III期临床试验例如：AZT的临床试验只进行了106天，发现能显著增加病人存活率，

FDA批准其上市之前用于治疗4000多名艾滋病患者。新药研究与开发03共41页，您现在浏览的是第24页!3.2.1Ⅰ期临床试验3.2.1.1

人体耐受性试验

3.2.1.2

人体药代动力学试验3.2.1.3试验报告的撰写

临床试验报告是对药物临床试验过程和结果的总结，可参考相关格式，以满足药品注册申请的要求。

新药研究与开发03共41页，您现在浏览的是第25页!3.2.1.1

人体耐受性试验②初始剂量的确定方法

①Blachwell法

——初始剂量不超过敏感动物LD50的1/600或最小有效剂量的1/60；

②改良Blachwell法

——

目前常用的一种方法，考虑了临床前研究4种试验的安全因素，即两种动物急性毒性试验LD50

的1/600、两种动物长期毒性试验中出现毒性剂量的1/60，以其中的最小剂量作为初始剂量；

③Dollery法

——

主要考虑药效因素，适用于毒性很小的药物，以最敏感动物的最小有效量的1%～2%或同类药物临床治疗量的1/10，作为初始剂量；

④改良Fibonacci法

——

简单易行，曾较为常用，但只凭一两种动物进行估算，LD50

和最低毒性剂量的变动幅度较大，以小鼠急性毒性LD50

的1/100或大动物最低毒性剂量的1/40～1/30，作为初始剂量；

⑤体表面积法

——

按体表面积换算动物和人的有效剂量，以此剂量的1/10作为初始剂量新药研究与开发03共41页，您现在浏览的是第26页!3.2.1.1

人体耐受性试验④最大剂量的确定方法

①临床应用同类或结构接近药物的单次最大剂量；

②动物长期毒性试验中引起中毒症状或脏器出现可逆性变化剂量的1/10

；

③动物长期毒性试验中最大耐受量的1/5～1/2

；

试验达到最大剂量仍未出现不良反应时，一般即可终止试验并以此剂量作为最大耐受剂量；剂量递增到出现终止指标或其它较严重的不良反应时，虽未达到规定的最大剂量，也应终止试验，并以此前的剂量作为最大耐受剂量

新药研究与开发03共41页，您现在浏览的是第27页!3.2.1.2人体药代动力学试验②取消试验申报者研究者签订试验合同书查阅临床前实验资料制定试验方案和知情同意书样稿提交伦理委员会讨论批准不批准不完善确定参加试验的研究人员根据意见整改具有任职行医资格具有试验方案中所要求的专业知识和经验对临床试验研究方法具有丰富经验或能得到本单位有经验研究者指导熟悉申办者提供的临床试验有关资料和文献熟悉临床试验管理规范遵守国家有关法律法规和道德规范SFDA批件药检部门签发的药品质量检验报告研究者手册临床前实验资料预试验，建立药物浓度测定方法招募志愿者，签署知情同意书，筛选正常志愿者，初筛合格后体检（一般检查及实验室检查）准备试验药物、器材、试剂不合格合格淘汰试验前1天住院分组，确定各组受试者人数测定标本中药物浓度，做好试验记录留取标本，妥善保存，观察不良反应并记录按试验方案及操作流程图操作整理全部原始资料并装订存档用规定程序计算药代动力学参数按药品申报要求写好总结报告新药研究与开发03共41页，您现在浏览的是第28页!3.2.1.2人体药代动力学试验④新药Ⅱ期或Ⅲ期临床试验的药动学研究内容

①新药在相应病人体内的药动学研究，包括单次和多次给药；②研究者根据试验新药的药理学特点、新药临床用药的需要以及试验条件的可行性来选择和决定的临床药动学研究，包括：新药在人体内血药浓度和临床学效应的相关性研究；药物和可能配伍用药的其他药物的相互作用中的药动学研究；新药在人体组织和分泌物中分泌和排泄的研究；新药的特殊人群药动学研究；个体差异和不同种族差异（遗传因素的影响）的药动学研究。新药研究与开发03共41页，您现在浏览的是第29页!3.2.3Ⅲ期临床试验目的——进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请的审查提供充分的依据

方法——Ⅲ期临床试验是Ⅱ期临床试验的延续，一般为扩大的多中心试验

多中心试验——多位研究者按同一试验方案在不同地点和单位同时进行的临床试验，各中心同时开始与结束试验

新药研究与开发03共41页，您现在浏览的是第30页!3.2.5新药申请新药申请（NewDrugApplication，NDA）——三期的临床试验能够证明药物的安全性、有效性和质量稳定可控，即可向SFDA提出新药申请

NDA内容——包括临床试验总结报告、统计分析报告以及数据库等

SFDA核准——发给新药证书；同时对已持有《药品生产许可证》并具备生产条件者，发给药品批准文号

新药研究与开发03共41页，您现在浏览的是第31页!3.3GLP和GCPGLP(GoodLaboratoryPractice)——药品非临床研究质量管理规范GCP(GoodClinicalPractice)——药品临床试验管理规范新药研究与开发03共41页，您现在浏览的是第32页!GLP主要内容

（2003.9.1实施,九章四十五条）章总则第二章组织机构和人员第三章实验设施第四章仪器设备和实验材料第五章标准操作规程第六章研究工作的实施第七章资料档案第八章监督检查第九章附则3.3.1GLP新药研究与开发03共41页，您现在浏览的是第33页!相关用语

临床试验（ClinicalTrial）试验方案（Protocol）研究者手册（InvestigatorsBrochure）知情同意（InformedConsent）知情同意书（InformedConsentForm）伦理委员会（EthicsCommittee）研究者（Investigator）协调研究者（CoordinatingInvestigator）申办者（Sponsor）监查员（Monitor)3.3.2GCP新药研究与开发03共41页，您现在浏览的是第34页!第四章

新药的工艺与质量研究新药研究与开发03共41页，您现在浏览的是第35页!主要内容4.1试验设计方法4.2新药的工艺研究4.3新药的质量研究新药研究与开发03共41页，您现在浏览的是第36页!在其他条件不变的情况下，考察某一因素对试验结果的影响，可通过设立不