美罗培南的开发缘由课件

美罗培南的开发缘由

—以开发具有优越安全性的碳青霉烯为目的—①序论

②美罗培南研究开发的经过

③现有碳青霉烯类药物的比较

主要内容为何选择内酰胺类抗生素？因可以同时兼有『安全性』和『有效性』1.优异的选择性毒性（阻断细胞壁合成）2.细胞内移行性低碳青霉烯类抗生素的发现硫霉素（1976,J.S.Kahanet.al.）1.抗菌力强且抗菌谱广2.新的化学结构(碳青霉烯结构)3.物理化学稳定性低4.体内稳定性低（被DHP-I分解）5.肾毒性、中枢毒性等副作用为何选择碳青霉烯类化合物？（1）基本结构（β内酰胺环）的反应性1.物理化学稳定性低2.抗菌活性超强为何选择碳青霉烯化合物？（2）能够克服硫霉素的毒性中枢毒性・肾毒性是β-内酰胺类药物的副作用可以通过对化学修饰予以改善碳青霉烯类的研究开发目标

（硫霉素～美罗培南）

硫霉素扬其长，避其短

广谱的抗菌活性（包括绿脓杆菌）,维持/提高

抗菌活性

改善安全性（肾毒性,中枢毒性）

提高物理化学的稳定性/提高生体内稳定性美罗培南研究开发的缘由

从天然型到脱天然型

研发更有效、更安全的碳青霉烯类药物药物设计的基本方针维持现有的抗菌力、强碱性能减少到什么程度？为提高对DHP-I的稳定性、必需采用其它方法降低中枢与肾脏毒性提高化学稳定性提高对DHP-I的稳定性＋－→物理化学性质的改变－美罗培南的特点（小结）优异安全性（低中枢毒性・低肾脏毒性）・3H20优异稳定性的結晶对DHP-I高度稳定性对β-内酰胺酶高度稳定性・高度的化学稳定性・强力而超广谱的抗菌活性（绿脓杆菌、流感嗜血杆菌等）美罗培南（美平）的研发

时间表

1～3年设计・调查、合成技术的训练

2～5年最适合化研究候补化合物的选定6～16年开发研究1994

意大利上市1995

日本上市

1999中国上市

之后依次在世界各国上市世界近１1０多个国家上市销售（2004年3月現在）碳青霉烯类药物间的特征比较碳青霉烯类抗生素的抗菌谱各代碳青霉烯类药物的肾毒性世代

药物

用量(mg/kg)

肾脏毒性

第一代

帕尼培南

200

5/5(100%)

200

3/4(75%)

中间代

比阿培南

250

1/4(25%)

新一代

美罗培南

250

0/4(0%)

(Rabbits,iv)

(Shibayama,T.etal.:39th-ICAAC,No.1760)肾肾小球滤过肾动脉肾毒性(肾小管上皮细胞的坏死)阻断肾毒性抑制剂有机阴离子游离抑制剂Carbapenem的排泄美平(MEPM)亚胺培南(IPM)+

西司他丁(CS)帕尼培南(PAPM)+

倍他米隆(BP)美平肾小管上皮细胞排泌美罗培南用药病例痉挛的发生

（临床）

分析病例数痉挛发生病例数(频率0.03%)(Ref.:J.Antimirob.Chemother.,36,Suppl.A:207,1995)2

(possiblydrugrelated)0日本2683欧美3125小鼠脑室给药模型

诱发痉挛作用的评价采用“脑室直接给药”的中枢毒性试验小鼠脑室给药模型给药后发生痉挛状态＜选择评价体系的要点＞排除化合物向脑内的渗透的影响，对其对中枢神经系统的作用进行直接评价。诱发痉挛的机制-氨基丁酸(GABA)

抑制性神经递质美平GABA受体脑神经细胞碳青霉烯类抗生素的中枢毒性与其2位侧链碱性的强弱及侧链的空间理化性质有关突触后膜脑神经细胞突触前膜亚胺培南碳青霉烯类药物的用法・用量

IPM/CS

MEPM

常用量（/day）1～3g/3～4次

1.5～3g/3次重症・难治例(/day)～4g/4次

～6g/3次

Bolus静注 ×

○ 治疗化脓性脑膜炎 ×

○

美平→符合大剂量给药・短期治疗的重症感染治疗方针