GMP 缺陷分类课件

良好生产规范缺陷：分类概述参考文献良好生产规范缺陷分类关键缺陷、重大缺陷和其他缺陷实例检查过程中发现的实际缺陷2参考文献来自欧盟（EU）、国际医药品稽查协约组织（PIC/S）、国际标准化组织标准等PIC/S002-3/25.09.2007“药品检查署质量体系要求建议”PIC/SSOPPI031-1/29.07.2009“小组检查”ISO17020:2012“执行检查的各类机构的操作要求”ISO9001:2008“质量管理体系”欧盟共同体检查规程汇编（www.ema.europa.eu）（2012年3月）欧盟与国际医药品稽查协约组织检查署的各种质量体系欧盟、国际医药品稽查协约组织内共享的良好生产规范检查员集体经验3关键良好生产规范缺陷实例关键缺陷实例：

未进行将大气污染物（非无菌生产）减至最少的空气过滤或空气过滤严重不充分。

缺乏灭菌验证（无菌生产）。5国际医药品稽查协约组织的良好生产规范缺陷分类重大缺陷

非关键缺陷：已产生或可能产生不符合上市许可的产品；或表明严重背离良好生产规范；和/或表明严重背离生产许可证的条款；或表明未履行批放行标准程序或无合格人员（或授权）人员履行其法律职责；或包括其他几种缺陷，就其本身而言均不是重大缺陷，但可一起代表重大缺陷，也应根据重大缺陷进行解释和报告。6重大良好生产规范缺陷实例关键缺陷实例：

未进行产品质量评审。

未保护存储设备（用于制造非无菌药品）免于污染。7国际医药品稽查协约组织的良好生产规范缺陷分类其他缺陷（或次要缺陷）

无法分类为关键或重大缺陷，但表明违背良好生产规范。

（因为判断为次要缺陷或没有充分信息用于将其分类为重大或关键缺陷的缺陷可分为“其他”缺陷）8检查观察结果和研究结果

“计算蚂蚁和失踪大象的数目”10检查过程中的实际观察结果质量保证（2）

不具备变更控制程序：不具备记录、评估影响和批准变更（原料、设备、设施等）的程序。未进行变更控制程序即引入新产品。变更控制体系不包括与产品质量相关的所有项目（附件15第44条）。限制变更控制过程以记录更改（不包括大型装置改造以及对设备、工艺、设施和体系的变更）。12检查过程中的实际观察结果验证/确认验证主计划未确定要求确认和验证的设备、体系和工艺，也未确定政策。确认不充分设备未经确认安装确认或运行确认中使用的仪器和仪表未校准。工艺验证无安装确认和运行确认证据。未再确认对设备进行的大修。验证不当工艺验证：缺乏数据完整性：无原始数据或具有伪造数据迹象。清洁验证：无清洁验证，所选范围不适当或分析方法既不具选择性也不具敏感性，例如，紫外线分光光度计与高效液相色谱仪。14检查过程中的实际观察结果召回缺陷分类不当：将标签上活性物质的错误剂量和/或错误名称归类为次要缺陷，花上好几天时间才做出召回决定。对当局和客户通知不当：缺乏对召回程序有效性的评估，未进行模拟召回。投诉调查不充分：未针对投诉进行充分调查，未向客户反馈。政策不当：“产品销售起3个月后不接受投诉”。未评价趋势：未定期评价投诉以评估趋势并解决投诉，例如，再验证、再培训或改变供应商。15检查过程中的实际观察结果合同生产或分析签合同前未评价合同接受方。与合同检验实验室的协议不符合良好生产规范（第7章）。未就规范和检验程序与合同实验室进行充分沟通。良好生产规范协议不充分未确保协议清楚地规定哪家公司负责方法验证。未规定合同实验室应采用的方法。未确保验证合同实验室采用的方法。合同实验室未遵守批准的检验程序。16检查过程中的实际观察结果人员与培训用于指导人员的组织结构图与职位描述不充分。未阐明主要人员职责（生产经理、质量控制经理以及生产经理与质量控制经理缺席时的指定人员）。不够资格且缺乏培训：将对质量有重要影响的岗位分配给临时工和实习生。未经过标准操作规程培训即安排最新招聘人员负责批评审和放行。基本培训不充分：良好生产规范、卫生与消毒、安全、进入/退出程序的基础知识未评价在职培训：生产机器操作说明、工作相关培训（标准操作规程培训）、保持低市场率等。不良记录：对于支持培训活动和职责划分无记录或具有不良记录。17检查过程中的实际观察结果自审

自检程序：不遵循无人审核本职工作的原则。范围不涵盖良好生产规范的各个方面，如质量控制/质量保证。无证据表明采取了纠正措施且未通过管理层评价良好生产规范依从性的所有失误趋势。自检后纠正措施和预防措施跟进不充分。18检查过程中的实际观察结果采暖通风与空调系统采暖通风与空调系统设计差和管理不善：未设计房间压差以防止交叉污染。无规定生产与包装区域预计压差的设计文件。关闭生产机器的情况下进行了采暖通风与空调系统的“停用”确认。未充分控制通风系统（即，生产区域与灌装车间的压差限定在10–15Pa，但测量值仅显示为5Pa）多用途装置采用了再循环的气但无高效微粒空气过滤器。未安装规范安装过滤器或未规定安装过滤器。维护控制不当（如未监测过滤器是否泄漏和堵塞）。末端高效微粒空气过滤器的压降超出规定的变出值。因邻苯二甲酸二辛酯试验未进行，缺乏高效微粒空气过滤器完整性的证据。操作空气处理机和清洁高效微粒空气过滤器的标准操作规程并未之处接通和断开空气处理机组的顺序（用以防止压力梯度和压力方向反转）。经常观察到气流反转，但未经证明。20检查过程中的实际观察结果原料库（原料和包装材料）收货港：无遮盖物保护、不清洁，现场无除尘装置可用，无有效虫鼠防治。原料库（活性药物成分、赋形剂）：根据生产商标签，无适合的贮存条件（温度、湿度）。贮存原料未适当隔离和贴标签，存在混淆和交叉污染风险。发现仓库中过期或重新检验的活性药物成分未正确加标签。包装材料（PM）仓库包装材料无区分批次的批号或其他编号。主要包装材料（铝塑泡罩）贮存在不清洁环境中。退料未适当隔离。21检查过程中的实际观察结果

设备构造材料不当接触有粗糙焊缝的零件。确认通常不充分裂缝表面，有缺口且不光滑。无计划性预防维护计划（即用受损金属筛筛分物料）无证据表明纯化水系统路的不锈钢管焊缝的质量（即，焊接证书，样品焊缝）用于清洁和维护的设备位置不当23检查过程中的实际观察结果设备未充分验证或执行清洁程序：生产设备、房间、墙壁和门上的先前产物余物流化床干燥器（FBD）的辊筒出错，如，筛被损坏，在辊筒内侧观察到硅树脂颗粒处理白色物料时，流化床干燥器的辊筒上可看见粉红色残渣未采用验证程序清洁设备零件（即流化床干燥器的除尘罩）洗衣机和清洁设备未进行清洁验证（潜在污染源，如果非专用）清洁前设备放置时间不是清洁验证的一部分如果进行清洁验证测试，采用未经验证的分析方法清洁程序不包括足够的细节以确保能够一致采用清洁方法未始终保存清洁记录清洁标准操作规程不包括设备需求，至少需要表面清洁的要求（标记为“清洁”的两个汽包外发现粉末残留物）24检查过程中的实际观察结果生产液体、乳剂和软膏：清洁后未控制输送软管未贴上清洁标签未进行污染保护储存时软管上留有水残留输送软管的清洁验证未充分解决，也失效清洁验证不包括用于生产的输送软管26检查过程中的实际观察结果文件以下文件的编制、审查、批准权限和控制不足：工艺规程原料和包装材料规格生产和包装说明批处理和包装记录成品规格标准检验程序和相应结果未授权变更和背离，数据输入不准确以及伪造缺乏书面程序和记录以进行收据管理、材料检疫、取样、加标签、贮存和分发；设备和物资的清洁；产品的处理、包装和销售。无生产和包装不同阶段的产量限制无过程控制；交叉污染或混淆风险高对污染和交叉污染处理不当：粉尘控制和提取隔离和压差清洁程序27检查过程中的实际观察结果质量控制质量控制作用取决于生产质量保证部不参与批准原料和包装材料及设备新供应商质量控制设施不当（空间、设备、放行前使用或销售检验所有材料、中间体和成品的试剂）无质量控制人员能力矩阵可用于质量控制检验样品的分配放行前批生产和检验记录审查不足28检查过程中的实际观察结果质量控制（微生物）培养基准备：无阴性和阳性对照无单独的培养基制备室设备：无单独的高压釜进行培养基灭菌和所用培养基的净化环境监测：平板培养法接触不足，空气采样或抽汲不充分纯化水：设计、证明、消毒和检测不足消毒剂验证：未采用标准原种培养物进行挑战试验来确定最小稀释倍数，从而影响杀菌30检查过程中的实际观察结果取样取样程序和计划不当原料：非合格供应商的单个包装未进行鉴定试验--仅分层抽样（√N+1）和混合取样包装材料：不完全采用ISO2859、BS6001取样时，原料和主要包装材料接触不适合的环境进行鉴定试验的原料样品混合不当未设置可混合来进行除鉴定试验以外的检验的样品号限制取样器皿不作为产品接触设备未将纯化水用于最终冲洗在不适合的环境中洗涤取样器皿，即，在多用途化验盆中洗涤在控制环境外进行洗涤时，不包括清洁器皿配药器皿的清洁未加以验证（因为质量包装与验证人员相信采用了专用器皿）31检查过程中的实际观察结果计算机系统用于放行供应的系统未规定为关键系统未确保访