2022年医学专题-抗生素相关性腹泻-张翔

抗生素相关性腹泻(fùxiè)济南市中心医院药学(yàoxué)部张翔第一页，共三十六页。病例(bìnglì)患者，男，75岁因“反复咳喘发作20+年，加重(jiāzhòng)2天”于6月3日入院。入院诊断：左侧自发性气胸，慢性阻塞性肺疾病，肺源性心脏病，心功能Ⅳ级第二页，共三十六页。患者于7月1日出现腹泻，呈黄色稀便，约6-9次/日，伴轻微腹痛，无便血，无黑便。辅助检查(jiǎnchá)：大便常规（7.10）：黄色稀便，红细胞0-2个/HP，白细胞0-1个/HP第三页，共三十六页。入院(rùyuàn)后抗菌药物治疗药物给药剂量给药时间左氧氟沙星0.3givdripqd6.3-6.11头孢吡肟钠1.0givdripbid6.5-6.6头孢吡肟钠2.0givdripbid6.6-6.13哌拉西林钠他唑巴坦钠3.375givdripbid6.13-7.12氟康唑0.2givdripqd7.2-第四页，共三十六页。腹泻(fùxiè)用药药物给药剂量给药时间小檗碱片0.3gpotid7.1-7.4复方苯乙哌啶片1片potid7.1-7.4双歧杆菌活菌胶囊（丽珠肠乐）2片potid7.12-甲硝唑片0.4gpoqid7.12-第五页，共三十六页。抗生素相关性腹泻？伪膜性肠炎？如何诊断？治疗方案(fāngàn)选择？第六页，共三十六页。男性(nánxìng)，75岁伪膜性肠炎第七页，共三十六页。抗生素相关性腹泻(fùxiè)抗生素相关性腹泻(fùxiè)(antibiotic-associateddiarrhea,AAD)指应用抗生素后发生的，与抗生素有关的腹泻。Bartlett将其定义为伴随着抗生素的使用而发生的无法用其他原因解释的腹泻。发生率因不同抗生素而异，约为5%～39%第八页，共三十六页。概念(gàiniàn)艰难梭菌感染(gǎnrǎn)（Clostridiumdifficileinfection，CDI)艰难梭菌相关性腹泻（Clostridiumdifficile

associateddiarrhea，CDAD）第九页，共三十六页。发病(fābìng)机制（一）抗生素使用(shǐyòng)后菌群失调肠道正常菌群500多种优势(yōushì)菌群的原籍菌共栖的条件致病菌

过路菌

各菌群及宿主间保持平衡第十页，共三十六页。

抗生素直接引起肠粘膜损害、肠上皮纤毛萎缩、细胞内酶活性降低——氨基(ānjī)糖苷类、多粘菌素、四环素、新霉素、杆菌肽吸收(xīshōu)不良性腹泻胃动素受体激动剂——红霉素胃肠蠕动(rúdòng)增快动力性腹泻肠道菌群失调正常菌群破坏，代谢功能受损病原微生物异常增殖糖类吸收不良渗透性腹泻艰难梭菌（25%-33%AAD，所有PMC）金葡菌/MRSA、产气荚膜杆菌、念珠菌…毒素A毒素B水、电解质的分泌分泌性腹泻上皮细胞破坏、炎症渗出渗出性腹泻肠毒素？

AAD的发病机制第十一页，共三十六页。病因(bìngyīn)几乎所有口服抗菌药物均可引起腹泻，易引起AAD的抗生素：林可霉素氯林可霉素广谱青霉素类头孢菌素(tóubāojūnsù)（第二、第三代）氨基糖甙类或喹诺酮类等

第十二页，共三十六页。病因(bìngyīn)非口服(kǒufú)抗生素，特别是那些参与肠肝循环的抗生素，发生率与口服(kǒufú)药相近。病原体：艰难梭菌（Clostridiumdifficile)、产肠毒素产气荚膜梭菌、金黄色葡萄球菌、产酸克雷伯菌和念珠菌属等艰难梭菌是已被肯定的AAD病原体，大约25%-33%的AAD由艰难梭菌引起第十三页，共三十六页。

--郑松柏(sōnɡbǎi)等。《上海医学》，2005，28（12）第十四页，共三十六页。流行病学(liúxínɡbìnɡxué)发生率视不同抗生素而异，约为5%～39%

危险因素：抗生素种类应用抗生素时间长短病人的年龄(<6岁或>60岁)基础疾病(jíbìng)和原发病的严重度，过去有否肠道疾病(jíbìng)或AAD有否免疫抑制住院时间长短医疗干预措施多少，长期卧床滥用抑酸药和抗肠蠕动药物有否外伤、手术、鼻饲等第十五页，共三十六页。

流行病学(liúxínɡbìnɡxué)致病菌：

1、难辨梭状芽孢杆菌（Clostridiumdifficile，CD）：革兰阳性专性厌氧菌导致伪膜性肠炎（pseudomembranouscolitis,PMC）或叫难辨梭菌相关性腹泻(fùxiè)(CDAD）。

CD与下列并发症有关:20～30%的抗生素相关性腹泻，50～75%的抗生素相关性肠炎90%以上的伪膜性肠炎第十六页，共三十六页。CDAD可表现为伪膜性肠炎（pseudomembranouscolitis，PMC)和中毒性巨结肠(toxicmegacolon)CDAD是严重结肠炎的主要原因，也是医院感染性腹泻(fùxiè)的主要病因第十七页，共三十六页。

Clostridiumdifficile的电镜下形态(xíngtài)第十八页，共三十六页。6引起(yǐnqǐ)CDAD的常见抗生素较常见(chánɡjiàn)的不常见(chánɡjiàn)的很少发生的第十九页，共三十六页。CDAD（25%to33%ofAAD）antibiotic-associateddiarrhea（5%to39%）Nosocomialdiarrhea

第二十页，共三十六页。其他所致腹泻伪膜性肠炎相关抗生素克林霉素，头孢菌素 阿莫西林-克拉维酸克林霉素，头孢菌素，青霉素腹泻水泻，轻-中度腹痛，发热，血便，粘血便，块状或条状假膜 失水常伴显著电解质紊乱毒血症轻重，高热，以至中毒性休克结肠镜粘膜正常或轻度充血有灰黄或灰白斑块假膜并发症通常无，个别有脱水低蛋白血症，水肿，中毒性巨结肠，甲硝唑或 万古霉素治疗后复发粪便艰难梭菌芽孢低高（90%）流行模式散发可在医院或日托机构流行停抗生素多数有效可能有效，但多数持续或进展治疗对症治疗，停抗生素万古霉素或甲硝唑口服预后较好差，病死率高达20%～30%19伪膜性肠炎与其他(qítā)病因所致腹泻临床症状比较第二十一页，共三十六页。流行病学(liúxínɡbìnɡxué)PMC于1983年由Finny首先描述，是一种主要发生于结肠黏膜的急性渗出性、坏死性炎症，因可在坏死的黏膜上形成伪膜，而得名近年在北美、澳大利亚及欧洲等国家,出现(chūxiàn)了C.difficile的高毒力菌株以及CDAD的地区播散性暴发流行美国一项调查结果显示(35个州,1000家医院),CDAD的发生率从1993年的261/10万上升到2003年的546/10万,病死率从1999年的5.7/百万上升到2004年的23.7/百万-参考文献：姜春燕.艰难梭菌感染的现状和防控策略.2010.第二十二页，共三十六页。发病(fābìng)机制C.difficile为革兰阳性厌氧芽孢杆菌，可存活于水、土壤等自然环境(zìránhuánjìnɡ)、动物体内及医院环境中条件致病菌,在正常人体内的细菌群中所占比例很少，肠道的正常菌群能拮抗和制约C.difficile在肠道定居，一般不会致病.产生两种主要毒素:毒素A是一种肠毒素，主要引起肠道炎症、液体分泌和黏膜损伤；毒素B是一种细胞毒素，刺激单核细胞释放炎性细胞因子，产生细胞毒性作用，毒素B的毒力较毒素A强10倍第二十三页，共三十六页。艰难梭菌通过粪-口传播途径在肠道繁殖

产生毒素A和毒素BA/B:细胞支架被破坏，失去细胞间紧密连接.A:粘膜(zhānmó)损伤，炎症，体液流失.

结肠炎和腹泻

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抗生素使用(shǐyòng)肠道正常保护性菌群受到破坏第二十四页，共三十六页。临床表现CDI的临床表现多样无症状携带者，约7%-26%腹泻(fùxiè)（轻、中、重度）结肠炎伴或不伴伪膜性肠炎（内镜表现）中毒型巨结肠(影像学表现)结肠穿孔/腹膜炎毒血症和急腹症而没有腹泻（如肠梗阻）第二十五页，共三十六页。20伪膜性肠炎典型(diǎnxíng)的内镜下表现广泛(guǎngfàn)弥散的灰白斑片第二十六页，共三十六页。

诊断---医院感染诊断标准(biāozhǔn)（2001试行版）危险(wēixiǎn)因素临床表现病原学第二十七页，共三十六页。诊断(zhěnduàn)危险(wēixiǎn)因素使用抗生素病史

抗生素种类、用药(yònɡyào)时间、给药方式病人的年龄(<6岁或>60岁)

基础疾病和原发病的严重度有否免疫抑制住院时间长短医疗干预措施多少有否外伤、手术、鼻饲等滥用抑酸药和抗肠蠕动药物第二十八页，共三十六页。诊断(zhěnduàn)临床(línchuánɡ)表现急性(jíxìng)腹泻≥3次/24小时大便性状改变（水样便、血便、粘液脓血便或见斑块条索状伪膜)可伴发热≥38℃周围血白细胞升高腹痛或腹部压痛、反跳痛第二十九页，共三十六页。诊断(zhěnduàn)病原学大便涂片有菌群失调或培养(péiyǎng)发现有意义的优势菌群。如情况许可时作纤维(xiānwéi)结肠镜检查见肠壁充血、水肿、出血，或见到2～20mm灰黄(白)色斑块伪膜细菌毒素（CD的毒素A、B）测定证实第三十页，共三十六页。诊断(zhěnduàn)还必须排除各种类型的感染性腹泻（如细菌性痢疾、伤寒、食物中毒等）肠道器质性疾病（如结肠直肠癌、溃疡性结肠炎）肠道功能性疾病（肠易激综合征）其它有除抗生素以外(yǐwài)明确原因的腹泻第三十一页，共三十六页。2010年美国(měiɡuó)成人艰难梭菌感染临床实践指南CDI的诊断应结合临床表现和实验室检查两方面临床表现：腹泻,即在24h内或更短时间内排不成形便3次或以上便检产毒性C.difficile或其毒素阳性(yángxìng),或结肠镜或组织病理学检查证实为伪膜性肠炎复发性CDI的诊断也依据同一标准对特异性治疗的反应也可作为CDI诊断的参考标准第三十二页，共三十六页。PMC的一般(yībān)治疗立即停用可能诱发的抗菌药物或者改用其它发生PMC概率较小的抗菌药物维持体液和电解质平衡(pínghéng)避免使用抗蠕动制剂：会加重腹泻，促成中毒型巨结肠的形成(C-III)无症状携带者不需要治疗如果保守治疗无效：需要采用药物治疗第三十三页，共三十六页。PMC的药物(yàowù)治疗首选口服甲硝唑500mg

tid，疗程10-14天口服万古霉素125mg-500mg

qid，疗程10-14天应用微生态制剂(zhìjì)预防应用微生态制剂：尚缺乏足够的徇证医学证据支持2010年美国“成人艰难梭菌感染临床实践指南”指出，暂不推荐将目前的益生菌制品用于预防CDI(C-Ⅲ)