制药用水系统验证

76/76制药用水系统验证制药用水系统的验证，是为了证实整个工艺用水系统能够按照设计的目的进行生产和可靠操作的过程。验证工作需要从设计时期就开始，通过监按建筑、使用过程，收集和组织相关的文件资料，最终形成完善的验证文件。通常，工艺用水系统的验证程序分为三个方面，即确认系统中采纳的所有关键的硬件和软件安装是否符合原定的要求(IQ)；确认工艺用水系统中使用的设备或系统的操作是否能够满足原定的要求(OQ)；确认工艺用水系统采纳的工艺是否能够按照原定的要求正常的运转(PQ)。1验证的预备在针对一个指定的工艺用水系统，进行验证往常应该做好验证前的预备工作，包括下述使用文件所规定的有关内容。使用文件是由建筑工艺用水系统的工程公司、设备制造厂、使用者共同制作的。要求这些文件必须以合适的形式组织起来，更便于同意药政治理部门(SDA、FDA等)的检查和批准。系统的使用测试和文件将满足多种资格要求。使用文件包括以下六个方面。(1)文件清单①系统内设备，包括设备出厂标签号、生产厂商、样品序号和设备尺寸大小；②PC／PLC／DOS／WINDOWS输入，输出和警告；③阀门，包括标签号、位置、类型、尺寸；④关镀的和非关键的设施，包括标签号、位置、类型、作用／目的、范围和测定日期；⑤管道，包括节段号、类型、尺寸和完成情况；⑥滤膜，包括标签号、位置、品种、尺寸、制造用的材料、生产商、型号和孔径大小；⑦工艺过程和配套公用工程，包括系统名、提供压力、温度和所需电力；⑧采购、安装合同中所需的原材料；⑨零部件清单；⑩标准操作程序(适用于系统设备的操作、维护、测定，运行治理)。(2)工厂测试程序①设备测试程序，测定程序和数据表；②压力测试，PLC／PC测试；③安全检查，制动设备的操作测试步骤。(3)焊接文件①焊接管道材料的质量保证书，材料成分报告书；②焊工证书确认，焊接质量的检查记录；③焊接设备合格证书，焊接口抽样检查的百分比；④焊接记录，焊接检查百分比；⑤焊接程序，焊接检查证书和仓储。(4)测定文件测试仪器作为使用和验证的一部分必须进行测定校正。为了区分关键的和不关键的仪器，必须有一个仪器清单。关键测试仪器是那些为了能被药政治理部门同意，直接作用或治理水的质量和纯度的仪器。关键仪器要在实地操作确认(OQ)前通过可迫溯的方法进行测定。非关键的测试仪器通常也要在OQ前测定。仪器的使用者决定非关键仪器维护的范围。(5)标难操作规程(SOPs)为组织验证文件提供一个操作的差不多过程，SOPs应该尽早地起草。工艺用水系统的SOPs应包括系统的安装、关闭、卫生、消毒处理、清洗、操作(包括操作记录)、试验操作和测试，以及系统专门的程序如投放化学添加物等。起草标准操作程序的工作应该在系统使用的过程中进行。(6)系统手册系统手册是最初的验证、持续的维护和技术支持的核心工程文件。前述的文件的大部分应该保持在系统手册内，而且系统手册应该适合于企业内部治理条例和要求，确保文件保持合适的格式。2工艺用水系统验证程序概述工艺用水系统的验证步骤大致为，先编写验证打算，确定哪些工艺参数是重要的，编写确定需要测定的参数，实施测定并收集这些工艺参数，最后组织审查这些测试结果是否符合原定的标准同时妥善存档。工艺用水系统的验证由以下的程序组成：(1)系统内设备的安装确认(IQ)应有设备制造和用户安装的书面记录，这时水系统工艺操纵图中的全部仪表要校验。(2)运行确认(OQ)系统运行时检验制造商和用户提出的要求，对系统操作方法和保持其操纵状态进行验证：①每天运行和流淌输送水往常；②每天监控关链的操纵参数；③管线不定期关闭后对系统性能下降的影啊；④经长时刻关闭后(例如维修关闭)再运行时；⑤日常维修后运行，例如离子交换器树脂再生、更换过滤器和系统消毒后，清洗、灭菌、贮藏配水软管和水处理系统中其他特不设固定连接的设备。(3)水处理工艺验证水处理系统在预定的满负荷条件下从开始使用起，验证工作可能需要一年或更长时刻才能完成。理论上讲，以上三个验证时期是相对独立的，但在实施过程中它们也有交叉。例如，一般难于区分OQ的结束和工艺验证的开始时刻。因此，重要的是保持对方案完成的全部指定的活动的注意，同时附上所有的IQ，OQ结果文件和工艺验证的报告。(4)维护保养程序水处理系统需要细致的维护保养，以确保处理水的质量和供水量，维护保养程序包括：①离子交换树脂再生程序(假如去离子是系统的一个组成部分)；②反渗透薄膜消毒程序(假如反渗透装置是系统的一个组成部分)；③过滤器消毒和更换程序(包括过滤器规格)；④紫外线监按和紫外灯的更换程序；⑤贮罐和配管的灭菌程序；⑥仪器校准程序和校验程序；⑦炭床消毒和更换程序；⑧臭氧发生器保养程序(带臭氧工艺的水系统)，保养过程应该记录下来并与过去的相一致，验证过程搜集的数据必须证明这些程序是恰当和有效的。4．1水系统待验证项目分析工艺用水系统待验证项目的分析，应针对待验证工艺用水系统的系统配置图、设备一览表，以及各种设备进出水的质量制备和系统水质指标，详细地分析系统中各种设备的运行特点、系统运行方式和特征，找出需要验证取样测试的项目和质量标准。逐一明确各项待验证技术指标，并为其设计恰当的取样检测方案。确定工艺用水系统的验证项目，要紧对水的制备过程（不同的水处理单元的功能和所起的作用)，水的贮存(贮存方式、贮存条件)，水的分配(循环、冷却或加热)，水系统内微生物指标等方面进行分析，最后确定水系统验证中的具体试验项目和检测指标。这些试验项目和检测指标往往最终为工艺用水系统的治理的日常监控提供恰当可靠的警戒参数。(1)典型纯化水系统的验证项目本文通过对一个实际的纯化水系统的工艺流程分析，找出纯化水系统典型的验证项目和质量指标。待验证的纯化水系统流程参考实例见图9—l。源水水质要求：纯水水质：SDI≤3电导率＜1uS／cmpH＝5.0——8.0pH＝5.0——7.0CODMn＜1．5mg/L微生物＜30CFU游离氯(C1)＜0.1mg／L内毒素＜20EU含铁量＜0.1mg／L流量＞15m3／h水温5——35℃水压0．05——2．0MPa流量＞15m3／h图9—l某个纯化水系统工艺流程从图中能够看到，本例中纯化水的制备过程中使用了源水水箱、加药系统、活性炭过滤器、软化器、保安周密过滤器、两级反渗透系统、膜清洗系统、纯化水贮罐、巴斯德消毒系统等设备。系统验证试验测试项目应该按照系统水质处理、微生物操纵、维护性保养等过程操纵的原则，针对每一个关链的处理单元和每一种操纵措施进行逐项的验证测试。现按图9—1所示对纯化水系统的验证试验项目分述如下。①源水的加药的抑菌效果待验证系统加药为Isothiazolones，具有广谱(能抑制水中的细菌、真菌、藻类，包括粘液膜下的微生物)、高效(加药的质量浓度为0．5mg／L就能专门好地抑制细菌的生长)、低毒(对昆明种小鼠的LD50为2.7238／kg)，对环境安全等优点，是较为理想的抑菌剂。因此，对加药系统验证的重点应是加入药物处方的有用性，即通过检测加药前后的水中微生物的变化量来推断其抑菌的效果。②活性炭过滤器的验证图9—1所示的纯化水系统中采纳了活性炭过滤器，活性炭过滤器的要紧作用是吸附低分子量的有机化合物及添加剂，例如吸附含氯类氧化剂，将其从水中除去。本例纯化水系统使用活性炭过滤的目的是要减少水中余氯和有机物，以减少有机物对下游的反渗透膜的污染，爱护树脂和渗透膜不与上述物质发生反应，并减少对不锈钢设备和管道内表面的腐蚀。验证试验的方法为在活性炭过滤器前后取样，检测水中的余氯含量和微生物的数量。试验操作分高频率的取样和逐步延长间隔时刻的取样，同时通过这项验证试验确定，对活性炭过滤器有效治理所需的有关处理的最短周期，进而制定出恰当的标准操作方法。③软化器的验证软化器的作用是将源水中Ca2+、Mg2+用RNa型树脂中的Na+置放出来，并存留在树脂中，使离子交换树脂由RNa型变成R2Ca或R2Mg型树脂。验证试验操作为在软化器前后进行取样，捡测软化处理前后的Ca2+、Mg2+被RNa型树脂中的Na+置换的程度，为后级水处理工序的质量操纵提供操纵依据。④反渗透系统的验证反渗透膜是利用浓溶液侧施加高压来实现溶剂由高浓度向低浓度处流淌。图9-1中，一级反渗透作用是将软化水通过高压及反渗透膜进行脱盐，纯水作为二级反渗透进水，浓水含盐量专门高。一级反渗透产水水质：电导率10uS／cm左右；pH值中性偏酸。二级反渗透的作用是，将一级产水通过高压及反渗透膜进行脱盐，进一步纯化水质。浓水则与一级反渗透进水水质相近，因而回流至一级高压泵前。一级反渗透装置的膜元件的选型，要紧看脱盐率及长期性能；本例中膜元件的技术参数，在标准测试环境条件下(25℃)大致为：2000×10-6NaCl，pH=8产水量浮动范围15％一25％；最小脱盐串98．0％；典型脱盐率99．0％；最大操作压力4．1MPa；最大进水流量3．9m3／h；pH范围2——11；短时刻(30min)pH可同意的范围1——12最大操作温度45℃。二级反渗透装置的膜元件的选则，由于一级膜元件略带阴性，因而关于软化水中的阴离子选择性要比阳离子差一些，因此二级反渗透膜元件选用阳离子膜技术参数，在标准测试环境条件下(25℃)大致为：最低脱盐率95%；产水流量0．394m3／h；最大操作压力4．1MPa；最大进水流量3．6t／h，最大操作温度45℃；进水pH范围3—10。反渗透装置的最终产水水质应符合中国药效2000年版要求，满足GMF规定的纯水指标。反渗透装置的验证要紧应围绕其脱盐能力、反渗透膜的生命周期和出水质量进行，即在反渗透装置前后取样，检测水中反渗透处理前后的含盐量来观看反渗透装置的实际脱盐能力。验证试验分高频率的取样和逐步延长间隔时刻的取样。验证试验还应考虑反渗透膜的水的有效利用，以及膜被微生物污染的可能性等。⑤反渗透膜的药洗系统的验证反渗透膜元件使用时刻较长时，产水量必定会有下降，压力降会增大。这是因为它会受到一定的污染，如无机物污垢堵塞、微生物生殖滋生等。本例为反渗透装置配备了药洗系统，操作人员，只需配药液，调阀门就能够再生反渗透膜元件，使之转入正常运行。反渗透装置的药洗系统的验证，应围绕药洗处方对膜的恢复能力和反渗透装置抵抗微生物污染的能力。具体的验证方法也是采纳对药洗处理前后分高频率取样和逐步延长间隔时刻的取样两种方式。⑥活性炭过滤器和软化器上流侧微生物操纵试验系统中采纳了活性炭过滤器和软化器，这两个设备的上流侧的炭层和树脂层是微生物的聚拢地，这也正是使用活性炭过滤器的目的之一(去除余氯和微生物)，但无限制的使用活性炭过滤器，则会由于微生物大量聚拢而造成源水的微生物话染。通常，通过活性炭过滤后的源水中微生物含量会较源水(国标饮用水)增加。因此，设置了巴斯德消毒装置，定期消毒操纵微生物的数量，以防止源水中的过量微生物污染。验证试验为在巴斯德消毒处理前后取样，检验水中微生物的数量。试验分高频率的取样和逐步延长间隔时刻的取样，同时通过过这项验证试验确定出巴斯德消毒的最短周期。进而制定出恰当的标准操作方法。⑦保安周密过滤器的验证本例中保安周密过滤器由熔喷式PP微孔滤膜来实现，过滤器膜的孔径为5um，它是源水进入反渗透膜前的最后一道处理工艺。其作用是防止上道过滤工序有泄漏，将部分微粒渗入反渗透膜，使膜堵塞。其验证的内容即为检测过滤前后水中的微粒情况，有条件的情况下，应该有意的添加一定直径的固体颗粒在源水中，通过保安过滤器过滤以后品检测观看已知直径和数量的固体微粒去除的情况，以确定保安过滤器的过滤能力，井以此设计日常治理的警戒数据和制定操作治理的标准方法。⑧紫外线杀茵器的验证尽管整个纯化水系统中通过以上各个单元的处理已达到工艺用水水质的要求，但为防止管道中的滞留水及容器管道壁滋生细菌而阻碍供水质量，通常还在纯化水系统管道末端设置紫外线杀菌器，以抑制和延缓系统中微生物的滋生，进一步杜绝细菌的生殖。紫外线杀菌器的验证，要紧是在紫外线处理前后高频率取样作生物检测的方法，紫外线杀菌器的验证还应该重视通过检测，在保证紫外线杀菌强度的前提下，合理的确定灯管的更换周期，并以此验证的数据为参考依据，制定出治理和维护保养程序。⑨纯化水贮水的验证该项验证应针对贮罐中的储水容量、贮水的保存时刻、贮水温度、贮罐的排水情况、贮罐的在线清洗效果和清洗的周期等进行。尤其要特不关注贮水的微生物操纵状态，通过高频率的取样，检测了解贮罐内部形成生物膜的可能性，并以此检测数据为参考依据，确定出储水的最大保存时刻和警戒时刻，制定出贮罐的在线清洗程序和安全的清洗周期等等。⑩纯化水管道系统的验证管道系统的验证要紧围绕系统选用的管道和管件阀门的材质、管道的安装连接方法及其可追踪的文件证明、管道内纯化水流淌的状态以及管道的化学清洗、钝化、水压试验等文件的收集处理存档等。这一部分内容的验证确认有些涉及到工程公司的工作，在验证工程中不一定要药厂自己进行，通过收集整理工程公司通过的安装过程质量操纵文件即可。(2)典型注射用水系统的验证项目待验证注射用水与纯蒸汽系统流程参考实例见下图：SKIPIF1<0从注射用水图中能够看到，本例在注射用水和纯蒸汽的制备过程中使用了多效蒸馏水机和纯蒸汽发生器，注射用水和纯蒸汽管道系统中采纳了卫生级注射用水泵、冷却器、加热器和隔膜阀门等设备、管件。注射用水与纯蒸汽系统验证试验测试项目应该针对系统水质操纵、微生物操纵、维护性保养等过程操纵的原则，逐项地验证测试。现按图所示对注射用水与纯蒸汽系统的验证试验项目分述如下。①多效蒸馏水机的验证多效蒸馏水机的验证分为设备的确认和水质的验证，设备的确认内容要紧是检验，多效蒸馏水机的第一效蒸馏器作为壳管式换热器是否具有能够在冷却水和蒸馏水出现泄漏时，严格地杜绝可能出现的交叉污染的双端板结构。否则，必须严格地考察作为冷却水和蒸馏水的隔离密封垫圈材料的密封性能、耐高温老化性能，以及如何样幸免因垫团老化出现泄漏交叉污染的风险。多效蒸馏水机出水质量的验证试验，除蒸馏水的全检项目按照2000年版中国药典进行检测外，应增加药典规定检测项目以外的重金属等项目。另外，还应依据蒸馏水机的额定出水量的指标，分不验证不同进水量和不同锅炉蒸汽压力时的出水质量。具体的操作是在最小进水量以下的进水量、最大进水量以上的进水量、以及额定进水量和额定锅炉蒸汽压力范围划分为几个区段，对每个区段分不进行水质鉴定，确定其不同区段内水质变化，尤其是细菌内毒素数量级的变化，以最终确定不同锅炉蒸汽压力下的内控进水量，以确保从注射用水的源头上操纵其水质指标。②纯蒸汽发生器的验证纯蒸汽发生器的验证与多效蒸馏水机的一效蒸馏器的确认是相似的，即应确认纯蒸汽发生器的蒸馏器作为壳管式换热器，是否具有能够在冷却水和蒸馏水出现泄漏时，严格地杜绝可能出现的交叉污染的双端管板结构。纯蒸汽的质量应具有其冷凝水与蒸馏水相同的质量指标。同时，应确认纯蒸汽发生器产出的蒸汽所具有的蒸汽压力，符合设备出厂规定的指标和满足整个注射用水系统内设备、管道灭菌的需要。当纯蒸汽还应用于注射用水系统以外的制药工艺过程时，其产汽量和压力的确认还应包括工艺过程的纯蒸汽使用要求。由于高温状态的超纯蒸汽对不锈钢管道的腐蚀性较强，应将药典没有要求的重金属指标，作为增加项目进行严格测试。③注射用水泵的确认注射用水系统中采纳的输送水泵，一般应采纳卫生级离心泵。对泵的确认要紧应围绕泵的卫生保障水平进行，即确认泵在运行过程中绝对可不能对注射用水带来污染，同时具有由于端盖的易拆卸性、泵体内积水排水完全、清洗方便、能够耐纯蒸汽灭菌处理等有利于维持注射用水质量的优良特性。另外，还应确认泵的流体力学性能是否满足注射用水管道内微生物操纵所要求的水流速度，即泵的运转能够使水流淌速度始终处于湍流状态所要求的2m／s以上。同时泵应该能够在含有一定气体(水蒸汽)的气蚀状态下正常运行。④冷却器和加热器的确认图所示系统中使用的冷却器和加热器均需要卫生级换热器。换热器的确认内容要紧是其换热能力、冷却水和注射用水之间的密封是否可靠，当冷却水和注射用水之间出现设备故障，导致相互渗漏时，有无幸免污染和报警的措施。通常，关于使用在注射用水系统中一般的不锈钢壳管式换热器或板式换热器，不管是作为加热器或是冷却器，都应该从设计时就开始考虑将冷却水与注射用水之间保持适当的压力差，即在运行治理中，始终将注射用水系统的压力调整操纵为高于冷却水压力0．10一0.15MPa，以便当出现泄漏时，可不能专门快就对注射用水系统造成严峻的污染。因此，最好能使用类似前述的蒸馏水机采纳的双端管板结构的壳管式换热器或双壁板式热交换器。这是由于双壁板式热交换器以双层换热板代替单层换热板，当双板之上穿孔出现介质泄露时，介质只能泄漏到板与板之间，再从板与扳之间流到不处。可确保两种介质无法互相混流。⑤注射用水系统制造材质的确认关于注射用水系统中采纳的各种设备、管道和阀门配件等，其制造材料一定要符合卫生规定要求。通常，注射用水系统首选的材料是316L或316不锈钢材料，当系统不是采纳3161L或316不锈钢材料时，例如使用非金属材料PVDP(聚偏氟乙烯)时，应该考察其物理、化学卫生性能对注射用水系统的可适用性；应通过一系列的验证试验来证明该材料针对具体的注射用水系统的应用是恰当的、满足生产工艺要求的、获得或可获得药政治理部门(SDA或FDA)的批准认可。另外，除了注射用水系统中使用的要紧材料（不锈钢、聚偏氟乙烯)以外，系统中通常还要使用少量辅助材料，例如不锈钢隔膜阀的弹性隔膜，以及板式换热器使用的硅橡胶垫等。注射用水系统制造材质的确认也应包括这些材料，这些材料确认的一般性原则是：无毒、无析出物、耐高温、具有良好的机械性能：寿命长)、能够获得药政部门的认可和批准等。⑧系统管道内注射用水流淌速度的确认只有注射用水管道系统内真正形成了稳定的湍流时，才能够有效地造成不利于微生物生长的水流环境。同时由于微生物的分子量要比水的分子量大得多，即使处于管壁处的流速为零，假如差不多形成了稳定的湍流，水中的微生物便处在无法滞留的环境条件下。因此，通过一定时刻内的出水量来推断管道内部的流速，是验证的重要内容。推断注射用水系统内合适的流淌速度的标准是，水的流淌速度应该是＞2m／s。(3)制药用水过滤器的完整性测试通常，水系统中过滤器的完整性测试，是指对过滤器的滤芯(膜)、滤筒或盘(滤器)和过滤器进出端的管道(例如硅胶管)组合在一起的过滤器组件进行一系列的试验，通过对试验得出的数据进行分析推断，确认该过滤器对药品生产的适用性。过滤器的验证分液体过滤器和气体过滤器两种。通常过滤器需要验证的性质要紧有，物理性质(压力、温度、流速)、化学性质(pH值、溶剂的溶出物)、生物性质(微生物的截留能力、毒性)等，除茵级过滤器的验证要求对每个过滤器及其过滤系统都应逐一进行验证，并对验证试验的结果写出完整的文件总结。与除菌过滤器使用有关的内容有：①药品的过滤参数，例如pH值、黏度、密度、渗透性、离子强度、对药品有阻碍的细菌的毒性等；②药品的过滤参数，例如过滤生产条件的适用性、每批过滤量、过滤温度范围、过滤压力、过滤工艺所需的总时刻、过滤面积、过滤速度、过滤器的种类及排列方式等；③除茵过滤器典型的验证由下述一些实验组成。起泡点实验那个实验的目的是，通过实验来确认待验证的过滤器的滤膜孔径大小。试验原理是由于液体表面的张力和毛细管压力的作用，液体能够保持在完全湿润的滤膜小孔中。气体的压力低于起泡点压力时，气体将溶解在小孔中的液体里面。当气体的压力高于起泡点的压力时，小孔中的水将被气体挤出。使用不同的液体进行该项试验，起泡点的压力是有差不的。不管是常用的湿润液钵，比如水、乙醇或乙醇和水的混合液，以及具体的产品液体都会有不同的泡点压力。因此，起泡点试验通常是在指定的试验液体的条件下进行的。通常采纳的试验液体是注射用水。实验的方法是使用适当的液体润湿滤材，用气体加压测定滤芯微孔有液体渗出时的差压，依照压力确定滤器质量。起泡点实验装置示意图和推断标准分不下图和下表：滤膜孔径与起泡点压力对比滤膜孔径um起泡点压力MPa滤膜孔径um起泡点压力MPa0.22≥0.350.650.080.300.300.850.070.450.231.200.04扩散实验扩散实验是建立在起泡点试验基础上的，在试验操作过程中，水的渗透压SKIPIF1<0力与起泡点的试验结果有关。当试验压力低于起泡点的压力时，气体会溶解在完全湿润的滤膜中。假如现在给滤膜加压，将会产生浓度的梯度，使气体通过滤膜产生扩散流。试验中，由于扩散作用，气体从过滤器的上游向下游移动，上游的压力减少，通过减少的压力来测算过滤器的扩散流量。适当液体润湿滤材，用气体加气泡点以下压力测定由扩散从另一侧逸出的气体或液体，以此数据与过滤器额定数据进行比较，确认滤器质量。实验装置示意见下图。SKIPIF1<0溶出物实验那个实验要紧用于推断过滤器滤材对清洗用蒸馏水或溶剂的溶出反应。那个实验要紧基于过滤器制造和使用上的技术缺陷。通常，所有的过滤器差不多上用有机高聚物(塑料)制造的，而待过滤的药物配方通常也含有一定的有机成分，有时，有机成分的浓度更大于最苛刻条件下的过滤器溶出物。同时药物的配方通常还含有非挥发性组分。因而，在过滤器的溶出物测试时可能显示药物配方会屏蔽微量过滤器的溶出物。因此，对药品配方进行过滤器镕出物测试是不切实际的，溶出物测试应针对过滤器的组分、药品的配方和生产方法。通常进行过滤器溶出实验的方法是选择一种模拟的药液(可能是一种类似药液的活媒)，在最苛刻的条件下将过滤器滤膜静态浸泡，然后对浸泡液作溶出物检测。过滤器洗净和灭菌后清洁度实验那个实验用于观看过滤器通过清洗和蒸汽灭菌后过滤器的清洁情况，以推断过滤器对采纳的清洗灭菌方法的适用性。实验的操作方法是先使用注射用水竟、浸泡冲洗过滤器及其组件，然后按照灭菌工艺程序在湿热灭菌设备内灭菌处理，随后使用该过滤器过滤注射用水，并按照设计取样频率定时抽取过滤后水样。按照药典规定的注射用水检测项目对样品水进行化验。同时，对该过滤器进行例行的起泡点检测，并检测过滤后水中的不溶性微离子数量。最后对过滤器通过注射用水洗净和湿热灭菌处理后的清洁度进行综合评价。(4)常用验证项目的检遍方法制药用水系统在验证过程中，除检测药典规定的水质指标以外，还需要按照操纵工艺用水制备过程的原则，检测监控一些水处理过程和管道系统安全运行所必须的内容，例如上述(2)和(3)节中所介绍的一些项目内容。现将这些内容归纳在下表中。常见验证项目的检测内容：系统类型设备名称检测项目检测方式纯化水系统源水浊度全分析在线或离线砂滤装置后浊度分析在线或离线活性炭滤器后浊度、硬度、pH、SDI、TOC在线或离线软化器后硬度、电导、pH、TOC在线或离线反渗透系统后电阻率、压力、温度在线或离线混床后电导、含氯、pH在线或离线储罐管道内水电导、含氯、pH、压力、温度、储罐液位在线或离线注射用水系统蒸馏水机出水量、压力、温度、电导、pH、热原在线或离线纯蒸汽发生器产气量、压力、温度、电导、pH、热原在线储罐管道系统液位、压力、温度在线水泵压力在线换热器介质压力、温度在线用水点灭菌温度、热原、微生物离线从表中列出的检测内容能够看出，工艺用水系统验证不仅关怀最终水质结果，而且还关怀水处理过程中每个处理单元设备是否真正起到作用，即处理单元设备所起作用的实际效果。由此能够得出如此的结论，即工艺用水系统的设计配制必须依照源水的水质情况，依照生产工艺用水的专门需要进行。在工艺用水系统中没有实际意义的设备坚决不设置，一定要幸免盲目模仿类似系统的情况发生。4．2验证方案的编写验证方案是验证工作的详细打算，由负责该打算的个人或小组起草，应有对方案的内容和完整性进行评价的审批程序。有对职责的描述(包括对打算内的每个个人或单位的职责)。所有的打算，不管是新设备的IQ／OQ或是新工艺的验证，均有相似的差不多格式。实施验证打算的前提是验证打算像结果一样可描述。其次，把什么包括在打算书中或排除在打算外，即有效地确立调查的范围。对设备验证的详细描述包括下列对象和范围：设备的布置图、一些公式和要紧的制造记录、制水工艺流程图、能够关心描述工艺要点及应该附加的草案等其他文件。方案应该包含抽样的详细讲明和试验时刻表、试验程序和每次试验可同意的标准、可参照的官方程序(例如美国药典可按受的标准)。为了论证试验结果的重现性，专门的试验将规定重复数次。方案应该得到每个参与验证打算的指定的单位主持；因为方案同意的相互共有的文件，方案确定每个单位了解和同意履行在验证打算中规定的责任。随后转变成的打算书应该得到相同的人支持。由于验证打算和方案可能出现不可预见的情况，有时草案需要附录。在决定待验证关键部件的初期，实验进度和关键部件的操作参数对验证打算的有效性是特不必要的。另外，当进行操作时，如何样维护关键的和非关键的部件应该尽早搞清晰，以便用合适的工具给予持续的支持。这些工具包括部件清单、设施清单和图表或界限最后的变化操纵程序描绘关键的或非关键的部件。对工艺用水系统的全面检查要紧从以下几个方面来确定其关键性：①是否直接阻碍水的质量或纯度；②是否直接阻碍最终产品的质量或纯度；③是否有可同意水的基础；④是否是除掉专门杂质的最后一道纯化程序支持物，例如热交换液体(例如冷却水：蒸汽)。设备、空气或电力不是工艺用水系统关键性内容，能够不予验证。其他阻碍工艺用水系统的参数，例如温度，可能是关键性的参数，应予验证。一个典型的验证方案包括以下几个方面：①系统描述和过程描述；②支持文件清单，包括设计文件清单；验证范围和方法；③一般同意准则，要求的方案清单、验证时刻表；④测试设备清单，支持项目描述。4．3验证的实施过程(1)预验证①工艺用水系统设备与管道的安装确认水系统设备的安装确认属于预验证的范畴；预验证是工艺验证前的活动。预验证证期间，设备已完成安装、确认和试运行。安装完毕的新设备依照制造厂家的规格讲明书进行逐一的确认。安装确认(1Q)时期的差不多工作是搜集手册、报告书和其他文件，校验仪表和建立一种预防性的保养程序。安装确认方案是指定验证打算的范围和规定每个单位的责任。a．工厂的公用工程新设备经检验应满足设备制造厂家提供的规格讲明书，电、压缩空气、蒸汽和给水是公用工程需确认的内容，水处理系统每个设备附件的要点都应该测试，不锈钢配管要脱脂同时钝化处理以防止金属腐蚀。b．全部工艺操纵仪表依照书面的校验程序校准，证明其准确性和精度的误差在容许的界限以内。这些仪器包括像工艺用水系统中常用的电导仪或电阻仪、有机碳总量(TOC)监视器、温度记录仪和温度操纵器、紫外线强度仪和压力表。应该规定校验程序和校准频率、准确性和精度的界限，当发觉仪器超过这些界限时应及时更换或校正。一个由计量局跟踪的试验仪器和仪表的清单应成为文件的一部分，要建立规定校验记录档案。注意从设备的制造厂获得全部必须的文件，以便能够预先建立维修保养程序和设备使用培训材料，这就包括安装图、维修和操作手册、备件表等，并为恰当的保养设备培训维修人员。c．工艺用水系统的安装确认(1Q)应该包括以下资料或参考相应的工程文件，见下表。安装确认文件项目内容系统详细描述PC/PC/DOS文件辅助标准检查系统设计检查手册设备安装检查文件焊接检查清洁和钝化参考材料清单设备和校准清单工程图表有用程序连接评估压力测试评估操作、维护和预防的维护程序零部件清单管道安装和倾斜证实②水系统设备与管道的运行确认新水处理系统预备运行和每个部分已恰当地完成操作确认，OQ方案规定的有明确的范围，每个单位的责任是OQ活动的关键。．系统充满水后，泄漏点修理和已损坏的阀门和密封的更换；．水泵检验，确认其制造和运行符合规格讲明书；．热交换器和蒸馏水器在最大负荷和最小负荷范围内的关键操作参数的测试；．验证阀门和操纵器的操作适应性；．贮水罐和系统配管部件灭菌；．离子交换树脂再生；．检验超过设计规定的流速；．书写运行、关闭和灭菌过程的标准操作程序（SOPs）。在OQ方案中要描述试验过程和可同意的标准，为了显示试验结果的重现性，每个试验要重复几次。(2)制药用水系统的工艺验证；①验证试验的第一时期(初始验证)在试验的第一时期每个要紧系统组件将被验证，那个验证时期的目的是建立合适的操作范围，为清洗、卫生处理的程序和频率提供数据。那个验证时期将通过4—6个月或更长的时刻，对系统中为数众多的取样点密集的取样来完成。要对这些样品进行化学分析和微生物评价。使用点取样，试样的实际数量：纯水应该许多于100个，注射用水（WFI）许多于250个（美国标准）。那个时期试验应该在每一步都通过处理并投入使用后进行。美国FDA有关高纯度水系统的检验指导要求，进行2——4周的全日试验。制定试验打算时要考虑系统认证，维护过程，水是咋样取出使用的，及其化学和微生物方面参数的变化。化学试验对每个步骤差不多上不同的，而每个部件间的微生物试验对决定微生物含量和部件承受微生物污染的能力是专门重要的。考虑到今后可能遇到的操作情况，水处理系统必须对满负荷运行状态进行验证。在“强化”的试验条件下收集化学和微生物方面数据以验证运行程序中水处理装置后部的管线。②验证试验的第二时期(同步验证)第二时期是第一时期的接着，然而取样频率减少。第二时期仅仅在第一时期验证打算规定的要求已满足后开始，一个典型的第二时期取样表应包括评价进入水处理贮罐和环形配水管网上的各个用水点。每天从系统中取水样，并对其化学和微生物方面数据进行全面分析。在整个验证过程中，与关键操作参数有关内容，或观看中数据出现不良趋势时，要增加取样位置的数量和取样量，以关心分析人员确定其趋势。③验证试验的第三时期(考察延长期)当参加水系统验证的责任人员对数据感到中意和对系统的可靠性有信心时，即使第二时期试验没有完成，也可将系统移交生产，进入第三时期的验证。第三时期验证的目的是证实在延长一段时刻操作下(通常是1年)，系统能生产和运送合乎要求的水，除了进水的季节变化。试验位置、频率和测试要求差不多上以安装程序为基础的。关于注射用水系统，美国FDA指导建议，最少应进行一个使用点的全日试验到所有点的周试验。在那个时期末(也确实是试验1年后)，验证就完成了。不管如何，只要系统的测试性能令验证打算小组的全体人员中意，能够考虑系统投人生产使用。但不管系统什么时候投人生产使用，必须确定水质报警界限和操纵标准。全部必要的标准操作程序应该是书面的，同时所有的操作和维修人员必须通过培训。设备的安装和操作确认报告和系统的验证报告也必须是书面的、通过有关部门评价和批准。在报告被批准往常，验证打算不能认为已完成。4．4编写验证总结报告验证报告是在系统内设备安装结束、运行确认和工艺验证完成后的书面报告／验证报告应该垒包含全部相关独立的文件，报告是今后的上级药政治理部门(或FDA)检查的依据，和以后系统改造打算的参考文件。(1)验证过程的描述报告开始部分是一个简单的摘要，介绍要紧内容。(2)验证项目、结果和讨论报告的第二部分是验证实验的项目、结果和讨论内容，在验证报告中应包括验证过程中所有项目以及全部实验发觉、结论和建议的详尽讲明。在方案中出现的主题应予介绍，方案中的偏差要充分讲明、证明其合法性，并由一个有能力的人来裁决偏差对验证打算的阻碍。必要时有参考用的数据表格及附件。(3)验证结论报告的第三部分是通过验证实验得出的结论和注意事项，包括关于水处理系统的状态的验证陈述和一些方面的注意事项，或系统的某个部分可能必须的附加的验证打算。(4)附录报告的最后部分必须包含所有公式、图纸、手册、表格、仪器的校验报告书和全部方案附件的副本。报告应有参加水处理系统验证的每个单位的代表的签名和日期。4．5验证确认后的监控和变更操纵验证确认之后的监控和变更操纵是个标准的系统，提供操作、工程、验证、安全和质量保证的建议或可能阻碍关键系统、部件或参数的实际变更。变更操纵的总体目标是：①评估变化的潜在阻碍；②决定要求的行为(如测试、文件变化；使用环境)；③提供系统变化、测试和同意的检测途径。在设计和建筑过程中，变更操纵应该以文件形式存在，以保证当关键作用部分变更时，能够通过文件或图表的变更获知。在使用和验证过程中，变更操纵能够通过减少不必要的签名使之更为有效，同时确保变更能够准确地检查、同意、试验和记录。在系统投入使用后，在不规则的治理程序下，考虑到变更频率的升高或支持变更的试验数，微小的变更也能够检测到。这和所有的变更一样，应该通过系统潜在的质量保证和验证来评估。要扩大消毒处理间隔来提供合适的反馈，以可能变更时所需的详细打算。(1)定期抽样和测试工艺用水系统的验证可按照FDA的推举方案进行，即定期的抽样测试分三个时期进行。在第一、二时期，每天取样，在每个预处理点和分配回路中进行2—4周。第三时期包括汇合整个一年常规操纵打算所得的数据。因此，需要拟定一个采样打算，那个打算应足以证明工艺用水系统是按照指定的标准操作程序(SOPs)在进行。针对图，纯化水系统验证的取样点和水质规格如下，并参见下表：纯水系统取样点与水质规格一览表测定内容及规格采样点位置abcdefghijk32℃的总需氧量CFU/ml无痕量100ml<100<10050—10050—10050—10050—10050—10050—10050—10010—20总大肠杆菌无痕量100ml粪便大肠杆菌大肠杆菌无痕量100ml无痕量100ml无痕量100ml无痕量100ml无痕量100ml无痕量100ml无痕量100ml无痕量100ml无痕量100ml无痕量100ml铜绿假单细胞无痕量100ml无痕量100ml无痕量100ml无痕量100ml无痕量100ml无痕量100ml无痕量100ml无痕量100ml无痕量100ml无痕量100ml①表中a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、k表示纯水制备系统中的取样点；②在规格中的两个值，第一个是报警限、第二个是作用限，全表同。纯水水质的常规检查表项目1①给水进口4脱钙水罐进口7反渗透出口11纯水罐口外观透明透明颜色无色无色气味无味无味总氯TOC硝酸盐硬度电导率氨氯化物乳光≤标准②铬氧化物质①源水入口处，除测定电导率外，还测定盐浓度。因为它是第一个采样点，必须明白供给系统的水质量，而且常规打算中至少应1年1次。②参照1997年版欧洲药典，1998年版英国药典的方法2.2.1。①纯化水制备系统中取样点(总计＝11点)a.水处理系统的源水入口；b．源水贮罐出口；c.活性炭过滤器人口；d．软化器入口；e.保安过滤器出口；f．一级反渗透装置进口；g．二级反渗透出口；h．纯化水贮进口；i．纯化水贮罐出口；j．紫外线装置进口；k．紫外线装置出口。②注射用水系统取样点(总计13个操纵点加n用水点)如下表所示。验证取样打算见下下表。注射用水系统取样点与水质规格一览表测定内容及规格采样点位置abcdefghijklmn32℃的总需氧量CFU/ml10—2010—2010—20<100<10050—10050—10050—10050—10050—10050—10050—10010—20铜绿假单细胞无痕量100ml无痕量100ml无痕量100ml大肠杆菌无痕量100ml无痕量100ml无痕量100ml无菌检查热原在规格中的两个值，第一个是报警限、第二个是作用限，全表同。a．蒸馏水机料水贮罐进口；b．蒸馏水机进水口；c.纯蒸汽发生器进水口；d．纯蒸汽发生器出汽口；e．蒸馏水机出水口；f．注射用水贮罐进水；g．注射用水贮罐出水；h．泵出口；i．冷却器出口；j．加热器出口；k．纯蒸汽支管取样口；l．注射用水贮罐排水口；m．泵排水口；n．注射用水使用点。验证取样打算表每周采样标准系统的点总点数星期一星期二星期三星期四星期五总样纯化水系统11111111注射用水系统13个操纵点13+nn个操纵点(2)水样的测试程序及其讲明以下是一个纯化水系统水样的测试程序及其讲明，供参考。①目的明确纯化水系统的监测规则。②范围适用于纯化水的取样及检验要求。③取样频率制水机房、生产车间的生产用水点、设备用具清洗用水点其他使用点每周一次。④取样设备a．微生物检查用250mL灭菌瓶、螺旋盖，灭菌备用。b．化学检查用500mL洁净的螺口瓶。c．消毒剂75％乙醇(手按式喷瓶)。d．其他记号笔一支，手套一副。⑤标记或贴签取样前，将瓶子作上标记成败上标签，标明日期和取样点名称。⑥取样步骤a．洗手并消毒；将取样点阀门消毒；b．打开阀门，放水3.5min；c．测水温并将温度记录在此批检验记录上；d．用250mL灭菌瓶至少取200mL微生物检验用水；e．用纯化水淋洗检验用取样瓶和瓶塞3次，每取样点取两瓶，共约1000mL；f．微生物检验应在取样后的lh内进行，否则将样品冷藏并在4h内进行检验。⑦检验方法按中国药典2000年版规定进行。⑧限度应符合企业的内控纯化水质量标准指标的规定。⑨采取措施限度连续两次结果超过接近限度时，应停止纯化水用于生产并采取纠正性措施，直至重复检验时的结果符合标准。⑩纠正性措施实例在生产前将纯化水机系统进行灭菌。对使用了污染水所涉及的产品作增补性微生物检查，以此为依据考虑污染成品的可能性和程度。⑩记录所有样品标记、取样日期、检验结果均应记录，所有结果记录都必须由检验员签名和注明日期并交质量操纵室主任签名，交质量保证室主任审核、评价，发出报告及归档。相应的记录保存四年。(3)变更的操纵工艺用水系统出现变更时，需要对变更的内容进行操纵，变更操纵能够提供工艺用水系统操作、工程、验证、安全和质量保证的合理建议，而且可能会阻碍到系统中关键的部件或操纵参数发生变化。尽管在工艺用水系统生产周期内，不同时期操纵目标是相同的，在不同时期使用相同的系统操纵变更可能专门困难。而且，变更操纵的方法在不同的时期通常都有所变化，在特定时期需要适应变更操纵的目的。工艺用水系统投入使用后，在不规则的治理程序下，考虑到频率的升高或支持变更的试验数数据，微小的变更也能够检测到。那个决定和所有的变更一样，应该通过系统的质量保证体系和验证试验来评估。4．6工艺用水系统的再验证工艺用水系统运转是通过建立操作、维护和测试的程序来进行持续治理的。合适的间歇性的检查对化学和微生物方面数据的统计分析可确定趋势，可能取样试验位置和取样频率，评估微生物敏感度和警戒水平。另外，间歇性测定提供用于检查水系统的有用信息。在具有合适的评价和系统反馈的条件下，不应该要求再验证。然而，当制定了系统扩展的变更，涉及到关键的操纵设施、操作参数、规格或同意原时，就应该进行再验证。4．7工艺用水系统验证的注意事项(1)工艺用水系统设计确认时，应要求系统的设计标准超过具体制药工艺提出的水质规格要求。以便使系统能处理远低于一般都市供水公司或水井的最低质量的源水，并使水处理系统有一个较长的平均寿命周期，而且水质规格比预期的标准更严格、可靠。(2)当决定建筑工艺用水系统的工程公司时，应该特不认真地确定具有安装所需类型工艺用水系统的经验的工程公司。通常可通过访问拟选的工程公司差不多完成相似的安装工程，并与拥有被访问工艺用水系统工厂的维修治理人员，认真交换对该工程公司和工艺用水系统的体会，最终确定工程公司是否具有按要求的工程进度表完成待建工艺用水系统的必要资格；(3)在工艺用水系统的验证过程中，应十分留心水处理系统中软管、仪表、热交换器和其他循环管道中配管份属设备联系较弱的地点。假如对工艺用水系统灭菌和干燥后的排水不当，管道具有不流淌水的死角，会使微生物增加并污染工艺水。必要时，为了幸免工艺用水在输送过程中被污染，在使用前，这些附加件都必须完全处理洁净、灭菌和恰当地贮存。(4)应该训练维修和操作人员正确地做维修和操作工作，同时这些人员应有熟练程度的相关证明。否则如同意训练不当的人员操作或从系统中取水样时，有可能造成故障，同时可能产生使系统不定期关闭的结果，在极端情况下，还会造成药品污染报废。5工艺用水系统验证文件参考实例在前述制药用水系统的各个方面介绍的基础上，依照笔者多年的实践，结合近年来药品GMP认证过程中的要求和进展，通过三个工艺用水系统验证报告的实例，对工艺用水系统验证作较为全面的介绍。工艺用水系统验证的实例分不是纯化水系统、注射用水系统和洁净管道系统。在实例中，采纳的报告格式尽量考虑实际验证中的格式，尽量具有可操作性。5．1纯化水系统验证报告实例本例采纳的纯化水系统的工艺流程为：源水(国标饮用水)——源水贮罐——源水泵——砂滤器——活性炭——过滤器——软化器——周密过滤器——高压水泵——一级反渗透装置中间泵——混床——微孔过滤器——纯化水贮罐——卫生泵——紫外线杀菌装置——配水环路本纯化水验证报告依照上述流程验证撰写。(1)验证方案批准(下表)方案起草签名日期方案审核签名日期方案批准签名日期(2)验证小组人员名单(见下表)验证小组人员名单组长姓名职务/职称部门成员姓名职务/职称部门(3)验证方案介绍待验证纯化水系统使用符合国家饮用水标准的自来水通过砂滤器、活性炭过滤器、软化器、周密过滤器、反渗透装置+离子交换混合床等纯化工艺，再经紫外线消毒处理制取得到纯化水。该纯化水要紧作为非无菌制剂生产的工艺用水、设备的清洗用水和质量检验用水、同时还作为注射用水的原料水。①纯化水系统具有的特征a．整套系统设备配置先进，所用材质、设计、制造均符合GMP要求。b．贮罐采纳316L不锈钢制作，纯化水泵的材质也为316L不锈钢。c．本系统设有自动操纵系统，可保证系统稳定地运行。d．本系统的操纵系统采纳PLC可编程操纵器操纵，所有制水流程中的流量、压力、电导率等都可进行在线监测。②要紧技术参数a．系统纯化水产量：××t／hb．一级纯水电导率：1—50uS／cmc．混合床出水电导率：＜0．5uS／cm③系统验证目的a.检查并确认该系统设备所用材质、设计、制造均符合具体工艺生产用水和GMP要求；b．检查并确认管路分配系统的安装符合GMP要求；c．检查该系统设备的文件资料齐全，且符合GMP要求；d．检查并确认设备的安装符合生产工艺要求，公用工程系统配套齐全，且符合设计要求；e.确认该系统设备的各种仪器仪表通过校正且合格；f．确认该系统的各种操纵功能符合设计要求；g．确认该系统设备在稳定的操作范围内能稳定运行，且能达到设计标准，确认系统生产的水质能达到设定的质量标准，为设备维修、改造和再验证提供数据资料；h．纯化水系统设备工艺管道流程图确认；i．纯化水系统设备平面布局图安装确认。④系统文件资料验证材料中下表所列文件资料应齐全，同时文件的治理应符合GMP要求。纯化水系统文件资料表文件资料存放地点调研报告采购定单设备到货验收记录系统设备的合格证书管路材料质量认证书工艺流程图设备平面布置图系统操纵原理图设备安装、调试记录SOPs(4)纯化水系统的安装确认①要紧设备安装确认a．检查系统中所有设备使用的材料和制造方式应符合GMP规定要求，如下表所示：设备使用材料表部件设计规定材质实际安装材质源水箱混床交换柱砂滤软水器一级纯水箱反渗透（RO）膜反渗透（RO）膜壳周密过滤器二级纯水箱紫外线杀菌器源水泵一级纯水泵二级纯水泵纯水输送管路使用点阀门b.检查并确认所有单体设备无外观缺陷和损坏；c.检查并确认所有设备均安装稳固；d.检查并确认软水器用树脂的牌号及装量符合设计要求；e.检查并确认混合床用树脂的牌号及装量符合设计要求；f．检查并确认主电源与操纵柜的连接正确；g．检查并确认操纵柜与操纵仪表的连接正确；h．检查并确认可拆卸的工作部件易于拆卸、正确；i．检查并确认纯化水储罐装有空气呼吸器；j．检查并确认系统各单体设备的安装符合设计要求，如下表所示：单元设备安装情况表设备名称规格制造厂家检查项目及标准检查结果电气管道压空仪表产量源水箱源水泵加药系统砂滤器炭滤器软水器反渗透一级纯水箱一级纯水泵混合床精滤器二级纯水箱二级纯水泵紫外杀菌器②公用工程安装确认a．检查并确认主电源与设备连接正确并符合当今电气规范要求检查项目及标准：电压380V、频率50Hz、电源线规格；b．检查并确认所有马达旋转方向正确；c检查压缩空气对系统的可适性，如下表所示：压缩空气设计要求和安装实际情况项目设计要求实际安装空气质量无水、无油压力露点减压阀连接管道直径ф管道材质d．检查并确认压缩空气与设备的连接正确无误，并符合有关规范的要求；e.检查自来水质量(符合饮用水质量标准)，见下表所示：饮用水设计要求和安装情况表项目设计要求实际安装进水水压进水水温连接管道直径ф管道材质f．检查并确认设备与源水连接正确并符合当今规范要求；g．检查排水系统部件及材质满足GMP要求，见下表所示：排水系统设计要求和安装情况项目设计要求实际安装地漏连接管道直径ф管道材质h．检查并确认下水连接符合国家有关规范要求；i．检查并确认地漏安装符合国家有关规范要求；j．检查并确认酸碱中和池的制作符合国家有关规范要求及设计要求。③仪器仪表的校正检查并确认所有的仪器、仪表通过校正且合格，见下表所示：仪表检验表仪表名称制造厂家型号校正文件或证书压力表电导仪电阻仪流量计④管路分配系统的安装确认a．检查并确认循环布置的管道材质、安装符合GMP要求；b．检查并确认水平布置的管道安装角度符合GMP要求；c．检查并确认管道的试压符合GMP要求；d．检查并确认循环布置的管道通过清洗、消毒处理；e.检查并确认分配管路系统安装有取样阀且布置合理。(5)运行确认①验证确认的目的在通水加压的条件下，检查所有的工艺管线与操纵点是否与工艺流程图相符，同时配置合理；检查各个容器、管线、管件的密封情况与各类泵的运行工况是否符合设计要求，有无泄漏现象；确认结果可同意的质量标准是系统的各项功能均能达到设计的要求，而且满足GMP相关规定。a．系统运行可实现自动操纵；b．出水指标符合纯化水质量标准(中国药典2000年版)；c．各项技术指标符合设计要求；d．按照厂商提供的操作讲明书每步操作均运行正常；②运行确认程序a．清洗洁净所有的贮罐，检查并确认贮罐无泄漏；b．检查并确认加药箱、盐箱、酸箱、碱箱装满规定内容和比例的溶液；c．检查并确认所有的水泵都按规定的方向运转；d．检查并确认源水箱、一级纯水箱、二级纯水箱的液位操纵功能正确；e.检查并确认砂滤器的运行、冲洗、反冲洗功能正常；f．检查并确认炭滤器的运行、冲洗、反冲洗功能正常；g．检查并确认软化器的运行、冲洗、反冲洗及再生功能正常；h．检查并确认反渗透装置的运行、冲洗、药洗功能符合设计要求；i．检查并确认温床的再生、运行功能符合设计要求；j．检查并确认操纵系统的功能符合设计要求。(6)性能确认①验证确认的目的在IQ和OQ完成并合格的前提下，通过化验每个单体设备进出口的水质；确认该设备量符合单体设备的工艺设计要求。②性能确认程序a．检测并确认各单体设备参数符合设计要求，见下表：系统中单体设备的用途和技术参数设备要紧用途设计要求实际情况砂滤器炭滤器软化器反渗透系统混合床b．监测纯化水的水质符合工艺设计要求按纯水系统操作程序SOPs进行操作，见下表：系统水质取样监测表测试内容工作状况讲明按照纯化水质量标准监测纯化水水质，共验证3个周期，每个周期7天第一周期1234567纯化水罐总送水口总回水口第二周期1234567纯化水罐总送水口总回水口第三周期1234567纯化水罐总送水口总回水口使用点1234567第一次第二次第三次各个用点共验证三次，每周期1次c.纯化水水质报告，见下表：水样报告测定项目总菌落数其中大肠杆菌数pH硬度Cl-电导率③验证结论及评价应有内容、评价人和评价日期。④验证报告批准书，见下表：验证批准书批准人签名日期5.2注射用水系统验证报告实例：本例中采纳的注射用水流程为：纯化水——蒸馏水机原料水储罐——多效蒸馏水机——注射用水储罐——注射用水泵——换热器——配水环路和纯化水——纯蒸汽发生器——纯蒸汽——待灭菌配水环路和设备(1)验证方案批准(见下表)验证方案批准表方案起草签名日期方案审核签名日期方案批准签名日期(2)验证小组名单(见下表)验证小组成员名单组长姓名职务/职称部门成员姓名职务/职称部门(3)验证方案介绍待验证注射用水系统使用纯化水作为原料水，用工业蒸汽作为热源，通过多效蒸馏水机蒸馏制备注射用水。通过纯蒸汽发生器制取纯蒸汽。要紧作为冻于粉针车间配料工艺用水、清洗用水、容器具灭菌用蒸汽等。①系统具有的特征a.整套系统的设计、制造和所用材质均符合GMP要求；b.分配管路采纳316L不锈钢管及隔膜阀，用TIG自动轨迹焊接连接，注射用水系统整个管路采纳循环布置，纯蒸汽系统每个使用点处包有316L不锈钢疏水阀，管道外壁包有保温材料，保温材料的外表面覆盖有金属爱护层，不锈钢循环管路用纯蒸汽湿热灭菌。c．贮罐采纳316L不锈钢制作，外壳抽真空保温，保温层的外表面覆盖有金属爱护层。循环泵采纳卫生级316L不锈钢耐高温泵，里面电抛光并做钝化处理。d．系统由可编逻辑操纵器(PLC)操纵，有交互式的操作界面和记录仪，能够记录不同状态下的工艺参数。当系统出现故障时，系统报警并显示故障缘故。②要紧技术参数a．蒸馏水机产水量：××kg／h，蒸馏水出水温度为97℃；b．纯蒸汽产量：××kg／h，温度大于120℃；c．循环水温度85℃，冷却水用水点温度25℃；d．蒸馏水出水电导率小于1uS／cm；e.细菌内毒素小于0.25EU／mL。③验证目的a．检查并确认该系统设备所用材质、设计、制造符合生产工艺和GMP要求；b．检查并确认管路分配系统的安装符合生产工艺和GMP要求；c．检查该系统设备的文件资料齐全且符合生产工艺和GMP要求；d．检查并确认设备的安装符合生产要求，公用工程系统配套齐全且符合设计要求；e．确认该系统设备的各种仪器、仪表均通过校正而且合格；f．确认该系统的各种操纵功能符合设计要求；g．确认该系统设备在稳定的操作范围内能稳定的运行，同时能够达到设计标准；h．确认该系统生产的水质能达到预先规定的质量标准；i．能够为设备维修、改造和再验证提供数据资料；j．注射用水(包括纯蒸汽)系统工艺管道流程图、注射用水(包括纯蒸汽)系统设备平面布局图。(4)注射用水系统的安装确认①文件资料，确认下表所列文件资料齐全，同时符合GMP文件治理的要求。注射用水系统文件资料表文件/资料存放地点调研报告采购定单（合同）设备到货验收记录系统设备的合格证书管路材料质量认证书工艺流程图设备平面布局图设备安装调试记录系统操纵原理图注射用水（包括纯蒸汽）系统标准操作规程（SOP）注射用水管路清洗、灭菌规程注射用水、纯蒸汽系统治理规程注射用水（包括纯蒸汽）系统维护、保养规程②要紧设备安装确认a．检查注射用水系统中所有设备的材质和制造方式（下表所示）均符合生产工艺和GMP的要求：要紧设备材料的设计要求和实际情况检查项目要紧材质要求实际安装情况原料水储罐316L不锈钢供水泵316L不锈钢蒸发柱、冷凝器316L不锈钢注射用水储罐316L不锈钢储罐支架304不锈钢水位操纵器及探头316L不锈钢卫生型压力表316L不锈钢球状喷头316L不锈钢呼吸器316L不锈钢、PP循环泵316L不锈钢回水交换器/冷凝器316L不锈钢注射用水管路316L不锈钢纯蒸汽管路316L不锈钢使用点隔膜阀316L不锈钢、聚四氟乙烯b.所有单体设备无外观缺陷和损坏；c.所有设备的安装稳固，各单体设备的安装都符合设计要求，如下表：系统中单体设备配套安装表设备名称制造厂商检查结果电源蒸汽压空仪表产量交换器、蒸发器液位计压力计蒸发柱、冷凝器温度仪电导仪流量仪储罐液位仪电导仪压力计供水泵流量计疏水器减压阀压力表循环泵压力表气动阀调节阀压力表d．检查并确认蒸馏水机、纯蒸汽发生器、贮罐做过电抛光及钝化处理；e.检查并确认输送泵浸水部分做过电抛光及钝化处理，且润滑剂采纳注射用水本身；f．检查并确认法兰连接、卫生夹头连接之间采纳EPDM(三元乙丙橡胶)垫圈；g．检查并确认蒸馏水机冷凝器上的排汽口装有孔径为0．22um的无菌过滤器，此过滤器在使用前已做过面起泡点实验；检查并确认原料水罐、纯蒸汽发生器、贮罐上安装有孔径为0．22um疏水性的通气过滤器，可加热消毒并做过完整性测试；h．检查并确认各气动调节阀连接在对应的稳压开关或连续调节的开关上；i．检查并确认可拆卸的工作部件易于拆卸和装配；j．检查并确认电控柜与两个分控柜、仪表、探头等连接正确。③管路分配系统的安装确认a．检查并确认循环布置管道材质、安装符合GMP要求；b．检查并确认水平布置管路安装坡度符合生产工艺和GMP要求；c．检查并确认管道的试压符合国家有关规范要求；d．检查并确认循环布置的管道通过清洗、钝化防腐蚀处理；e．检查并确认各使用点的阀门材质、安装符合生产工艺和GMP要求。④公用工程安装确认a．检查并确认主电源与设备连接正确并符合电器