阿奇霉素课件

Azithromycin

阿奇霉素基本简介：阿奇霉素（azithromycin）是一种属于大环内酯类的抗生素，于1980年被发现，1981年推出。又翻译作阿红霉素、阿奇红霉素。阿奇霉素是在第二代红霉素结构修饰后得到的一种广谱抗生素。适用于敏感菌所致的呼吸道、皮肤软组织感染和衣原体感染所致的传播性疾病。由于阿奇霉素对流感嗜血杆菌、链球菌的作用比红霉素强4倍，因此阿奇霉素自身独特的优势稳居大环内酯类药物龙头，优良的性价比使其成为当前应用最广泛的抗生素之一。国外研究生产发展阿奇霉素最先是由克罗地亚普利瓦公司研制合成，并率先在前南斯拉夫上市的。为了取得更大的经济效益，原研发公司将全球的生产和市场开发权进行了转让，由美国辉瑞公司和意大利igma-Tau公司授让进行全球开发。合成工艺由红霉素A肟（I）经贝克曼重排反应得到红霉素6，9-亚胺醚（I）后，原得到氮红霉素（\），然后进行甲基化得到阿奇霉素一水合物（V），重结晶后得到阿奇霉素二水合物。合成路线

在阿奇霉素的合成工艺中，技术的关键是贝克曼重排产物的还原。化合物I经重排后容易得到3种产物，即化合物I、红霉素9，11-亚胺醚（I）和内酰胺。当前还原贝克曼重排产物的方法主要有两种：一是催化还原法，即以贵金属为催化剂，在加压条件下用H2还原，此法可以将贝克曼重排的3种产物均还原为同一产物；缺点是需冰乙酸为溶剂，容易破坏分子的结构，贵金属催化剂和加压设备的使用也增加了生产成本。二是硼氢化钠还原法，与催化还原法相比，此法优点是不需要特殊的设备和贵金属催化剂，缺点是还原能力比较差，只能将化合物I还原；还原结束后得到的是氮红霉素硼酸酯，硼酸酯的去除增加了该工艺的难度。2.HPLC分析条件HPLC分析条件：色谱柱为150mmX416mm，填料InertsiIODS-3，粒径5m，流动相为"（CH3CN）1“（H2O）=90110，流速0.8mL/min，柱温30C；紫外检测波长205nm。→→甲醇化合物I冰浴冷却→甲苯磺酰氯↓↓水反应液pH=6~7化合物II和III二乙胺↓-20C1h内加入KBH4和催化剂→温度升至5C继续反应10h不溶物水↓溶解→CHCI3↓pH=9→溶液分层化合物V的氯仿溶液。CHCI3层→无水Mg2SO4干燥水洗→水层↗↗CHCI3层再调pH=44.化合物V的合成将阿奇霉素的氯仿溶液升温到40C后，加入2.4mL的甲醛和1.1mL的甲酸，继续升温至回流，反应6h后停止加热，加入50mL乙醇终止反应，加入100mL水，用（H2SO4）=18%的稀硫酸调pH=3.8，分，水层用NaOH=20%的水溶液调pH=9，析出白色固体，得到8.9g化合物V，通过HPLC测得（V）=94.2%。5.化合物VI的合成将上步得到的化合物V用26.1mL的丙酮溶解后，滴加60.9mL的水，搅拌61后过滤，得到8.1g化合物，通过HPLC测得98.4%。以化合物I计算，合成化合物，总收率为81%。采用硼氢化钾为还原剂进行还原，不但降低了成本，也增加了对贝克曼重排产物的利用度。另外，采用“一锅煮”工艺路线，简化了操作，提高了原料的利用度。在