GM认证验收及复审补充要求解析

GMP认证验收及复审补充要求解析吴纯富珠海国信达医药企业管理顾问有限公司一总则部分（一）新规定与申报GMP认证程序的关系细节变化1、常规情况下的GMP认证申报：企业汇编材料省兽医药政办公室初审硬件软件人员准备妥当上报省厅*资料核查，同意批复国家农业部行政审批综合办公大厅

兽医窗口受理申报资料洁净车间需提交洁净检测报告原件GMP认证检查专家资料核查现场核查，同意批复GMP办公室GMP认证现场检查GMP整改并作报告作出推荐决定省核查，组长批复、GMP办审查并公示农业部颁发GMP证书安排现场检查企业补充资料注意事项*：GMP申报材料与《兽药生产许可证》的换证申请一起，各一式三份报省厅；上报农业部的材料需寄送到农业部受理中心，否则不予受理；GMP材料预审时，需要寄送的整改材料需直接将原件报送至中兽药监察所GMP办公室；否则延误时机；现场检查完后的整改报告，需提交到省厅药政办公室（罗处）确认后，再寄送组长，由组长交农业部；需在GMP证书或许可证到期前6个月前，提交认证申请；常规申报的条件新厂；无主要生产设备变更；功能间无改造；生产工艺无重大变更；证书到期前6个月提交申请；不在其他违法处理期间；2、非常规情况下的GMP申报生物制品企业生产线功能间改变质量负责人变更同意批复后洁净车间需提交洁净检测报告原件工艺重大变更改造或变更方案报省厅审核主要设备变更或改造向GMP办提出申请说明理由、改造方案、完成日期改造完成完成情况报告到GMP办，GMP办负责现场核查常规GMP验收省兽药监察所重新备案2、非常规情况下的GMP申报普通中药、化药企业生产线功能间改变质量负责人变更同意批复后洁净车间需提交洁净检测报告原件工艺重大变更改造或变更方案报省厅审核向GMP办提出申请说明理由、改造方案、完成日期改造完成完成情况报告到GMP办，省厅兽医药政部门负责现场核查常规GMP验收省兽药监察所重新备案国家GMP办备案*条件：不改变原验收范围改造或变变更方案案报省厅厅报兽药GMP办公室备备案主要设备备变更或或改造改造或变变更省厅现场场核查常规GMP验收申请请同意批复复后*条件：不改变原原验收范范围不改变原原验收范范围为原原则条件件，以下下情况均均属于验验收范围围改变：：在颗粒剂剂车间增增加一台台压片机机；在固体消消毒剂车车间，增增加混合合机用于于杀虫剂剂生产；；口服液车车间内增增加栓剂剂设备；；增加中药药提取车车间；增加中药药原料药药的生产产品种；；比如，，原来生生产甘草草流浸膏膏，现在在要生产产大黄流流浸膏；；将小水针针车间改改造成为为大/小容量注注射剂车车间；（二）关关于GMP认证申请请的特特别提示示提示一在《兽药生产产许可证证》有效期届届满前6个月提出申请请。按照新建建企业组组织验收收；同同时注销销原有兽兽药产品品批准文文号。未提出GMP验收申请请且已已过有效效期的企企业，生物制品品企业如如还未取取得批文文，继续续申请静静态验收收。提示二有效期届届满前6个月因故不能能申请认认证，要要应向省省级兽医医主管部部门提交交延期验收收申请；；报GMP办核准，，书面批批复省兽医局局药政同同意批复复同意延期期的，最长时间间不超过过一年。提示三同一企业业，不同地址址的生产线线，要分分别验收收。*本人认为为，不同同地址的的生产线线，应建建立适合合生产过过程监控控的实验验室、仓仓库，甚甚至最终终检验的的实验室室。提示四具有法人人资质的的兽药企企业应具具备独立立的生产产区域，，保证其其生产厂房房、仓储储设施和和质检设设备独立立，符合兽兽药GMP规范要求求。什么叫独独立？在在化药部部分的厂厂房设备备部分有有重点解解释。二、关于于中兽药药的补充充规定（（此项了了解）（一）厂厂房和设设施1、中药提提取车间间的设计计只生产一种剂型中药药制剂的的，中药药提取液液可通过过管道直直接输入入设置在在制剂车车间内配配制间的的储罐，，但不能能直接输输入配液液罐。例例如：只只生产口口服液（（含中药药提取）），中药药提取收收膏间可可以直接接设置在在口服液液车间内内。（如如下）对生产两种以上上（含两两种）剂剂型的中药制制剂或生生产有国国家标准准的中药药提取物物的，应应当在中中药提取取车间内内设置独独立的、、功能完完备的提取液（（物）接接收间，不得以以洁净收收膏车或或采样车车替代提提取液（（物）接接收间使使用。即即要设置置标准的收收膏车间间（如下为为示例，，要因地地置宜））提取液（（物）接接收间的的洁净级级别应与与制剂车车间的配配制间洁洁净级别别相同，，若有两两种以上上中药剂剂型生产产线的，，接收间间洁净级别别采用就就高不就就低的原则。。一般做成成10万级洁净净车间，，适用于于水针剂剂、口服服液、颗颗粒剂（（30万级）；；对提取工工艺过程程中需使使用易燃燃易爆有有机溶剂剂的，其其提取车车间的建建筑和设设施应符符合防爆要求求。要对风险险进行评评价。（二）设设备1、提取设设备配置置的依据据产品注册册资料所所提供的的工艺流流程；中国药典典或其他他国家标标准收载载中药品品种或中中药提取取物标准准，所提提示的生生产流程程；经过验证证，用新新方法代代替旧方方法有更更好的效效果，经经过备案案后可以以作为依依据；其他有省省厅或国国家备案案批复的的文件。。2、中药提提取主要要设备提取罐（（煎煮罐罐、渗漉漉罐或多多功能提提取罐））、储液液罐、浓浓缩设备备、乙醇醇配制罐罐、乙醇醇储罐、、沉淀罐罐、贮藏藏设施、、过滤装装置、干干燥设备备等。煎煮罐或或多功能能提取罐罐：用于于水提药药材渗漉罐：：用于醇醇提，有有机溶剂剂提取药药材材；；浓缩设备备：沉淀罐：：干燥设备备：（上上网找些些图片））提取单体罐罐容积不得小于1吨（定量），，与其配套套使用的浓浓缩、精制制、过滤等等设备的性性能规模须须与之相匹匹配。3．以中药挥挥发油作为为制剂原料料的产品、、采用回流流提取工艺艺的，其提提取设施系系统应密闭闭，并应有有冷却系统统装置。其其中采用中中药挥发油油作为制剂剂原料的产产品还应设设有分离、、收集挥发发油的装置置，并配置置芳香水储储罐。“鱼腥草挥发发油”3、GMP验收时与提提取有关的的注意事项项中药GMP检查验收申申报资料应应注明提取取工艺方法法，并提交交与提取工工艺相应的的厂房设施施清单及各各类文件、、标准和操操作规程。。中药GMP检查验收报报告应标明明提取工艺艺（参见附附录《中兽药提取取工艺主要要方法》）、与提取取工艺相适适应的拟生生产产品清清单。中药提取物物以品种为单位申报报。4、中药材前前处理的设设置1．中药提取取生产线应应设置与其其生产规模模相适应的的中药材前前处理设施施。2．中药生产产采用非净净药材的，，需按照净净选、洗药药、切药等等工艺流程程，配置中中药前处理理净制设施施，配备拣拣选工作台台、洗药池池或洗药机机、切药机机、除尘机机组和药渣渣处理等主主要设备。。对需进行行干燥、粗粗碎的，需需配备干燥燥机、粗碎碎机等设备备。“净药材”“有资质的净净药材生产产商”5、其他1．已有兽药国国家标准的的中药提取取物和中药药无菌粉针针剂按品种种验收。例如：大黄黄流浸膏、、甘草流浸浸膏2．无兽药（（药品）国国家标准的的中药提取取物、且成成方制剂和和单味制剂剂质量标准准中未载明明采用中药药提取物为为原料的，，其中药提提取液（物物）生产设设施须与相应的制制剂车间同同时验收。。例如：口服服液（含中中药提取）），小容量注射射剂（含中中药提取））片剂（含中中药提取））3．中药提取取车间洁净净区工作服服可在其它它洁净车间间洗涤、整整理和暂存存，但应制制定工作服服传递、取取用程序，，避免过程程污染。注意问题：：SOP是否有制订订；是否考考虑防止交交叉污染；；中兽药提取取工艺主要要方法1.提取方法：：煎煮法、渗渗漉法、浸浸渍法、回回流法、水水蒸气蒸馏馏法、超临临界流体提提取法、半半仿生提取取法、超声声提取法等等。2.浓缩方法：：减压蒸发、、常压浓缩缩、薄膜蒸蒸发、多效效蒸发等。。3.精制方法：：水提醇沉法法（水醇法法）、醇提提水沉法（（醇水法））、酸沉法法、吸附澄澄清法、大大孔吸附树树脂吸附法法、盐析法法、透析法法等。4.澄清方法和和滤过方法法：沉降分离、、离心分离离、滤过分分离（减压压滤过、常常压滤过、、加压滤过过、薄膜滤滤过）等。。5.干燥方法：：烘干法、减减压干燥法法、喷雾干干燥法、沸沸腾干燥法法、冷冻干干燥法、微微波干燥法法、红外线线干燥法、、鼓式干燥燥法、带式式干燥法、、吸湿干燥燥法等。网上下载资资料，对每每一方法介介绍一下。。三、化学药药品（一）厂房房设施、设设备1．对同时具具备人用原原料药和兽兽用原料药药生产资质质、且设置置在同一生生产地址的的，其兽药药生产必须须具备独立立的生产厂房、、设备及独独立或合理理分区隔离离的仓储条条件，不得与人人用原料药药的生产共共用上述设设施。*很显然，化化验中心是是可以共用用的。管理理系统和QA体系是可以以共用的。。*人药化验验员参与兽兽药检验的的，同样要要取得化验验员上岗证证。2．同一法人人或同一集集团公司所所属的不同同兽药企业业，可以共共用同一厂厂区，但必必须对各自自生产、仓仓储等区域域进行有效效的物理隔隔离，达到生产区区域及仓储储独立，符合兽药GMP规定要求。。3．不属于同一法人或或同一集团团公司所属属的不同兽兽药企业或或非兽药企企业不得设置在在同一厂区区。（此项本公司司应注意执执行）*兽药厂区内内不同时设设食品厂，，不能与其其他非兽药药企业分楼楼层设置；；比如，有有些兽药厂厂其他楼层层有租赁给给电子加工工厂。4．在不影响响兽药生产产和产品质质量的前提提下，下列列非兽药产产品的生产产允许与兽兽药生产设设置在同一一生产地址址：（1）属于兽用原原料药前体/中间体等化工工产品或兽用消毒剂、、杀虫剂等制制剂产品所需需原料的生产产可与兽药的的生产设立在在同一厂区，，但兽药生产产必须具有独独立的生产区区域、厂房设设施设备、仓仓储区和质检检室。与此无关的其其他化工产品品不得与兽药药制剂或兽用用原料药的生生产设置在同同一厂区。与产品有关的的化工原料可以与兽药同同一厂区，无无关的不行。。生产、仓储、、检验室全部部分开。（2）饲料添加剂与与兽药固体制制剂（指粉剂剂、散剂、预预混剂，下同同）各自的生生产线设置在在同一生产区区域、已取得得兽药生产资资质、且未迁迁址或改扩建建的，应采用封闭式式生产设施和和生产工艺，或采取其他他切实可行措措施，减少或或避免出现开开口工序,防止不同产品品生产过程的的交叉污染。（此项注意）老厂，饲料添添加剂与兽药药共用车间，，不同生产线线的，要建立立防止交叉污污染的措施。。探讨：不同时时生产？对于新建、改改扩建或迁址址重建的兽药药生产企业，，饲料添加剂剂和兽药固体体制剂生产线线拟设置在同同一厂区或同同一生产建筑筑物内，兽药药生产应当具具有独立的生产区区域、厂房设设施设备和仓仓储区。饲料添加剂以以外的其他饲饲料产品不得得与兽药制剂剂生产设置在在同一厂区或或同一生产建建筑物内。新厂，兽药和和饲料添加剂剂要相互独立立。检验室可可以共用。5．可在工业园园区中选择已已划分区域、、具备物理隔隔离设施的完整独立院落落，用以开办兽兽药生产企业业。不符合要要求的不予受受理兽药GMP检查验收申报报。新兽药厂选址址，要独立院院落。不同门进出各各自区域，有有生产车间、、仓库及检验验室6．子宫注入（（灌注）剂（（液）和乳房房注入（乳））剂生产应符符合以下要求求：（1）最终灭菌子子宫注入剂与与最终灭菌乳乳房注入剂的的洁净级别应应相同。对生生产工艺相同同的子宫注入入剂与乳房注注入剂品种，，允许在不同同生产阶段使使用同一条生生产线进行生生产。（2）子宫注入剂或或乳房注入剂剂不得与注射射剂共用同一一条生产线。（3）除有特殊工工艺要求的品品种外，含中中药提取工艺艺的子宫注入入剂与乳房注注入剂的中药药提取车间收收膏间，应与与制剂的配液液间洁净级别别一致。（4）检查验收报报告中应标明明子宫注入剂剂与乳房注入入剂为最终灭灭菌制剂或非非最终灭菌制制剂。探讨一：注入入剂与注射剂剂可否同一车车间，不同生生产线？答答：需要独立的车车间探讨二：注入入剂的生产洁洁净级别如何何设置。答答：最终灭菌菌注入剂---万级，非最终灭菌菌注入剂---灌装及产品暴暴露部分为万万级背景下的的百级。需要探讨。（二）质量管管理1．企业同时具具备人用原料料药和兽用原原料药生产资资质的，在保保证兽药检验验质量的前提提下，质检室设施设设备可共同，检验人员可可兼任，但需需持有兽药检检验员资格证证书。兽药检验员要要有省兽药监监察所的化验验员上岗证。。2．企业与所属属同一法人或或同一集团公公司的不同企企业的质检设设施设备和质质检人员应分分别设置，不不得共用、兼兼任，并不得得采取委托检检验方式。同一法人，不不同企业的质质检不得共用用。3．除动物实验、中中药材的重金金属和农药残残留检测外，企业应具具备与所生产产产品、拟生生产产品及主主要原料的全全项质量检验验的仪器设备备，不得委托其他单位（企企业）进行产产品质量检验验。以往，很多主主要原料的红红外检测，委委托省所，现现在不行了。。大部分企企业，要要添置红红外检测测设备。。探讨4．企业所所生产产产品质量量标准涉涉及动物物实验（（包括异异常毒性性检查、、热原检检查、升升压物质质检查、、降压物物质检查查、过敏敏反应检检查、绒绒促性素素生物测测定、缩缩宫素生生物测定、洋洋地黄生生物测定定等检查查项目））的，必必须进行行检验。。对企业业自行开开展检验验的，应应具有相关动动物实实验设设施设设备，，并持持有《实验动动物使使用许许可证证》和相应应的检检验能能力。。采取委委托检检验方方式的的，选选定的的被委委托方方应为为具有有动物物实验验资质质及计计量认认证达达标的的单位位，委委托方方与被被委托托方需需签订订委托托检验验协议议（合合同））。对对委托托检验验的，，兽药药GMP检查验验收时时应重点核核对检检验报报告与与所生生产产产品批批次的的对应应关系系，查验验委托托协议议和相相关证证明性性材料料。动物实实验受受委托托单位位要有有资质质。合合同，，协议议，发发票，，报告告。5．企业业拟生生产产产品需需进行行动物物试验验的，，应在在申报报产品品批准准文号号时提提供《实验动动物使使用许许可证证》复印件件或被被委托托方资资质证证明材材料、、委托托检验验协议议。四、生生物制制品（一））新建建企业业按照照《兽药生生产质质量管管理规规范检检查验验收办办法》（农业业部公公告第第1427号）第第二十十六条条规定定实施施兽药药GMP检查验验收。。已取取得《兽药GMP证书》后新增增原验验收范范围以以外生生产线线的，，按照照《兽药生生产质质量管管理规规范检检查验验收办办法》第二十十六条条规定定对其其新增增生产产线实实施验验收。。新建和和改扩扩建按按常规规程序序申请请验收收。（二））拟生产产产品品属尚尚未公公布兽兽药国国家标标准的的，应按静静态验验收；验收收通过过的，，企业业凭兽兽药GMP办公室室下发发的《现场检检查验验收通通知书书》进行试试生产产。兽兽药国国家标标准公公布后后，企企业再再申请请动态态验收收。无产品品批文文或无无国家家标准准，静静态验验收。。（三））对申申请静态验验收的，不需提提供产产品工工艺验验证报报告。。静态验验收条条件：：无工艺艺验证证，但但设备备确认认，公公用系系统（（包括括空气气净化化系统统确认认，水水系统统确认认等）），全全部要要完成成。净化检检测报报告要要提交交。关键岗岗位人人员培培训到到位。。文件系系统到到位。。（四））对通通过静静态验验收并并自收收到《现场检检查通通知书书》一年内内申报报动态态验收收的企业业，仅需提提供兽兽药GMP检查验验收申申请表表、试试生产产GMP运行情情况报报告和和批生生产检检验记记录；对收收到《现场检检查通通知书书》一年后后申报报动态态验收收的企企业，，需按按照改改建或或复验验企业业的要要求提提供全全部申申报资资料。。一年内内申报报动态态验收收，提提供资资料少少。以收到到静态态《现场检检查通通知书书》开始计计算时时间。。（五））有特特殊工工艺的的抗原原生产产区（（线））应相相对独独立，，如细胞悬悬浮培培养线线必须须建立立独立立的抗抗原生生产区区。（六））细胞胞悬浮浮培养养生产产线验验收范范围确确定为为：细细胞毒毒悬浮浮培养养灭活疫疫苗生生产线线、细胞胞毒悬悬浮培培养活疫苗苗生产产线，不再再按产产品种种类进进行划划分。。细胞悬悬浮培培养生生产线线不再再按产产品种种类进进行划划分。。中华人人民共共和国国农业业部公公告第第1708号令-2012.1.5（一））持有兽兽用粉粉剂、、散剂剂、预预混剂剂产品品新兽药药注册册证书书的；（二））兽用用粉剂剂、散散剂、、预混混剂具具有从投料料到分分装全过程程自动动化控控制、、密闭闭式生生产工工艺的；老规定定温习习开办新新的粉粉散剂剂，预预混剂剂生产产线的的条件件是：：国内目目前情情况是是没有有好的的分装装设备备，瓶瓶装线线较容容易满满足要要求的的较多多。（一））持有转瓶培培养生生产方方式兽用细细胞苗苗产品品新兽药药注册册证书书的；（二））采用用动物物、动动物组组织或或胚胎胎等培培养方方式改改为转转瓶培培养方方式生生产兽兽用细细胞苗苗的；；开办兽兽用细细胞苗苗生产产线的的条件件是：：Theend.9、静夜四无邻邻，荒居旧业业贫。。12月-2212月-22Wednesday,December7,202210、雨中中黄叶叶树，，灯下下白头头人。。。22:05:1622:05:1622:0512/7/202210:05:16PM11、以我独沈久久，愧君相见见频。。12月-2222:05:1622:05Dec-2207-Dec-2212、故人江江海别，，几度隔隔山川。。。22:05:1622:05:1622:05Wednesday,December7,202213、乍见翻翻疑梦，，相悲各各问年。。。12月-2212月-2222:05:1622:05:16December7,202214、他乡生白发发，旧国见青青山。。07十二月月202210:05:16下午午22:05:1612月-2215、比不不了得得就不不比，，得不不到的的就不不要。。。。十二月月2210:05下下午12月月-2222:05December7,202216、行行动动出出成成果果，，工工作作出出财财富富。。。。2022/12/722:05:1622:05:1607December202217、做前，，能够环环视四周周；做时时，你只只能或者者最好沿沿着以脚脚为起点点的射线线向前。。。10:05:16下下午10:05下下午22:05:1612月-229、没有失败，，只有暂时停停止成功！。。12月-2212月-22Wednesday,December7,202210、很多事情情努力了未未必有结果果，但是不不努力却什什么改变也也没有。。。22:05:1622:05:1622:0512/7/202210:05:16PM11、成功就就是日复复一日那那一点点点小小努努力的积积累。。。12月-2222:05:1622:05Dec-2207-Dec-2212、世间成成事，不不求其绝绝对圆满满，留一一份不足足，可得得无限完完美。。。22:05:1622:05:1622:05Wednesday,December7,202213、不知香香积寺，，数里入入云峰。。。12月-2212月-2222:05:1622:05:16December7,202214、意志坚坚强的人人能把世世界放在在