函-第二章药剂卫生课件

第二章药剂卫生第一节概述一、药剂卫生（一）含义：药剂卫生主要论述药剂微生物方面的要求及达到要求所采取的措施和方法。（二）重要性：1.药剂微生物污染导致：药剂变质腐败疗效丧失降低产生有害物质引起机体感染、发热、中毒、致癌2.药剂卫生的意义:是实行GMP制度的基本保证；保证产品质量；作为药剂生产和质量控制的依据之一。二、药剂卫生的基本要求（标准）：致病菌：大肠杆菌：口服、动物、脏器药品不得检出；沙门氏菌：动物、脏器药品不得检出；绿脓杆菌：外用药品不得检出；金黄色葡萄球菌：外用药品不得检出破伤风杆菌：溃疡面、破创面不得检出2.活螨：口服、创伤、粘膜、腔道药品不得检出；细菌总数与霉菌总数：不同剂型不同要求：（见下表）细菌与霉菌总数限定制剂细菌总数个／g霉菌总数个/g提取的固体制剂、西药<1000<100阴道、创伤、溃疡<1000<100含药材粉的片剂<1000<100含药材粉的丸剂、完整表皮、粘膜制剂<1万<500含药材粉的散剂<10万<500液体制剂<100及酵母菌<100液体眼药<100不得检出三、药剂可能被微生物污染的主要途径药物原料辅料材料制药器械操作人员环境条件包装材料第二节制药卫生管理环境卫生车间卫生个人卫生工艺卫生洁净室的卫生标准（一）我国GMP把洁净度分为四级：＞10万级；10万级；1万级；100级（二）药厂不同区域洁净要求：控制区：10万级标准洁净区：1万级标准无菌工作区：100级标准第三节灭菌方法与无菌操作有关概念：灭菌法：杀死或除去所有微生物的繁殖体和芽孢的技术方法。灭菌：用物理或化学方法将所有致病菌和非致病菌的微生物、细菌的芽孢全部杀死的操作。3.消毒：用物理或化学方法将病原微生物杀死防腐（抑菌）：用低温或化学方法防止和抑制微生物的生长繁殖。5.灭菌原则：(1)以完全杀死芽胞为标准(2)要与药物性质相结合，保证药剂中药物的稳定性。

2、Z值（单位℃）Z值：为D值降低一个对数值所需升高的温度数，即灭菌时间减少到原来的1/10时所需升高的温度或在相同灭菌时间内，杀灭90%的微生物所需要提高的温度。灭菌温度升高，速度常数k值增大，D值减少。

Z=(T2-T1)/(lgD2-lgD1)即D2/D1=10(T2-T1)/Z

当lgD2-lgD1＝1时，即Z＝T2-T1

3、F值与F0值

F(或F0)值可作用验证灭菌效果的参数。(1)F值数学表达式：F=t10(T-T0)/Z

t是测量被灭菌物温度的时间间隔，一般为0.5-1min，T是每个时间间隔t所测量被灭菌物的温度，T0是参比温度。干热灭菌中，Z常取20℃，T0取170℃。为了确保灭菌效果，还应注意两个问题：①根据F0=D121(logNo-logNt)，若N0越大，即被灭菌物中微生物越多，则灭菌时间越长，故生产过程中应尽量减少微生物的污染，应采取各种措施使每个容器的含菌数控制在10以下。②其次计算F0时，应适当考虑增加安全因素，一般增加50％，如规定F0为8分，则实际操作应控制F0为12分。

1.热力灭菌法采用加热的方法，破坏蛋白质与核酸中的氢键，导致蛋白质变性或凝固，致使微生物死亡。包括干热和湿热灭菌法。二、物理灭菌法类别：包括热压灭菌法、流通蒸气灭菌法、煮沸灭菌法和低温间歇灭菌等方法，根据药品性质进行选用合适的方法。1）湿热灭菌法（1）热压灭菌法（掌握）

定义：指用高压饱和水蒸汽加热杀灭微生物的方法。本法一般公认为最可靠的湿热灭菌法。灭菌条件：热压灭菌所需的温度及与温度相当的压力及时间如下:

1)116℃，1.7atm(67kPa，7.1kg/cm2)，40min；2)121℃，2.0atm(97kPa，11kg/cm2)，30min；3)126℃，2.4atm(139kPa，14.1kg/cm2)，15min。

（2）流通蒸气灭菌法定义：指在常压下，采用100℃流通蒸气加热杀灭微生物的方法。灭菌条件：常压下（1.0atm），100℃流通蒸气，时间30-60min。

适用范围：用于消毒及不耐高热制剂的灭菌。

缺点：不能保证杀灭所有的芽孢，如破伤风等厌气性菌的芽孢，是非可靠的灭菌法。一般作为不耐热无菌产品的辅助灭菌手段。（4）低温间歇灭菌法定义：指将待灭菌物置60-80℃的水或流通蒸汽中加热60min，杀灭微生物繁殖体后，在室温条件下放置24h，让待灭菌物中的芽孢发育成繁殖体，再次加热灭菌、放置，反复多次，直至杀灭所有芽孢。适用范围：适合于不耐高温、热敏感物料和制剂。缺点：费时、工效低、灭菌效果低。加适量抑菌剂，以增加灭菌效力。应用本法灭菌的制剂或药品，除本身具有抑菌能力者外，须加适量抑菌剂，以增加灭菌效力。5）影响湿热灭菌的因素1)微生物的种类和数量：芽孢＞繁殖体＞衰老体每个容器的细菌数，控制在10个以内为宜；最初菌数愈少，达到灭菌时间愈短。整个生产过程应尽可能避免微生物污染，尽可能缩短生产过程，并力求在灌封后立即菌。2)蒸气性质：蒸气有饱和、湿饱和、过热三种。。。3)灭菌时间与温度：灭菌温度增高，化学反应速度增加；灭菌时间愈长，起反应的药物愈多。因此，灭菌需要考虑杀死细菌和保证药物有效性两个方面。在能达到灭菌的前提下，尽可能降低灭菌温度和缩短灭菌时间。4)介质pH：药液pH对细菌的活性也有影响：一般微生物在中性液中耐热性最大，在碱性溶液中次之，酸性不利于微生物的发育。所以，一般在生物碱盐类的注射液，因pH较低，用流通蒸气灭菌即可。2）、干热灭菌法（熟悉）在干热环境中灭菌的方法。火焰灭菌法：指用火焰直接灼烧灭菌的方法。适用范围：此法灭菌迅速、可靠、简便，适用于耐火焰材质(如金属、玻璃及瓷器等)的物品与用具，不适合于药物的灭菌。干热空气灭菌法：指用高温干热空气灭菌的方法。(1)干热灭菌条件：一般规定为160-170℃，2-4h；170-180℃，1h以上或250℃灭菌45min（从灭菌物品全达到特定温度后开始计时）。(2)适用范围：耐高温的玻璃和金属制品以及不允许湿气穿透的油脂类(如油性软膏基质、注射用油等)和耐高温的粉末化学药品等的灭菌。(3)缺点：在干燥状态下，热穿透力弱，温度不易均匀，由于灭菌温度过高，不适用橡胶、塑料及大部分药品。

定义：采用辐射、微波和紫外线杀灭微生物和芽孢的方法。（1）紫外线灭菌法定义：采用紫外线（能量）照射杀灭微生物和芽孢的方法。属于表面灭菌。灭菌条件：一般用于灭菌的紫外线波长是200-300nm，灭菌力最强的是波长为254nm的紫外线。适用范围：紫外线进行直线传播，其强度与距离平方成比例地减弱，并可被不同的表面反射。适合于照射物表面灭菌、无菌室空气及蒸馏水的灭菌；不适合于药液的灭菌及固体物料深部的灭菌。2、射线灭菌法普通玻璃可吸收紫外线，因此安瓿中药物不能用此法灭菌。紫外线对人体如照射过久，能产生结合膜炎及皮肤烧灼等现象。一般均在操作前开启紫外线灯约半小时至一小时，然后进行操作。（2）微波灭菌法定义：系采用微波(频率为300MHz-300kMHz)照射产生的热能杀灭微生物和芽孢的方法。适用范围：适合于液体和固体物料，对固体物料具有干燥作用。特点：微波能穿透到介质和物料的深部，表里加热一致，且具有低温、常压、高效、快速(2-3min)、低能耗、无污染、易操作、易维护，产品保质期长(可延长1/3以上)等。（3）辐射灭菌法

定义：系采用放射性同位素(60Co和137Cs)放射的射线杀灭微生物和芽孢的方法。适用范围：适合于热敏物料和制剂，常用于维生素、抗生素、激素、生物制品、中药材和中药制剂、医疗器械、药用包装材料及药用高分子材料等物质的灭菌。特点：不升高产品温度，穿透力强，灭菌效率高，但设备贵，有潜在危险性，对某些药物(特别是溶液型)可能产生药效降低或产生毒性物质和发热物质等。定义：指采用过滤法除去微生物的方法。即药物溶液通过无菌的除菌过滤器，除去活的或死的微生物而得到不含微生物的滤液。属于机械除菌方法。滤膜的材质分亲水性和疏水性两种，根据过滤物品的性质及过滤目的来选材质。适用范围：适于对热非常不稳定的药物溶液、气体、水等物品的灭菌。3、过滤除菌常用除菌滤器微孔薄膜滤器:滤材:高分子薄膜滤器:夾滤材的滤器.微孔薄膜种类与规格:除菌用0.22μm垂熔玻璃滤器：垂熔玻璃滤球:规格：G1－G6号，用G6号滤过除菌（孔经<2μm）；

垂熔玻璃滤棒：规格：粗、中、细三号；仅用于灭菌制剂粗滤。垂熔玻璃漏斗：G1-G6号③砂滤棒（1）硅藻土滤棒：质松，适用于高粘液。（2）多孔素瓷棒：适于低粘液体。砂滤棒易脱沙，对药液吸附性强，改变药液pH，难清洗。定义：是指用化学药品直接作用于微生物而将其杀灭的方法，同时不应损害制品的质量。杀菌剂：对微生物具有触杀作用的化学药品。分为气体杀菌剂和液体杀菌剂。不能杀死芽孢，仅对繁殖体有效。影响杀菌效果的因素：微生物的种类与数量、物体表面状况、杀菌剂的性质。。化学杀菌的目的：减少微生物的数目以控制一定的无菌状态。常用的方法：（1）气体灭菌法和（2）药液灭菌法。三、化学灭菌法(1)气体灭菌法

定义：指采用气态杀菌剂进行灭菌的方法。适用范围：适合环境消毒以及不耐加热灭菌的医用器具、设备和设施等的消毒，粉末注射剂。应注意杀菌剂的残留量和与药物的相互作用。品种：环氧乙烷、甲醛、过氧乙酸等1)环氧乙烷性质：沸点10.9℃，室温下为气体，水中溶解度为1ml水中可溶195ml(20℃，760mmHg)，易穿透塑料，纸板及固体粉末。暴露于空气中，环氧乙烷就可从这些物质消散，对大多数固体呈惰性。杀菌作用：由于其为烷化剂的性质，使菌体蛋白的-COOH、-NH2、-SH、-OH的H，被-CH2-CH2-OH所取代，从而变性失活。适用范围：可用于塑料容器、对热敏感的固体药物、纸或塑料包装的药物、橡胶制品、注射筒、注射针头、衣着敷料及器械等的灭菌。但是，一些塑料、皮革及橡胶与环氧乙烷有强亲和力，故需长达12-24h通空气驱除。环氧乙烷具可燃可爆，用时需用惰性气体二氧化碳或氟利昂稀释。环氧乙烷的吸入毒性较大，与氨相近，但无氨样的剌激嗅味，损害皮肤及眼粘膜，可产生水泡或结膜炎，故应用时要注意。2)甲醛

加热熏蒸甲醛溶液，每立方米空间用40％甲醛溶液30m1，室内相对湿度宜高，以增进甲醛气体灭菌效果。3)丙二醇

丙二醇用于室内空气灭菌具有不挥发性和无引火性等特点，灭菌用量为1ml/m3。4)乳酸

灭菌用量为2ml/m3，杀菌力不及甲醛，但对人无害。5)过氧乙酸

过氧乙酸用于车间灭菌，效力比相同浓度的甲醛大两倍半，对粘膜，眼部无剌激性，对木制品、金属制品、医疗器械均无影响。(2)药液灭菌法定义：指采用杀菌剂溶液进行灭菌的方法。适用范围：常应用于其他灭菌法的辅助措施，适合于皮肤、无菌器具和设备的消毒。常用品种：0.1％-0.2％新洁尔灭溶液、75％乙醇、1％聚维酮碘溶液、酚或煤酚皂溶液等。使用注意：由于化学杀菌剂常施用于物体表面，也要注意其浓度不要过高，以防其化学腐蚀作用。

定义：指整个过程控制在无菌条件下进行的一种操作方法，该方法在技术上并非灭菌操作。适用范围：适用于一些不耐热药物的注射剂、眼用制剂、皮试液、海绵剂和创伤制剂的制备。避箘操作：尽量避免微生物污染。四、无菌操作法(1)无菌操作室的灭菌无菌操作室的灭菌采用灭菌和除菌相结合的方式流动空气：采用过滤介质除菌法静止环境空气：采用气体和液体灭菌法、紫外线空气灭菌法。甲醛溶液加热熏蒸法气体灭菌法之一紫外线灭菌法用于间歇和连续操作过程。液体灭菌法辅助灭菌方法臭氧灭菌法

《GMP验证指南》推荐的方法。特点：1.不增加消毒设备；2.可使臭氧迅速扩散到每个角落；3.杀灭空气净化系统滋生的霉菌；4.灭菌时间短、操作简便、效果好。(2)无菌操作无菌操作场所：①无菌操作室②层流洁净工作台③无菌操作柜无菌操作室要求达到100级空气净化的条件。无菌操作所