消化系统药物.课件

消化系统药物P172

DigestiveSystemAgents1本章要求：1、熟悉抗溃疡药物的结构类型和作用机制。掌握西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁的结构、化学名称、理化性质、体内代谢及用途。掌握H2受体拮抗剂的构效关系。熟悉奥美拉唑的结构、化学名称及用途。2、熟悉止吐药的结构类型和作用机制。昂丹斯琼、地芬尼多。3、熟悉甲氧氯普胺、多潘立酮的结构、化学名称及用途。4、熟悉联苯双酯的结构、化学名称、理化性质、体内代谢及用途。5、了解：西咪替丁的合成路线；西沙必利的结构特点、用途、不良反应和现状MainContents

Anti-ulcerAgents

Antiemtic

ProkineticsAdjuvantforHepaticandBilliaryDiseases消化功能调节药防御因子:粘膜、粘液、局部粘膜的血流、十二指肠的反馈抑制攻击因子：盐酸、胃蛋白酶的分泌、胃窦部的体液性分泌、粘膜的损伤ParietalcellandacidregulationCanaliculus小管小沟fundus基底，底部vagus迷走神经somatostatin生长激素抑制素抗酸药胃黏膜保护药：枸橼酸铋钾、硫糖铝抑制胃酸分泌药抗胆碱能药物H2受体拮抗剂抗胃泌素药质子泵抑制剂主要治疗方法抗酸剂：Al(OH)3，MgO、胃舒平胃粘膜保护剂：米索前列醇、硫糖铝、枸橼酸铋钾、思密达、丙谷胺抗幽门螺杆菌：1982年发现幽门螺杆菌阿莫西林、克拉霉素、甲硝唑、四环素、庆大§１．抗溃疡药AntiulcerAgentsⅠ、H2受体拮抗剂

咪唑类：西咪替丁呋喃类：雷尼替丁噻唑类：法莫替丁

哌啶甲苯类：兰替丁，罗沙替丁吡啶类：依可替丁1.咪唑类：西咪替丁（第一代）P174[结构特点]：咪唑环、胍基、含硫四原子链5-甲基：抑制侧链的翻转，使不能上翻与激动剂结合，但毒性大；

咪唑基团：弱碱性；胍基：强碱性，在生理条件下几乎完全电离，活性低；腈基：使碱性减弱。总的说来呈弱碱性。代谢：硫氧化物或羟甲基的产物临床应用：活动性十二指肠溃疡、胃溃疡、返流性食管炎等。缺点：复发率高；与雌激素受体有亲和力，男子乳腺发育；妇女溢乳；抑制肝药酶，影响许多药物的代谢组胺的结构4（5）-（2-氨乙基）咪唑N1=Nτ，N3=Nπ，侧链N=Nα西咪替丁的设计Cimetidine为合理药物设计的成功典范。对组胺结构改造.引入非极性亲脂取代基-4-甲基组胺。

甲基的位阻作用，限制了组胺侧链的自由旋转，其相互作用小的构象适合于与H2受体键合；

侧链：4C，使之利于与拮抗作用部位键合；S：调整吸电子效应作用，使咪唑环的pKa值接近于组胺，可以与受体更好的键合。双重作用高选择H2受体激动剂活性增强6～8倍，仍有激动作用无激动作用，但拮抗作用较弱高选择性完全H2受体抑制剂O.P.无效拮抗活性增强甲硫米特选择性活性增强但副作用较大高活性、高选择性H2受体拮抗剂布马立胺1.西咪替丁的体内主要代谢途径为（）N-去烷基化B.N-去羧乙氧基化C.S-氧化D.谷胱苷肽结合2.下列叙述中哪些与西咪替丁不符（）A.结构中含有咪唑环B.结构中含有硝基胍结构部分C.与铜离子结合生成蓝灰色沉淀D.经灼热放出H2S，能使醋酸铅试纸变黑色E.与雌激素受体有亲和力3.西咪替丁的化学结构特征是（）A.有呋喃基B.有胍基C.有硫醚基D.有咪唑基E.有腈基CBBCDE体内代谢：o.p.吸收；肌注F为90%以上；代谢物为N-氧化、S-氧化和去甲雷尼替丁。应用：胃及十二指肠溃疡，返流性食管炎。优点：呋喃环代替咪唑环，速效和长效，作用强度较西咪替丁强5-8倍；无抗雄性激素作用；与其它药物相互作用较少。N-氧化物S-氧化物N-去甲基物

下列叙述中哪项与雷尼替丁不符

()A.结构中含有呋喃环

B.结构中含有二甲氨基甲基

C.结构中含有

N-氨基胍基

D.代谢物为

N-氧化

S-氧化及去甲基物

E.作用比西咪替丁强

5-8倍

,具有速效长效特点

下列叙述中哪项与雷尼替丁不符

()A.结构中含硝基乙烯二胺结构部分

B.结构中含噻唑环

C.为反式体

,顺式体无活性

D.对胃及十二指肠溃疡的疗效高，比西咪替丁强5-8倍

E.盐酸雷尼替丁在含氨基酸的注射液中，24小时可保持稳定CB尼扎替丁Nizatidine：以噻唑环置换雷尼替丁中的呋喃环即是。作用为西米替丁的4.8～18倍，口服持续时间长达8h，分子亲脂强，生物利用度很高，对心血管、CNS和内分泌无不良反应。

下列叙述中与法莫替丁不符的是()A.结构中含有磺酰氨基B.结构中含有呋喃环C.为高选择性H2受体拮抗剂D.作用强度比西咪替丁强30～100倍E.作用强度比雷尼替丁强6～10倍

抗溃疡药法莫替丁含有的结构是()A.含有噻唑环

B.含有硝基C.含有咪唑环

D.含有呋喃环E.含有氨磺酰基BAEII.质子泵抑制剂

（ProtonPumpInhibitors,PPI)苯并咪唑类：如奥美拉唑(不可逆型PPI）杂环并咪唑：如咪唑并吡啶衍生物（可逆型PPI）H+/K＋-ATP酶－质子泵：排H＋Cl－，重吸收K＋胃酸分泌过程Omeprazole的开发命名：5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基-甲基)亚磺酰基]-1H-苯并咪唑

结构特点：苯并咪唑环、含有亚磺酰基、3,5-二甲基吡啶基理化性质：1、两性化合物；水溶液不稳定，故应低温避光保存。一般作成肠溶胶囊–奥美拉唑遇酸不稳定2、作用持久（选择性浓缩在胃壁细胞，可存留24h）代谢：苯并咪唑环6位羟基化；脱甲基；吡啶环甲基羟基化硫上两个烃基不同时，硫有手性，亚砜具光学活性左旋体有活性，药用外消旋体比传统的H2受体拮抗剂的治愈率高、速度快、不良反应少。自1997年，销售额在世界抗溃疡药物市场中跃居首位苯并咪唑类质子泵抑制剂SAR*吡啶环：2-取代活性增强苯并咪唑：取代效应不明显，但供电子取代基比吸电子取代基更好，尤其亲脂供电基连接链：以SOCH2为佳，与吡啶2位相连了解：本类药物还有兰索拉唑Lansoprazole等等。含氟，抑制胃酸分泌作用为Omeprazole的2-10倍，化学结构稳定，亲脂性更强，易透过细胞膜，o.p.F比奥美拉唑高。埃索美拉唑Esomeprazole（商品名为耐信）是奥美拉唑的S-异构体，为全球第一个异构体PPI，具有更高的F，通过肝脏时首过代谢率更低，因此血药浓度更高，作用更加高效，变异度更小，使胃内pH>4的时间更长，疗效优于前两代PPI。。可逆性质子泵抑制剂在pH值较低时，发挥抑酸作用，当pH值升高时，不再抑制H+／K+-ATP酶，通过这一可逆型抑制作用的调节，使胃酸稳定在一定水平。H+／K+-ATP酶有两个钾离子结合部位1.与K+结合而活化的部位（K+高亲和性部位）2.与H+交换而输出K+的部位（K+低亲和性部位）可逆性质子泵抑制剂是通过和钾离子高亲和性部位的作用，而达到抑制胃酸分泌作用.发现SCH-32651具有胃酸分泌抑制作用和细胞保护作用。动物实验表明SCH-32651通过直接影响质子泵部位或靠近质子泵部位的胃壁细胞而起作用。了解：可逆性质子泵抑制剂下列叙述中对奥美拉唑不符的是()A.本身无活性属前体药物

B.在体内经H+

催化重排形成活性形式的化合物

C.水溶液不稳定D.为质子泵抑制剂 E.属抗组胺药物奥美拉唑与下列叙述中哪项不符()A.结构中含有苯并咪唑环

B.结构中含有亚磺酰基C.结构中含有3,5-二甲基吡啶基D.在酸催化下经重排而显示生物活性E.本身为碱性化合物,在强酸性水溶液中很快分解EE§2.止吐药Antiemtic昂丹司琼

P183命名：1,2,3,9-四氢-9-甲基-3-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-4H-咔唑-4-酮强效、高选择性阻断中枢及迷走神经传入纤维5-HT3受体结构特点：芳环、羰基和碱性中心，3位手性C（R体活性大）应用：抗化疗如顺铂、阿霉素等、放疗及手术后呕吐优点：用量少，作用强，毒副作用极小。昂丹司琼是由英国葛兰素公司于1990年开发成功的，1991年2月经FDA批准在美国上市，我国于1990年起进口该产品。盐酸地芬尼多（眩晕停）命名：α,α-二苯基-1-哌啶丁醇盐酸盐鉴别：在含枸橼酸的醋酸液中，加热呈玫瑰红色（叔胺特征反应）应用：抗胆碱止吐药，抗晕镇吐优点：副作用小。§3.促动力药（Prokinetics）以抗胆碱药西沙必利、多巴胺D2受体拮抗剂甲氧氯普胺和多潘立酮为例西沙必利Cisapride

P189美国食品及药品管理局（FDA）在1999年底宣布西沙必利可引起昏厥、心电图QT间期延长、室性心律不齐等严重不良反应，其中80余例病人死亡。鉴于问题的严重性，生产厂家主动将西沙必利撤离美国市场，欧洲及其他一些国家也相继宣布将该药撤出医药市场。在我国限制在医院使用。我国有关部门对西沙必利在国内上市6年多的安全性状况进行了评价，发现并无引起死亡和严重不良反应的临床报道，仅有腹泻、遗精、头痛、尿频等不良反应病例。国内使用西沙必利较国外安全的原因，初步认为在于临床用药对象、用药方法和用药剂量等方面存在差别。甲氧氯苄胺P191

Metoclopramide命名：N-[(2-二乙氨基）乙基]-4-氨基-2-甲氧基-5-氯-苯甲酰胺理化性质：具有碱性（含叔胺和芳伯胺）鉴别：1.与H2SO4共热，显黑紫色，加水有荧光，碱化后消失；2.重氮化反应作用机理：为中枢性和外周性多巴胺D2受体拮抗剂应用：促进胃动力（治疗慢性功能性消化不良引起的胃肠运动障碍），止吐缺点：明显的锥体外系症状：嗜睡、倦怠、焦虑、抑郁多潘立酮

P192

Domperidone命名：5-氯-1-[1-[3-(2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基）丙基]-4-吡啶]-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮又名：吗丁啉外周性多巴胺D2受体拮抗剂应用：治疗各种轻度胃瘫，加速胃排空，尤其用于治疗慢性食后消化不良等优点：CNS副作用（锥体外系症状）较少比利时杨森（Jassen）公司开发;我国1991年投产§4.肝胆疾病辅助治疗药物

AdjuvantforHepaticandBiliaryDiseases以联苯双酯为例了解护肝利胆药物的进展

中国目前1.2亿乙肝病毒携带者，其中有3000万慢性乙肝患者，据世界卫生组织（WHO）估算，全球患者数字高达3.5亿。慢性乙肝可导致肝硬化、肝细胞性肝癌甚至是死亡。治疗慢性乙肝的主要药物有两类：干扰素核苷类药物联苯双酯

P193

Bifendate本品是我国研制的治疗肝炎的降酶药物，是合成五味子丙素的一种中间体命名：4,4’-二甲氧基-5,6,5’,6’-二次甲二氧-2,2’-二甲酸甲酯联苯药理作用：对四氯化碳引起的血清谷丙转氨酶升高有明显的降低作用，减轻肝脏的变性、坏死，促进肝细胞再生及肝功能的改善。鉴别：其异羟肟酸铁盐紫色与浓硫酸作用，应用：用于急慢性肝炎，降低ALT的作用快，幅度大。但停药后有反跳现象。黄酮类化合物；又名乙肝灵改善肝功能，稳定肝细胞膜适用于急、慢性肝炎，早期肝硬化及肝中毒等。双飞蓟宾利胆药熊去氧胆酸：甾体化合物，胆酸类似物半合成制备：选用