心型脂肪酸结合蛋白的相关影响因素及其对心力衰竭的预后价值

心型脂肪酸结合蛋白的相关影响因素及其对心力衰竭的预后价值心力衰竭（心衰）时室壁张力增加可导致心肌细胞凋亡和坏死，同时心肌灌注和氧供减少、微环境障碍、慢性炎症、氧化应激及心肌纤维化亦会引起心肌损伤，而心肌损伤是心衰的重要病理生理改变［1,

2］。心型脂肪酸结合蛋白（heart-typefattyacidbindingprotein，H-FABP）是由位于人类染色体1上的FABP3基因编码的一种由132个氨基酸组成的蛋白，主要在心肌细胞内表达，参与转运脂肪酸从细胞膜到线粒体，在正常心脏的脂肪酸代谢中起着重要作用［3］。在心肌组织受损时，大量的H-FABP快速释放，导致血液中的H-FABP含量迅速升高，在心肌损伤后20min内，即可见血液中H-FABP水平升高，3~4h达到峰值，18~30h恢复至基线水平，是一种早期反映心肌损伤的新型生物标志物［4］。Kadowaki等［5］报道，H-FABP是心衰患者发生心源性死亡和心衰再入院的独立预测因子。然而，亦有研究报道，H-FABP不是心衰患者发生全因死亡的独立预测因子［6］。目前关于H-FABP与心衰预后之间的关系尚存争议，不同研究报道的研究结果不一致，且多为小样本量研究。本研究旨在探究H-FABP的相关影响因素及对心衰的预后价值，为H-FABP用于心衰的预后评估和危险分层提供一定的指导价值。对象与方法一、对象纳入2015年7月至2017年7月因心衰在中国医学科学院阜外医院心衰重症监护病房住院的患者进行回顾性队列研究。纳入标准：本次住院主要原因为心衰，心力衰竭的诊断依据《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》［7］，且基线H-FABP相关数据完整。排除标准：肿瘤、自身免疫性疾病、脓毒症等疾病；本次住院主要原因不是心衰，包括急性肺栓塞、主动脉夹层、急性心肌梗死（Killip分级1级）［8］等；基线H-FABP相关数据不完整。根据H-FABP水平三分位数作为分组依据，分为低H-FABP组（H-FABP≤4.04ng/ml）、中H-FABP组（H-FABP4.04~7.02ng/ml）及高H-FABP组（H-FABP≥7.02ng/ml）。主要临床终点事件为全因死亡或心脏移植。此外，将心衰患者分为缺血性心衰和非缺血性心衰2个亚组。缺血性心衰是由于冠状动脉血流减少或中断，导致心肌缺血缺氧引起的心衰，包括缺血性心肌病［9］及由急性冠状动脉综合征引起的急性心衰［10］。不符合上述缺血性心衰诊断标准的心衰则诊断为非缺血性心衰。本研究获得阜外医院伦理委员会批准（2018-1041），且所有患者均签署知情同意书。二、收集相关临床资料包括年龄、性别、体重指数（bodymassindex，BMI）、收缩压、舒张压、心率、高血压、糖尿病、冠心病、心房颤动、服用药物［包括血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensinconvertingenzymeinhibitor，ACEI）/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（angiotensinreceptorblocker，ARB）、β受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂（mineralocorticoidreceptorantagonist，MRA）、利尿剂及地高辛］、纽约心脏协会（NewYorkHeartAssociation，NYHA）心功能分级、超声心动图指标［包括左心房内径、左心室射血分数（leftventricularejectionfraction，LVEF）及左心室舒张末期内径（leftventricularenddiastolicdiameter，LVEDD）］及实验室检测指标［包括白细胞计数、血红蛋白、白蛋白、丙氨酸氨基转移酶、血钠、血钾、甘油三酯、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇（lowdensitylipoproteincholesterol，LDL-C）、肌酐、估算肾小球滤过率（estimatedglomerularfiltrationrate，eGFR）、尿素氮、尿酸、超敏C反应蛋白、N末端B型利钠肽原（N-terminalpro-B-typenatriureticpeptide，NT-proBNP）及高敏心肌肌钙蛋白T（highsensitivitycardiactroponinT，hs-cTnT）］。患者一般临床资料除服用药物来源于出院时，其他资料均为入院时基线资料。三、H-FABP及hs-cTnT检测患者入科后次日晨留取静脉血，静置30min后以3500转/min离心15min（离心半径为13cm），分离出血清，置于-80℃冰箱中保存。采用荧光免疫层析法检测H-FABP浓度（Maya-500，上海奥普生物医药股份有限公司），该试剂设置的截断值为7ng/ml，检测范围为1~120ng/ml。采用量子点荧光免疫法检测hs-cTnT浓度（QD-S600，南京诺唯赞医疗科技有限公司），该试剂设置的截断值为14ng/L，检测范围为5~80000ng/L。四、随访患者出院后每隔3个月给予规律门诊或电话随访，询问并记录患者目前状况、用药情况及有无发生主要临床终点事件等。五、统计学分析采用R4.0.3软件进行统计分析。符合正态分布的连续变量用均数±标准差表示，组间比较采用方差分析；不符合正态分布的连续变量用M（Q1，Q3）表示，组间比较采用秩和检验。分类变量用频数和百分比表示，组间比较采用χ²检验。采用多元线性回归分析与H-FABP独立相关的影响因素。根据既往文献［11］和临床意义，纳入与心衰不良预后密切相关的变量作为校正协变量，包括年龄、性别、BMI、收缩压、糖尿病、冠心病、ACEI/ARB、β受体阻滞剂、NYHA心功能分级、LVEF、肌酐及NT-proBNP，采用多因素Cox回归分析H-FABP是否为心衰患者发生主要临床终点事件的独立预测因子。采用受试者工作特征（receiveroperatingcharacteristic，ROC）曲线及多因素Cox回归模型风险预测检验分析H-FABP与hs-cTnT对心衰患者发生主要临床终点事件的预测价值，并比较H-FABP与hs-cTnT对心衰患者发生主要临床终点事件的预测价值。采用Kaplan-Meier生存曲线比较不同H-FABP水平组间的生存率差异。进行多元线性回归分析和多因素Cox回归分析时，对部分连续变量数据进行log2转换，以使数据接近正态分布。以P<0.05为差异有统计学意义。结果一、一般临床资料比较2015年7月至2017年7月在中国医学科学院阜外医院心衰重症监护病房住院的患者共1352例，符合入选和排除标准的患者共877例。总人群中基线H-FABP的水平为5.14（3.59，8.30）ng/ml。与低H-FABP组、中H-FABP组比较，高H-FABP组患者年龄较大，BMI、收缩压、舒张压、ACEI/ARB、β受体阻滞剂、MRA、NYHA心功能分级Ⅰ/Ⅱ级、血红蛋白、白蛋白、丙氨酸氨基转移酶、血钠、甘油三酯、总胆固醇、LDL-C及eGFR较低，糖尿病、冠心病、心房颤动、NYHA心功能分级Ⅳ级、左心房内径、血钾、肌酐、尿素氮、尿酸、超敏C反应蛋白、hs-cTnT及NT-proBNP较高，差异均具有统计学意义（P均<0.05）；而3组患者在性别、心率、高血压、利尿剂、地高辛、LVEF、LVEDD、白细胞计数方面差异均无统计学意义（P均>0.05）（表1）。二、H-FABP相关影响因素分析多元线性回归分析结果显示，年龄、冠心病、丙氨酸氨基转移酶、尿酸及NT-proBNP与H-FABP呈正相关（β=0.012、0.238、0.001、0.345、0.063，P均<0.05），女性、血红蛋白、白蛋白、血钠及eGFR与H-FABP呈负相关（β=-0.184、-0.006、-0.016、-0.034、-0.006，P均<0.05）（表2）。三、基线H-FABP与心衰的预后价值分析共有119例（13.6%）患者出现失访，在随访931（412~1185）d时，246例（32.5%）患者发生了全因死亡或心脏移植。多因素Cox回归分析结果显示，基线H-FABP（log2H-FABP）是心衰患者发生全因死亡或心脏移植的独立预测因子（HR=1.39，P<0.001）（表3）。ROC曲线分析结果显示，基线H-FABP对心衰患者3个月、1年及2年发生全因死亡或心脏移植均具有较好的预测价值（ROC曲线下面积分别为0.69、0.69及0.71），对应的基线H-FABP最佳截断值分别为5.85、6.54及6.54ng/ml（图1A）。与基线hs-cTnT对心衰患者3个月、1年及2年发生全因死亡或心脏移植的预测价值（ROC曲线下面积分别为0.75、0.72及0.73）（图1B）相比，H-FABP的预测价值较hs-cTnT稍低，但随着时间的延长，两者间的差距缩小。基础模型纳入的变量包括年龄、性别、BMI、收缩压、糖尿病、冠心病、ACEI/ARB、β受体阻滞剂、NYHA心功能分级、LVEF及肌酐，多因素Cox回归模型风险预测检验结果显示，基础模型联合基线H-FABP的C指数高于基础模型（0.795比0.784，P<0.001）；与基础模型联合基线hs-cTnT比较，基础模型联合基线H-FABP的C指数较低（0.795比0.804，P<0.001）；在基础模型+基线NT-proBNP基础上联用基线H-FABP的C指数高于基础模型+基线NT-proBNP（0.809比0.805，P<0.001）。H-FABP分别以6.54ng/ml及其水平三分位数作为截断值分组，Kaplan-Meier生存曲线分析结果显示各组间生存率的差异均有统计学意义（P均<0.001）（图2）。

图1

不同时间点心型脂肪酸结合蛋白（1A）和高敏肌钙蛋白T（1B）对心力衰竭预后预测效能的ROC曲线

图2

H-FABP分别以6.54ng/ml（2A）及其水平三分位数（2B）为截断值分组的Kaplan-Meier生存曲线分析四、基线H-FABP与不同亚组心衰的预后价值分析缺血性心衰患者共305例，其中49例失访；非缺血性心衰患者共572例，其中70例失访。多因素Cox回归分析结果显示，基线H-FABP（log2H-FABP）是缺血性心衰患者发生全因死亡或心脏移植的独立预测因子（HR=1.74，P<0.001），亦是非缺血性心衰患者发生全因死亡或心脏移植的独立预测因子（HR=1.28，P=0.027）（表4）。讨论心肌损伤是心衰发生发展的一种重要病理生理机制，H-FABP是一种可早期识别心肌损伤的新型生物标志物，同时可反映心肌代谢紊乱［12,

13］。除了心肌损伤可引起H-FABP的升高，血液中H-FABP的升高还受其他多种因素的影响。多项研究显示，H-FABP与年龄、性别、冠心病、肾功能、利钠肽相关［6，14,

15,

16,

17,

18,

19］，与LVEF、NYHA心功能分级无关［15，18，20］。本研究多元线性回归分析结果显示年龄、性别、冠心病、eGFR及NT-proBNP与H-FABP相关，而LVEF、NYHA心功能分级与H-FABP无关，与既往研究相一致。然而，亦有研究显示，H-FABP与年龄、eGFR、利钠肽无关，与LVEF、NYHA心功能分级相关［17,

18,

19，21］。目前关于H-FABP的相关影响因素尚存争议，有待相关研究证实。多项研究显示，H-FABP是心衰患者发生心血管不良事件的独立预测因子［5，19，22］，H-FABP与利钠肽联合应用可为心衰的危险分层提供更好的预测价值［22］。本研究显示，基线H-FABP是心衰患者发生全因死亡或心脏移植的独立预测因子，在基础模型和基线NT-proBNP基础上，联用基线H-FABP可为心衰预后评估提供额外的预测价值，与既往研究相一致。然而，Hoffmann等［6］报道，H-FABP是心衰患者发生心衰再入院的独立预测因子，而不是心衰患者发生全因死亡的独立预测因子。与非缺血性心衰相比，心肌损伤在缺血性心衰发生发展中的作用更大，目前尚缺乏H-FABP对缺血性心衰和非缺血性心衰的相关亚组研究，本研究亚组分析结果显示，基线H-FABP是缺血性心衰患者发生全因死亡或心脏移植的独立预测因子，亦是非缺血性心衰患者发生全因死亡或心脏移植的独立预测因子。目前关于H-FABP与心衰不良预后之间的关系尚存争议，且缺乏H-FABP在不同亚组心衰人群的相关研究，有待相关研究进一步证实。目前尚无H-FABP用于心衰诊断、预后评估及指导治疗的相关指南或专家共识，关于H-FABP用于心衰预后评估的最佳截断值尚存争议。Niizeki等［22］报道，H-FABP用于心衰预测不良事件的最佳截断值为4.3ng/ml。Setsuta等［23］报道，H-FABP用于心衰预测不良事件的截断值为4.5ng/ml。本研究中ROC曲线分析结果显示，H-FABP用于心衰患者预测全因死亡或心脏移植的最佳截断值为6.54ng/ml。H-FABP以6.54ng/ml作为截断值分为高、低2组，Kaplan-Meier生存曲线分析结果显示，高值组的生存率显著低于低值组。目前关于H-FABP用于心衰预后评估的最佳截断值尚存争议，不同研究报道的研究结果不一致。本研究是一个回顾性、单中心研究，关于H-FABP对心衰预后评估的最佳截断值，尚有待于相关研究进一步去证实。H-FABP的主要生理功能是转运脂肪酸从细胞膜到线粒体，心肌损伤后，H-FABP释放入血，心肌细胞内H-FABP减少，一定程度上会影响心肌细胞内脂肪酸的转运，导致血液中脂肪酸水平升高［3］，理论上会引起血液中血脂水平升高。然而，本研究发现，与低H-FABP组、中H-FABP组相比，高H-FABP组患者血脂（甘油三酯、总胆固醇及LDL-C）水平较低，同时NYHA心功能分级Ⅲ级或Ⅳ级占比较多，表明高H-FABP组患者心衰程度较重，血脂水平