口服降糖药最新进展

口服降糖药物的应用及新进展高血糖的药物治疗多基于2型糖尿病的两个主要异常病理生理改变：胰岛素抵抗胰岛素分泌受损口服降糖药适应症用于治疗2型糖尿病-饮食控制及运动治疗后，血糖控制不满意者2型糖尿病出现以下情况，则应采用胰岛素治疗-酮症酸中毒-高渗性非酮症性酸中毒-合并感染、创伤或大手术-妊娠-使用口服降糖药物，血糖控制不满意者糖尿病口服降糖药物胰岛素促分泌药物胰岛素增敏药物a-糖苷酶抑制剂磺脲类非磺脲类双胍类噻唑烷二酮类DPP-Ⅵ抑制剂降糖药物的作用机制肌肉及脂肪组织-葡萄糖苷酶抑制剂+–(-)(+)(-)(+)(+)碳水化和物的吸收肝糖产生胰岛素分泌葡萄糖摄取血糖胃肠道胰腺肝脏双胍类降糖药噻唑烷二酮磺脲类降糖药苯甲酸类衍生物◆主要刺激胰岛β细胞分泌胰岛素与β细胞膜上的Su受体特异性结合，使K+通道关闭，膜电位改变，Ca++通道开启，胞内Ca++升高，使胰岛素分泌 ◆胰外效应肝脏胰岛素抵抗减轻外周组织胰岛素抵抗减轻磺脲类（Sulfonylureas,Su）降血糖作用机理适应症

◆DM2，非肥胖者的一线治疗药物禁忌症◆

DM2伴酮症酸中毒，或有酮症和倾向◆严重感染，手术及应激时◆严重慢性并发症，严重肝肾功不全◆妊娠时，或对本药过敏者◆

1型糖尿病

磺脲类药物治疗适应症胰腺β细胞仍旧有功能—胰腺仍能分泌足够的胰岛素在18岁以后被诊断为2型糖尿病的患者新诊断的非肥胖的2型糖尿病患者能够规律进食不会忘记进餐的2型糖尿病患者，并且对饮食治疗掌握较好的患者不需要胰岛素治疗的糖尿病患者肥胖的2型糖尿病患者服用双胍类、噻唑烷二酮类、α糖苷酶抑制剂效果不满意或不能耐受磺脲类降糖治疗效果◆多数2型糖尿病（DM2）开始治疗时有效◆空腹及餐后血糖可降低◆HbAlc可下降1-2%◆是目前许多国家和国际组织制定的糖尿病指南中推荐的控制2型糖尿病患者高血糖的主要用药不同磺脲类药物药效及剂量

药效时间半衰期剂型每日剂量分次/日（h）（h）（mg/片）(mg）甲磺丁脲

6-124-8 500500-15002-3（已淘汰）格列苯脲

16-2410-16 2.52.5-151-2格列齐特

12-2412 8080-3201-3格列吡嗪8-242-4 52.5-302-3格列喹酮

6-8

2-4

30

180

2-3格列美脲

24612-81

排泄途径（%） 代谢谢产物肾脏 粪便便格列苯脲50 50 有降糖糖作用格列齐特60-7020抑制PC聚集集、降脂格列吡嗪90 10抑抑制PC聚聚集、降脂格列喹酮5 95无降糖作用格列美脲60 40 无降糖糖作用磺脲类药物代代谢特点不良反应通常耐受性好好，不良反应应发生率3.2%◆低血糖,最常常见，最严重重◆1-3%消化化道不适◆<0.1%血血液系统反应应◆体重增加低血糖的诱因因◆进餐延迟，或或体力活动加加剧，尤其二二者兼有◆药物剂量过大大，尤其长效效制剂◆一般不严重，，进食可缓解解◆年老者体弱，，长期剂量偏偏大，可发生生严重低血糖，甚至至死亡注意:◆餐前半小时服服用，从小剂剂量开始◆对老年人和肾肾功能不全者者建议用短效效磺脲类药物物◆优降糖易导致致严重低血糖糖，老年人慎慎用◆不主张足量使使用，3-4片即可甲氨酰甲基苯苯甲酚衍生物物（瑞格列奈；；那格列奈））餐时血糖调节节剂◆作用机理：与与Su相似，，有不同点◆与胰岛β细胞胞膜上结合位位点不同◆不加速β细胞胞功能衰竭不进入细胞内内不抑制蛋白白质（胰岛素素原）的合成成不促进胞泌泌作用2型糖尿病患患者的胰岛素素分泌模式诺和龙®模拟自然恢恢复生理性胰胰岛素分泌瑞格列奈作用用特点◆口服吸收好，，30-60分钟达最大大血液浓度◆半衰期60分分钟，生物利利用度63%◆92%经粪胆胆途径排泄，，代谢产物无无降糖活性◆降低空腹血糖糖4.1mmol/l，，餐后血糖5.7mmol/L◆HbA1c降降低1-1.5%瑞格列奈临床床应用◆适用于DM2，单独或与双双胍类，α-糖苷酶抑制剂、胰岛素素增敏剂、NPH胰岛素素合用◆进餐时服用，，不进餐不服服药◆初始剂量0.5mg，最最大单剂量每每次主餐前4mg,每日最大剂量量16mg瑞格列奈安全全性及不良反反应◆耐受性好，仅仅少数人有轻轻度的不良反反应常见：头昏、、头痛、上呼呼吸道感染、、乏力、震颤、食欲增增加◆低血糖、发生生率低，症状状轻，多在白白天发生◆92%经粪胆胆途径排泄，，轻度肾功能能损害者可以以口服双胍类(Biguanides)◆苯乙双胍(降降糖灵)国外已淘汰，，应用不当可可引起乳酸酸酸中毒◆二甲双胍为目前国际、、国内主要应应用的双胍类类药物，引起乳酸酸酸中毒少UKPDS亚亚组试验显示示可以减少肥肥胖2型糖尿尿病患者心血血管事件和死死亡率可以防止或延延缓糖耐量异异常向糖尿病病的进展2007年中中国2型糖尿尿病防治指南南许多国家和国国际组织制定定的糖尿病指指南中推荐二二甲双胍作为为超重和肥胖胖2型糖尿病病患者控制高高血糖的一线线用药有些指南还推推荐为非肥胖胖2型糖尿病病患者的一线线用药2007年中中国2型糖尿尿病防治指南南二甲双胍作用用机理◆抑制肝糖原异异生，减少肝肝葡萄糖输出出◆减少肠道对葡葡萄糖的吸收收◆增强机体对胰胰岛素的敏感感性◆增强外围组织织对葡萄糖的的摄取◆不刺激胰岛素素分泌，单独独应用不引起起低血糖二甲双胍适应应症◆DM2，肥胖，胰岛岛素偏高者尤尤为相宜◆DM2磺脲类继发性性失效改用或或加用此药◆DM1用胰岛素治疗疗，血糖不稳稳定，加用二二甲双胍胍，可以以有助于稳定定血糖，减少少胰岛素用量量二甲双胍治疗疗效果◆降低空腹、餐餐后高血糖◆降低HbA1c(1-2%)◆与磺脲类效果果相似◆降低VLDL-C，TG◆轻度降低LDL-C，升升高HDL-C◆不增加体重，，可伴体重降降低二甲双胍不良良反应◆最常见：消化化道反应腹泻、恶心、、呕吐、腹胀胀、厌食◆最重要：乳酸酸性酸中毒肾功能减退、、老年人等情情况应加警惕惕二甲双胍用药药方法◆开始时用小剂剂量，每次250mg,日服2-3次，餐中或餐后服服◆告知病人有可可能出现消化化道反应，经经一段时间有可能减轻轻、消失◆按需逐渐调整整剂量，每日日以2000mg为度◆老年人减量二甲双胍禁忌忌症◆对此药过敏者者◆肾功能减退，，血清肌酐>1.4mg/dl◆急性、慢性酸酸中毒◆心、肝、肺疾疾病，伴缺氧氧、酸中毒倾倾向◆妊娠在作造影检查查使用碘化造造影剂时，应应暂时停用二二甲双胍二甲双胍全面面干预CVD危险因素UKPDS34:二甲双胍可以以改善胰岛素素敏感性1仅二甲双胍能能降LDL-C达达10mg/dl4二甲双胍不影响体重4全面降糖机制制，降低A1c达达1-2%2UKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group.Lancet1998(9131);352:854–865.NathanDM,etal.DiabetesCare.2009Jan;32(1):193-203.SaenzA,etal.CochraneDatabaseSystRev.2009;Issue4BolenS,etal.AnnInternMed.2007;147(6):386-99.轻微降低舒张张压330口服降糖药对对动脉粥样性性血管疾病的的

实验室标标志物的影响响UwaifoGI,etal.AmJCardiol.2007;99(4A):51B-67B.噻唑烷二酮(Thiotholidinediones)（罗格列酮，吡格列酮））降血糖作用机机理：◆减轻外周组织织对胰岛素的的抵抗◆减少肝中糖原原异生作用◆激活PPARr（过氧化化物酶体增生生激活受体γγ1）PPARr为为核转录因子子，可调控多多种影响糖脂脂代谢基因的转录录◆促进外周组织织由胰岛素刺刺激Glut4介导的葡葡萄糖摄取取作用脂解作用增加加肌肉和脂肪组组织的葡萄糖糖摄入降低以以及肝脏葡萄萄糖输出增加加高血糖胰岛素抵抗细胞功能异常常游离脂肪酸升升高葡萄糖毒性脂毒性胰岛素抵抗与与细胞功能异常常相关联噻唑烷二酮的适应症及效效果◆治疗2型糖尿尿病，单独应应用或与磺脲脲类、双胍类、胰岛素素合用◆降低空腹及餐餐后血糖，单单独用不引起起低血糖◆单独应用可降降低HbAlc约1-1.5%，与与其他血糖药合用，HbAlc下降降更多噻唑烷二酮用药方法◆餐前，或进餐餐时服用◆罗格列酮：开开始剂量2-4mg/日日，最大12mg/日◆吡格列酮：开开始剂量15mg/日，，最大45mg/日◆合用其他降糖糖药时应减少少剂量噻唑烷二酮不不良反应及禁禁忌症体重增加和水水肿是噻唑烷烷二酮类药物物的常见副作作用；与胰岛岛素联合使用用时表现更加加明显由于于存存在在体体液液潴潴留留的的不不良良反反应应，，已已经经有有潜潜在在心心衰衰危危险险的的患患者者应应用用该该药药物物可可以以导导致致心心衰衰加加重重单独独使使用用时时不不导导致致低低血血糖糖，，但但与与胰胰岛岛素素或或促促胰胰岛岛素素分分泌泌剂剂联联合合使使用用时时可可增增加加发发生生低低血血糖糖的的风风险险在使使用用噻噻唑唑烷烷二二酮酮类类药药物物之之前前应应检检查查肝肝功功能能并并在在使使用用过过程程中中注注意意肝肝功功能能的的监监测测有关关评评价价噻噻唑唑烷烷二二酮酮类类药药物物对对心心血血管管系系统统影影响响的的临临床床试试验验正正在在进进行行中中；；近近期期研研究究提提示示此此类类药药物物可可能能增增加加女女性性患患者者骨骨折折的的风风险险2007年年中中国国2型型糖糖尿尿病病防防治治指指南南不同同机机构构对对罗罗格格列列酮酮事事件件的的声声明明EMA（（欧欧洲洲药药品品管管理理局局））1、、建建议议暂暂停停文文迪迪雅雅及及含含文文迪迪雅雅的的复复方方制制剂剂的的上上市市许许可可2、、使使用用该该药药物物的的患患者者应应与与医医生生讨讨论论其其他他适适宜宜的的治治疗疗方方案案，，在在没没有有咨咨询询医医生生前前不不要要停停止止治治疗疗3、、医医生生应应停停止止开开具具含含该该药药的的处处方方4、、暂暂停停至至该该药药能能够够提提供供对对某某些些人人群群效效益益大大于于风风险险的的有有力力证证据据不同同机机构构对对罗罗格格列列酮酮事事件件的的声声明明FDA（（美美国国食食品品与与药药物物管管理理局局））1、、严严格格限限制制文文迪迪雅雅的的使使用用，，仅仅用用于于哪哪些些其其他他药药品品无无法法控控制制病病情情的的T2DM2、、目目前前正正在在使使用用并并从从中中获获益益的的患患者者可可在在自自愿愿情情况况下下继继续续使使用用3、、医医生生必必须须证证实实并并书书面面写写明明患患者者符符合合使使用用条条件件，，患患者者必必须须了了解解该该药药心心血血管管安安全全性性的的描描述述不同同机构构对罗罗格格列列酮酮事事件件的的声声明明SFDA（（国国家家食食品品药药品品监监督督管管理理局局））1、、要要求求药药品品不不良良反反应应中中心心立立即即分分析析该该药药在在我我国国的的不不良良反反应应报报告告和和监监测测情情况况并并组组织织专专家家进进行行综综合合评评价价，，根根据据结结果果将将采采取取相相应应的的监监管管措措施施2、、提提醒醒医医生生和和患患者者关关注注该该药药的的心心血血管管风风险险，，在在选选择择用用药药时时进进行行充充分分的的风风险险/效效益益分分析析3、、建建议议有有缺缺血血性性心心脏脏病病、、心心衰衰或或有有心心衰衰史史的的患患者者及及时时咨咨询询医医生生，，发发现现药药品品不不良良反反应应及及时时报报告告药药品品不不良良反反应应监监测测机机构构α-糖糖苷苷酶酶抑抑制制剂剂阿卡卡波波糖糖（（拜拜糖糖苹苹））米格格列列醇醇伏格格列列波波糖糖（（倍倍欣欣））α-葡葡萄萄糖糖苷苷酶酶（（αα-glucosidase））抑抑制制剂剂阿卡卡波波糖糖（（Acaebose））作作用用机机理理◆抑制制αα糖糖苷苷酶酶，，此此酶酶将将小小分分子子复复合合糖糖分分解解为为单糖糖，，主主要要为为葡葡萄萄糖糖后后，，方方能能吸吸收收◆延缓缓肠肠道道碳碳水水化化合合物物的的吸吸收收降降低低餐餐后后高高血血糖糖◆减轻轻餐餐后后高高血血糖糖对对ββ细细胞胞的的刺刺激激作作用用◆增加加胰胰岛岛素素敏敏感感性性阿卡卡波波糖糖适适应应症症◆DM2，也也适适用用于于儿儿童童及及青青春春期期DM2，阿卡波波糖可可防止止或延延缓IGT进展展为2型糖糖尿病病◆可单独独应用用◆也可与与磺脲脲类或或二甲甲双胍胍联合合应用用，提提高疗疗效，，改善善上二二类药药物的的效果果（UKPDS证明明）◆对用胰胰岛素素治疗疗的DM1血糖不不稳定定者，，可合合用阿阿卡波波糖，，改善善血糖糖控制制，但但二者者应减减量，，并注注意低低血糖糖的发发生阿卡波波糖禁禁忌症症◆对此药药呈过过敏反反应◆肠道疾疾病：：炎症症、溃溃疡、、消化化不良良、疝疝等◆肾功能能减退退，血血清肌肌酐>2.0mg/dl◆肝硬化化◆糖尿病病伴急急性并并发症症、感感染、、创伤伤、手手术、、酮症酸酸中毒毒◆合用助助消化化药、、制酸酸药、、胆盐盐等可可削弱弱α糖糖苷酶抑抑制的的效果果◆妊娠、、哺乳乳阿卡波波糖治治疗效效果◆可显著著降低低餐后后高血血糖◆空腹血血糖亦亦可有有轻度度降低低◆HbAlc降低低约0.5-0.8%，，与磺磺脲类类合用用HbAlc可降降低约约2%◆作用不不会随随时间间推移移而降降低阿卡波波糖治治疗效效果◆不增高高血清清胰岛岛素，，反而而使其其稍降降低◆不增加加体重重，少少数病病人体体重可可下降降◆单独应应用不不引起起低血血糖；；与其他他降糖糖药或或胰岛岛素合合用有有可能能引起起低血血糖，，如发发生应应采用用葡萄萄糖治治疗，，其他他糖类类无效效阿卡波波糖用用药方方法◆原则：：开始始量小小，缓缓慢增增加◆在就餐餐时，，先服服药随随即进进餐，，过早早或过过迟，，服药降降低效效果◆开始时时每日日2-3次次，每每次25mg以以后逐逐步、、缓慢慢加量，，最多多增至至每日日100mgTid◆老年人人用量量酌减减阿卡波波糖不不良反反应◆主要为为消化化道反反应，，由于于治疗疗初期期碳水水化合合物在在小肠肠内未未完全全吸收收，到到达结结肠时时，在在细菌菌作用用下发发酵所所致腹腹胀，，排气气增加加、腹腹痛、、腹泻泻经数数周后后，小小肠中中、下下段αα-糖糖苷酶酶被诱诱导出出来，，碳水水化合合物在在整个个小肠肠内逐逐渐吸吸收，，不到到达结结肠，，消化化道反反应即即减轻轻、消消失使用口口服降降糖药药应考考虑◆首选什什么药药物及及剂量量◆剂量以以什么么样速速度增增加◆希望达达到血血糖水水平是是什么么◆何时开开始联联合治治疗◆2-3种药药物怎怎样联联合◆联合用用药安安全性性如何何治疗方方案选选择＊HbA1c有效效性从基值值的下下降程程度达到的的目标标＊作用机机制的的协同同性＊低血糖糖的频频度和和严重重程度度＊依从性性＊方便＊价格联合用用药原原则当单独独使用用某一一药物物不能能达到到目标标时磺酰脲脲类、、双胍胍类、、噻唑唑烷二二酮类类和-糖苷酶酶抑制剂剂等口口服降降糖药药可联联合使使用各类口口服药药还可可与胰胰岛素素合用用小剂量量各种种药物物联合合使用用，可可减少少单一一药物物毒副作用用老年糖糖尿病病治疗疗中口口服降降糖药药的注注意事事项老年人人随年年龄增增长多多器官官功能能减退退，伴伴肾、、心、、肝功功能不不良者者，忌忌用二二甲双双胍有心功功能不不全者者避免免使用用噻唑唑烷二二酮类类药物物避免首首选作作用强强且作作用持持续时时间长长的磺磺脲类类降糖糖药如如格列列本脲脲等，，以避避免低低血糖糖可选择择-糖苷苷酶抑抑制剂剂，或或小剂剂量作作用温温和或或半衰衰期短短的胰胰岛素素促分分泌剂剂，根根据血血糖变变化逐逐渐加加量因老年年人对对低血血糖耐耐受差差，后后果严严重，，因此此在治治疗中中重点点是避避免低低血糖糖发生生，而而非强强化治治疗控控制血血糖●磺脲类类:餐餐前半半小时时服●第3代代磺脲脲类：：格列列美脲脲，早早餐前前服用用，qd●诺和龙龙：进进餐服服药，，不进进餐不不服药药●双胍类类：在在餐前前、餐餐中、、餐后后服用用都可可以，，在在餐中中服对对胃肠肠道刺刺激小小，不不影响响药物物吸收收●噻唑烷烷二酮酮类：：空空腹服服用，，qd口服降降糖药药服用用时间间中国2型糖糖尿病病的控控制目目标2型糖糖尿病病口服服药物物的新新进展展治疗糖糖尿病病的新新手段段----肠促促胰岛岛素▽胰高糖糖素样样肽1(GLP-1)和和葡萄萄糖依依赖性性促胰胰岛素素多肽肽(GIP)▽具有葡葡萄糖糖浓度度依赖赖性降降糖：：只在在血糖糖升高高时促促进胰胰岛素素释放放，抑抑制胰胰高糖糖素分分泌▽上调胰胰岛素素基因因表达达，促促进胰胰岛素素合成成、β细胞增增殖▽半衰期期短，，数分分钟内内会被被二肽肽基肽肽酶（（DPP-4））降解解人体的的GLP-1具有多多重生生理作作用大脑胰岛素素分泌泌(葡萄糖糖依赖赖)胰高血血糖素素分泌泌胰岛素素合成成细胞量量（动动物试试验））胰腺肝脏

肝糖输出

能量摄摄取（（中枢枢介导导延缓缓胃排排空，，减少少进食食）胃肠道道减少动动力治疗糖糖尿病病的新新手段段----肠促促胰岛岛素－由肠道道L细细胞、、K细细胞分分泌－改善善ß细细胞功功能,延延缓糖糖尿病病进展展－葡萄萄糖浓浓度依依赖性性降糖糖，避避免低低血糖糖－改善善1相相及最最大胰胰岛素素分泌泌恢复复ß细细胞的的敏感感性－作用用下丘丘脑和和胃，，减轻轻体重重－改善善左心心室功功能和和内皮皮细胞胞功能能2型糖尿病GLP-1GIP分泌泌水平和活性性显著下降肠促胰素效应应显著降低治疗糖尿病的的新手段--肠促胰岛素素----DDP-4抑制制剂▽抑制DDP-4，生理性性增加GLP-1和GIP▽促进胰岛素分分泌，抑制胰胰高糖素分泌泌增加胰岛细胞胞量、抑制胃胃排空、减轻轻体重▽口服吸收快，，2-4小时时达峰▽降低空腹及餐餐后血糖、HBA1C▽低血糖少，大大剂量时偶有有血小板、淋淋巴细胞数减减少，停药后后恢复西格列汀（捷捷诺维）：100mg,QD沙格列汀:5mg,QD可降低空腹及及餐后血糖HbA1c下下降0.5