帕金森病的临床诊断与药物治疗备份

帕金森病的

临床诊断与

药物治疗北京大学第一医院神经内科孙相如1

帕金森病

─21世纪仅次于心脑血管疾病和肿瘤的致残性疾病2一.帕金森病的临床诊断:

目前我国应用的诊断标准为英国脑库(UnitedKingdomParkinson’sDiseaseSocietyBrainBankClinicalDiagnosticCriteriaforIdiopathicParkinsonDisease),因为此标准是基于病理学确立的,其诊断的正确率可达90%左右。3

(一)符合标准1.运动减少：自主运动启动缓慢,并 伴有重复动作的速度和幅度的进 行性减小；2.至少具备下列一项：(1).肌强直；(2).4~6Hz静止性震颤；(3).姿势不稳,但应排除由原发 于视觉的、前庭的、小脑 的、或由本体感觉的障碍 引起的姿势平衡障碍。

4（二）排除标准1.有反复卒中发作病史,并伴随帕金 森样特征的阶梯式进行；2.反复的头部外伤史；3.肯定的脑炎病史；4.动眼危象；5.症状发生时应用抗精神病药物；6.多于1个亲属受累；57.持续缓解；8.病后3年,严格限于一侧的体征；9.核上性凝视麻痹；10.小脑体征；11.早期严重的自主神经损害；12.早期严重痴呆伴随有记忆、语言和行为障碍；613.Babinski征；14.在CT扫描上,有脑肿瘤或交通性脑 积水；15.对大剂量L-dopa无效(如能排除吸 收不良)；16.MPTP暴露史。7（三）支持标准确诊PD需要三项或三项以上：1.单侧起病；2.有静止性震颤；3.疾病呈进行性；4.持续地不对称，开始受损侧最重；

85.对L-dopa治疗有良好的反应(70~100%)； 6.严重的L-dopa引起的舞蹈(异动症)；7.L-dopa疗效持续5年或更长；8.病程10年或更长。9二.PD的非运动症状（一）重新认识PD的病理学HeikoBraaketal（2003）对PD传统的病理学观察提出了挑战，Lewybody形成、分布的广泛形式，远超出以前传统神经病理学对PD描述，即：最初变性部位在中脑黑质致密带，通常累及脑干色素神经元。

10通过研究大大量尸检的的的脑，根根据lewybody及及其轴突突的分布，，提出了PD脑组织受累的进进行过程，，并分为6期：1期：累及及延髓的迷迷走神经运运动背核和和舌咽神经核核；2期：1期加上中中缝核的尾尾端、蓝斑斑下核核；113期：以以前的病理理改变加上上累及黑质质緻密带；4期：进进一步累及及经内嗅觉觉皮层和海海马CA2区；5期和6期期：进行性性累及新皮皮层。在检查过的的大量病例例中，指示示病变逐步步、进行性性，并呈较较为广泛地地累及，而而非很少有有变化的定定型的模式式。12BraakH,GhebremedhinE,RubU,BratzkeH,DelTrediciK.StagesinthedevelopmentofParkinson'sdiseaserelatedpathology.CellTissueRes.2004Oct;318(1):121-134.1314研究所有病病例，均为为临床诊断断的PD，，病理至少少为第3期期；提示：：两个较早早的分期，，其临床特特征是极难难捉摸的或或确实是临临床沉默的的。目前已确认认，PD广广泛的病理理学损害已已超出了黑黑质-纹状状体多巴胺胺系统损害害的范围，，而是与多多种神经递递质改变相相关联。15去甲肾上腺腺素神经元元—蓝斑（（LC）胆碱能神经经元—丘脑底核（（NBM））迷走神经运运动背核（（DMN））桥脑脚核（（PPN））嗅区大脑半球（（特别是海海马）脊髓和周围围的自主神神经系统五羟色胺能能神经元——中缝核（（raphe）16提示：①在PD中有有些症状先先于运动症症状发生，，如睡眠障障碍、嗅觉觉损害、便便秘、抑郁郁等，有些些可有助于于早期诊断断；②上述神经元元结构损害害引起的症症状，对多多巴胺能药药物无效。。17（二）PD对多巴巴无反应的的运动和非非运动症症状1.运动动症状步态态障障碍碍跌倒倒冻结结步步态态姿势势不不稳稳语言言和和咽咽下下损损害害182.PD复复杂杂的的非非运运动动症症状状A.神神经经精精神神症症状状淡漠漠、、焦焦虑虑、、惊惊恐恐发发作作快快感感缺缺失失、、抑抑郁郁谵妄妄状状态态幻觉觉、、错错觉觉、、妄妄想想痴呆呆冲动动控控制制障障碍碍19B.睡睡眠眠障障碍碍快速速眼眼动动(REM)睡睡眠眠期期行行为为障障碍碍(RBD)过度度的的白白天天嗜嗜睡睡(EDS)生动动的的梦梦境境失眠眠不安安腿腿和和周周期期性性肢肢体体运运动动20C.自自主主神神经经症症状状直立立性性低低血血压压排尿尿障障碍碍,如如尿尿急急、、尿尿频频、、夜夜尿尿症症性功功能能不不良良、、性性欲欲亢亢进进（（很很可可能能药药物物性性））发作作性性出出汗汗皮脂脂溢溢干眼眼症症21D.胃胃肠肠道道症症状状流口口水水味觉觉丧丧失失咽下下困困难难便秘秘大便便失失禁禁22E.感感觉觉障障碍碍疼痛痛嗅觉觉障障碍碍视觉觉分分辨辨缺缺陷陷F.其其它它各各种种疲劳劳复视视视觉觉模模糊糊体重重下下降降、、体体重重增增加加（（常常与与药药物物相相关关））23结论论：：诊断断时时应应注注意意到到PD的的非非运运动动症症状状24三基基因因分分型型与与诊诊断断PD绝绝大大多多数数为为散散发发，，约约10%的的病病人人有有家家族族史史，，呈呈常常染染色色体体显显性性遗遗传传、、常常染染色色体体隐隐性性遗遗传传；；少少数数家家系系为为双双基基因因遗遗传传、、性性染染色色体体遗遗传传和和线线粒粒体体遗遗传传。。其其中中常常显显致致少少有有5型型，，已已克克隆隆出出3个个致致病病基基因因：：α-突触触核核蛋蛋白白（（α––synuclein，，SNCA））基因因UCH-L1（（ubiquitincarboxy-terminalhydrolaseL1））基基因因LRRK2（（leucine-richrepeatkinase2））基基因因25常隐隐PD4个个基基因因型型，，均均已已被被克克隆隆。。有有：：parkin基基因因PINK1（（PTEN-inducedputativekinase1））基因因DJ––1基基因因ATP13A2基基因因26家族族PD致致病病基基因因定定位位与与克克隆隆基因型基因位点遗传方式致病基因Lewy小体PARK1/44q21-23ADα-synuclein有PARK26q25.2-27ARparkin极少有PARK32p13AD?有PARK54p14ADUCH-L1不清楚PARK61p35-36ARPINK1不清楚PARK71p36ARDJ-1不清楚27基因型基因位点遗传方式致病基因Lewy小体PARK812p11.1-13.1ADLRRK2部分有PARK91p36ARATP13A2不清楚PARK101p??不清楚PARK112q36-q37AD?不清楚PARK12Xq21-q25X连锁?不清楚PARK132p12?HTRA2不清楚——双基因遗传DJ-1/PINK1不清楚28四功功能能影影像像学学诊诊断断PET和和SPECT可可以以协协助助诊诊断断（一一））评评估估突突触触前前多多巴巴胺胺能能系系统统的的功功能能①¹⁸F-dopaPET：：测定定末末梢梢多多巴巴胺胺脱脱羧羧酶酶的的活活动动；；②用含含烷烷基基示示踪踪剂剂的的PET和和SPECT能能够够评评价价突突触触前前的的多多巴巴胺胺转转运运体体的的可可利利用用性性；；③用¹¹¹C-DHTBZ的PET能能检检查查囊囊泡泡单单氨氨转转运运体体（（VMAT₂）的的密密度度。。29（二二））PD中中5-羟羟色色胺胺能能、、去去甲甲肾肾上上腺腺素素能能和和胆胆碱碱能能机机能能；；（三三））检检出出临临床床前前病病例例；；（四四））PD的的小小胶胶质质的的活活动动；；（五五））监监察察PD的的进进行行；；（六六））机机能能重重建建方方法法的的探探索索；；（七七））痴痴呆呆和和PD；；（八八））不不典典型型的的PD综综合合征征。。30313233343536五.鉴别别诊断(一)首先先要区别帕帕金森病与与帕金森综综合征1.病史中外伤伤、中毒、、药物、脑脑血管病等等因 素；；2.临床上的异异常体征超超出PD范范围，如锥锥体束征等；3.影像学改变变：PD病病人CT正正常MRI：黑黑质緻密带带变薄或消消失（中脑脑轴位平面），T2加权像低低密度，白白质信号改变（短T1），占占37.2%(102例报告)。37（二）进行行性核上性性麻痹（PSP）根据美国BrainBank病理资资料证实，，每100例临床诊诊断的PD，只79%病理诊诊断为PD，其中误误诊最多的的是PSP，占12%。1.PSP的临床床特点：（1）病因因尚不明了了；（2）发病病年龄50~70岁；（3）首发发症状是姿姿势平衡障障碍，动作作慢，运动不能、、强直，静静止震颤少少见；38（4）中轴轴肌肉强之之，颈、躯躯干强直，，直立时身身体后仰，，与PD的的屈曲姿势势相反；（5）核上上性眼肌麻麻痹，特别别是两眼向向下凝视困困难，眼球球活动受限限，眼球运运动障碍为为本病特点点，但其多多发生在病病程晚期；；（6）构音音及咽下困困难早期出出现；39（7）认知知功能障碍碍出现晚，，进行性加加重，可有视空间间障碍，痴痴呆；（8）可有有额叶皮层层损害，强强握、摸索索，精神心心理障碍、、抑郁、焦焦虑、淡漠漠；（9）病程程：病后6~7年死于肺炎炎。402.实验验室检查：：（1）MRI：中脑脑前后径缩缩短（矢状状位），上上桥脑背盖盖部异常信信号；（2）PET：额叶叶葡萄糖利利用率降低低，与尸检检病理结果果一致，认认知障碍与与额叶损害害有关。41(三)路路易体痴呆呆路易体痴呆呆（LBD或DLBD）是80年代中中末期发现现的新的疾疾病单元，，1991~1995正式定名为为LBD，，在所有痴痴呆中占第第二位，仅仅次于AD，约占25%~30%，，分两型：I型（单单纯型）：：皮层、皮皮层下核团团LB较多多，但但NFT和和SP稀少少；Ⅱ型（AD并并发型）：：皮层、皮皮层下LB丰富，而而NFT、SP也相当当多见，达达到AD诊诊断标准。。421.临床床表现：尚未见到发发病率的报报道，比AD发病早早，60岁岁以前发病病，起病慢慢，具备以以下临床症症征：（1）痴呆呆：认知功功能损害，，社交活动动、职业技技能障碍，，记忆力减减退或丧失失，时–空间技能障障碍，症状状出现缓慢慢、波动大大。Ⅱ型有皮层损损害：失认认、失语、、失用；43（2）锥体体外系症状状及体征：：动作缓慢慢、运动不不能，肌强强直、无静静止震颤或或轻微为另另一特点；；（3）如先先出现认知知障碍，后后出现PD，应诊断断LBD；；（4）如先先发生PD，后出现现认知障碍碍，则归类为PDD44（5）晚期期出现精神神症状，如如：抑郁、、焦虑、妄妄想，幻觉觉较AD多多见，有学学者认为：：特别是应应用L-dopa后很容易出出现幻觉、、效果又差差的病例应应高度怀疑疑为LBD；452.实验室检查查：（1）EEGLBD多异常常，AD多多正常；（2）SPECT颞颞叶血流减减低；（3）PET葡萄糖糖代谢，额额顶颞减低低；枕叶亦亦减低、扣扣带回受累累也较明显显，此二点点与AD不不同；（4）L-dopa对LBD未未见有效报报道。46（四）多系系统萎缩（（MSA））1.包括三种疾疾病OPCA橄橄榄榄–桥–小脑萎缩SND纹纹状体–黑质变性SDSShy–Drager综合征临床诊断PD病例中中，7–20%病理诊断为为MSA。472.MSA的临床症症状：（1）发发病年龄龄40~60岁岁；（2）临临床症状状：PD综合合征小脑共济济失调植物神经经功能障障碍体位性低低血压肢体无力力构音、吞吞咽障碍碍，重症症可见喘喘鸣认知功能能下降；；48（3）诊诊断：OPCA、SND、、SDS三者具具备或二二者具备备都可以以诊断MSA，，如果三三者单独独出现，，则分别别诊断OPCA或SND或SDS。。（4）死死亡原因因：吞咽咽障碍引引起的吸吸入性肺肺炎，突突发喘鸣鸣，咽喉喉肌麻痹痹窒息。。49（五）.皮质基底底节变性性1.CBD又称为皮皮质基底底节细胞胞变性（（CBGD）；；（1）病病因未明明，极少少有家族族史；（2）平平均患病病年龄60岁；；2.临床特点点：（1）病病程分三三个阶段段：50早期（1~3年年）：不不对称性性手足笨笨拙、僵僵硬、强直直或抽动动；中期（3~5年年）：肢肢体肌张张力障碍碍、强直直、、动作减减少、锥锥体束损损害和皮皮层感觉觉障碍；；末期（5~8年年）：认认知障碍碍、额颞颞叶精神神–神经、精精神–行为障碍碍。51（2）予予后不佳佳，多死死于支气气管炎、、球麻痹痹、呼吸吸衰竭；；（3）少少数不典典型病例例有失语语、各种种皮层功功能损害害症状，，额颞叶叶痴呆。。523.影像学所所见：（1）MRI：：不对称称性额顶顶叶萎缩缩，中脑脑、脑桥桥半侧萎萎缩；（2）PET：：病变部部位葡萄萄糖摄取取降低，，丘脑、、颞叶海海马摄取取减低53（六）关关岛肌萎萎缩侧索索硬化–帕金森症症候群–痴呆综合合征(Guam–ALS/PDC)1.发生在西西太平洋洋关岛区区、日本本，近年年已下降降。。2.临床表现现：（1）中中年发病病；（2）ALS帕帕金森症症候群并并发痴呆呆；（3）ALS可可先发病病几年后后并发帕帕金森痴痴呆；（4）亦亦可先发发生帕金金森痴呆呆，后发发生ALS。54六.PD的药药物治疗疗（一）.首先强调调综合治治疗的原原则,包包括：药药物治疗疗、手术术治疗、、康复治治疗、心心理治疗疗等。其其中应首首选药物物治疗，，因为：：1.较较快地改改善症状状；2.对对打破本本病病理理生理改改变的恶恶性循环环、维持持基底节节的正常常功能有有针对性性；3.目目前本病病不能治治愈,治治疗应瞻瞻前顾后后，不要要只顾眼眼前。55（二）.用用药原则则药物治疗疗的目标标是延缓缓疾病进进展、控控制症状状，并尽尽可能延延长症状状控制的的年限，，尽量减减少药物物的副作作用和并并发症。。1.坚坚持小剂剂量开始始、“剂剂量滴定定”、““细水长长流、不不求全效效”的用用药原则则；用药药剂量应应以“最最小的剂剂量达到到满意的的效果””为凖；；同时也也要避免免，长期期有效治治疗量以以下的低低剂量，，让病人人充分感感受到药药物所带带来的效效果。562.除除遵循循一般原原则外,应强调调个体化化。药物物的选择择除了考考虑病情情特点外外,还需需考虑病病人的年年龄、遗遗传预计计寿命、、职业、、就业状状况、经经济承受受能力等等。3.药物物的特点4.遵循持持续DA刺刺激的理念念，避免脉脉冲样刺激激。57（三）.常常用治疗疗药物1.神经经保护治疗疗一旦诊断PD应及及早进行神神经保护治治疗。目前前主要的药药物是司来来吉兰（Selegiline),它它是单胺氧氧化酶B型型（MAO-B）抑抑制剂。目目前对它的的神经保护护作用尚有有疑义，故故未纳入PD神经保保护治疗常常规。但它它能使DA代谢减慢慢，可轻度度改善PD症状，可可作为早期期轻症患者者的单药治治疗。58常用量：2.5~5mgBid(早、中午)或5mgQd。不宜下午服服用，避免免失眠；它也可与复复方左旋多多巴合用，，治疗有症症状状波动的晚晚期患者，，可增加““开期”；； 也可可以减少复复方左旋多多巴用量25%；；与复方左旋旋多巴合用用，可能增增加DA能能 副作作用，诱发发异动症或或精神症状状，老年年人尤为为敏感，建建议开始用用2.5mgBid，，根据需要再再增加。59ZydisSelegiline是是最近研研发的一种种新剂型，，经口腔粘粘膜吸收，，与常规片片相比吸收收更好、更更稳定，且且更安全。。Rasagiline是一一种新的、、不可逆的的MAO-B抑制剂剂，国外已已上市。国国内仿制品品正在筹划划上市前临临床试验。。其作用相相当于Selegiline的5~10倍，，应用1mg，qd。60司来吉兰+VitE抗氧化疗法法(DATATOP)可延缓疾病病发展约9个月。。辅辅酶酶Q10在近年的临临床试验中中，表明大大剂量（1200mg/d)应用时，有有明确的延延缓运动症症状恶化的的作用，价价格昂贵。。近期几个大大型临床试试验提示，，DA受体激动剂剂可能有神神经保护作作用，这为为较年青病病人早期首首选药物提提供依据。。612.症状状治疗(1).早早期PD的治疗(Hoehn&YahrI~II)PD病人,若疾病影影响了其日日常生活、、工作和社社会交往的的能力，即即应开始对对症治疗。。药物首选应应按我国PD治疗指指南进行。。62PD的治疗疗策略复方左旋多多巴+COMT抑制剂剂≥65岁的的患者或有有认知障碍碍患者≤65岁的的患者或有有认知障碍碍患者复方左旋多多巴复方左旋多多巴复方左旋多多巴+COMT抑制剂剂金刚烷胺和和（或）苯苯海索（用用于震颤为为主的患者者）DR激动剂剂MAO-B抑制剂或或加用维生生素E手术治疗DR激动剂剂或MAO-B抑制制剂+复方方左旋多巴巴或加COMT抑制制剂631）老年前前（<65岁）患患者、且不不伴认知功功能减退者者，可选择择：①DA受体激动剂剂；②Selegiline或加用VitE；③复方L-dopa+COMTI（（儿茶酚酚邻位甲基基转转移酶抑制制剂）；④Amantadin或抗胆碱能能药物，后后者用震颤颤 明显，，其它抗PD药物效效果不佳时时；⑤当①、②、④④方案疗效不不佳，或出出现认知知障碍时，，或病人因因职业需要要，也可首首选 复方方L-dopa。642）老年（（≥65岁）患者或或有认知功功能减退：：首选复方方L-dopa，必必要时可加加用DA受受体激动剂剂、MAOB-I、、COMT-I，尽尽量不用盐盐酸苯海索索（Artane）），尤其是是老年男性性病人，除除非严重震震颤影响日日常生活能能力。65(2).治治疗药物物1)复方方左旋多巴巴：本病最最基本的病病理改变是是黑质的色色素神经元元变性、脱脱失，分泌泌的多巴胺胺减少;因因为多巴巴胺不能进进入BBB,所以代代之以补充充它的前体体—左旋多多巴的办法法，这是治治疗PD的的革命性的的创举。为为避免左旋旋多巴在周周围脱羧，，而加入脱脱羧酶抑制制剂。常见见的有苄丝丝肼和卡比比多巴。66它们分别以以1：4的比例，，与左旋多多巴构成美多芭芭(Madopa)和心宁美美(Sinemet)的标准准片；并有有缓释或控控释剂型，，分别为HBS和和SinemetCR；以以及水溶的的弥散片(dispersible)。尚有正在研研究中的皮皮下给药的的制剂，左左旋多巴甲甲酯和乙酯酯，用于正正处在严重重“关期””的患者；；口服给药药可用于““开期”延延迟。肠道道外给药剂剂型，用于于正在接受受手术及不不能口服用用药的病人人。67目前，复方方左旋多巴巴仍然是对对症治疗效效果最好的的药，即““金标准””。积累既既往国内外外应用的经经验，提出出了小剂量量开始、仔仔细调整剂剂量，以及及“细水长长流、不求求全效”的的用药原则则，以达到到最小的剂剂量取得最最好的效果果。复方左左旋多巴国国人常用剂剂量为每日日300mg~600mg（左旋多巴剂剂量），分3~4次于饭前前1小时或或饭后1.5小时服服用。68美多芭标准准片（50/200）起效快快、半衰期期短，一般般从每日日¼片开始始，每3日日增量一次次，每日增增量1/4片，直增增至最低有有效剂量，，国人通常常不超过4片/日。。如该剂量量治疗无效效，应考虑虑非原发PD的可能能。69缓释或控释释剂型(SinemetCR或或HBS)多用于出出现症状波波动的晚期期病人，以以增加“开开期”。因因药效持续续时间较长长，服药次次数可由tid减减至bid。请请注意：此此剂型生物物利用度较较低，相当当于标准片片的70%，因此替替换时需注注意增量。。水溶剂剂型，吸收收迅速，20’即可可起效，适适于有晨僵僵、“开期期”延迟、、特别是有有咽下困难难的病人。。70左旋多巴的的急性副作作用有恶心心、呕吐和和直立性低低血压，可可提前半小小时口服多多潘立酮(Domperidone,吗丁林)10mg,以以减轻副作作用。71长期副作用用包括运动动并发症和和非运动症症状：30%~50%的PD患者者，在左旋旋多巴治疗疗5年或更更长的时间间会发生症症状波动和和运动障碍碍；非运动动症状如精精神症状，，它可以是是PD症状状之一，也也能被左旋旋多巴及其其它抗PD药物所加加重；因而而，长期平平稳地控制制症状，特特别是对年年轻早发、、生命期较较长的患者者是个值得得研究的课课题。72长期左旋多多巴治疗，，疗效衰减减，一项597例病病人的回顾顾性研究显显示：治疗疗第一年，，症状戏剧剧性改善达达70%；前三年年维持稳定定，此后疗疗效逐减，，至第五年年为50%，第七七年为35%；死死亡的73例的情况况大致相仿仿。732）受体激激动剂20世纪70年代后后期由Kebabia等发现现，Seeman等等（1975）作作了最初的的分类，随随着分子克克隆的进展展，将DA受体分为为D1~D5五个亚型。。DA受体体按配体的的特性、与与腺苷环化化酶耦合后后信号转导导机制的差差异分为D1和D2两类。74D1类：激动腺腺苷环化酶酶通路，包包括D1和D5受体两个亚亚型；D2类：抑制上上述通路，，包括D2、D3和D4三个亚型，D2又可分为长长短（（D2s、D2L）两个亚型型，它们在在基底底节部位和和作用不同同。75D3受体主要见见于灵长类类，主要分分布在边缘缘系统、纹纹状体、乳乳头体、以以及丘脑的的膝状体核核，有调解解情绪的作作用。D4和D5的作用尚不不清楚。总之，所有有这些受体体不仅对运运动功能，，而且对认认知、情绪绪、以及对对神经内分分泌功能的的调节起重重要作用。。76目前用于治治疗PD的的DA受体体激动剂，，主要通过过D2类受体起作作用，除显显著改善PD症状外外，也会出出现外周的的副作用，，如：恶心心、呕吐、、体位性低低血压、嗜嗜睡、幻觉觉等精神症症状。77生理条条件下下的多多巴胺胺转运运过程程78受体激激动剂剂的作作用机机制79不同的的DA激动动剂代代谢途途径和和受体体的特特性受体激动剂代谢途径D1D2D3D4D5bromocriptine肝+/–+++++++++cabergoline肝+++++++++++++++

α–DHEC肝+++000lisuride肝+++++++？apomorphine肝++++++++++++++piribedil肝0+++++++0–pramipexole肾0+++++++–ropinirol肝0++++++++–

80DA受受体激激动剂剂的分分类、、半衰衰期和和常用用剂量量分类类半半衰衰期初初始始剂量量常常用剂剂量范范围（（h）（（mg））(mg/day)麦角类类衍生生物bromocriptine5-80.625qd7.5-15pergolide7-160.025qd0.5-1.5lisuride1-30.2qd1-2cripa155bid30-60cabergoline690.25qd0.5-10非麦角角类衍衍生物物piribedil1.7-6.950qd150-250ropinirole6-80.25tid0.5-24pramipexole8-120.125tid0.75-381DA受受体激激动剂剂的剂剂量转转换(mg)bromocriptine51015202530pergolide0.511.522.533.544.55cripa306090120lisuride0.511.52cabergoline0.81.52.2533.754.55.256ropinirole246810121416182pramipexole0.511.522.533.544.5823)儿儿茶酚酚邻位位甲基基转移移酶抑抑制剂剂(COMTI)L-dopa3-OMDDAL-dopa3-OMDDAHVADOPACBBB3-OMDACOMTDDCCOMTCOMTMAO-BMAOCOMTDOPAC:二二羟苯苯乙酸酸；3-OMD：3-氧氧甲基基多巴巴；HVA：高高香草草酸83目前已已上市市的COMT（（儿茶茶酚邻邻位甲甲基转转移酶酶）抑抑制剂剂，有有tolcapone(托卡卡朋，，Tasmar答答是美美)和和entacapone(恩恩他卡卡朋，，Cotan珂珂丹)。前前者可可以通通过BBB,是是脑内内、外外的COMTI,国国内外外观察察证明明它对对剂末末现象象、开开关现现象有有效，，Webster評評分及及左旋旋多巴巴用量量均减减少30%左右右；可可有口口干、、头晕晕、各各种胃胃肠道道副作作用，，tol-capone在在少数数病人人中发发现有有严重重的肝肝毒性性，限限制了了它的的使用用。8485Entacapone(Cotan)系系作作用用于于外外周周的的COMT抑抑制制剂剂，，不不能能通通过过BBB；；国国外外研研究究证证明明：：当当与与左左旋旋多多巴巴合合用用时时，，它它可可以以使使其其半半衰衰期期延延长长，，减减少少它它对对DA受受体体脉脉冲冲式式的的刺刺激激，，减减少少运运动动波波动动。。国国内内209例例多多中中心心、、随随机机双双盲盲对对照照研研究究（（2003））显显示示：：本本制制剂剂可可使使““开开””期期延延长长、、““关关””期期缩缩短短；；““关关””期期超超过过清清醒醒时时间间25%的的病病人人，，减减少少20.2%。。UPDRSⅢ评分分明明显显减减少少。。建建议议用用量量100-200mg每日日3-4次次随随复复方方左左旋旋多多巴巴服服用用。。864））其他他对对症症治治疗疗药药物物：：抗胆胆碱碱能能药药物物：：健健康康人人体体内内乙乙酰酰胆胆碱碱与与多多巴巴胺胺的的浓浓度度保保持持平平衡衡。。PD病病人人黑黑质质分分泌泌的的多多巴巴胺胺减减少少，，乙乙酰酰胆胆碱碱相相对对增增多多；；应应用用抗抗胆胆碱碱能能药药物物，，会会重重新新恢恢复复平平衡衡。。这这类类药药物物有有安安坦坦(Artane)、、东东莨莨菪菪硷硷、、开开马马君君、、苯苯甲甲托托品品等等。。87目前前最最常常用用的的是是安安坦坦，，对对震震颤颤效效果果好好，，多多用用于于年年轻轻的的、、认认知知功功能能好好的的PD病病人人。。剂剂量量：：1~2mgbid或tid。。其副作用用限制了了它的应应用。高高令患者者易引起起精神症症状，前前列腺增增生或闭闭角型青青光眼者者慎用。。无反应的的患者停停药时，，也应逐逐渐进行行，以避避免撤药药效应和和PD症症状的急急剧恶化化。88金刚烷胺胺(Amantadine)可能能通过增增加DA的释放放、阻断断DA再再摄取、、激动DA受体体及抗胆胆碱能而而起作用用，近年年认为它它是一种种N-甲基D-天冬氨酸酸(NMDA)受体拮抗抗剂，可可能有神神经保护护作用。。常用剂剂量：50~100mgbid。。此药能产产生耐受受性，可可引起幻幻觉、失失眠、梦梦魇、意意识模糊糊；口干干、视力力模糊、、踝部水水腫、网网状青斑斑。89（3）.影响响初始用用药的因因素初始用药药受多种种因素影影响，最最重要的的有：①.年龄：鉴鉴于最有有效的对对症治疗疗—复方方左旋多多巴替代代疗法，，只在一一定的时时期有效效，因而而在年轻轻的PD病人(≤70岁)中，尽量量推迟左左旋多巴巴应用是是非常必必要的。。多首选选DA受体激动动剂；而而年老患患者，特特别是70岁以以上的，，无疑问问地首先先选用复复方左旋旋多巴，，且不提提倡用抗抗胆碱能能药物和和金刚烷烷胺。65岁以以上者，，不再用用安坦。。90②.认知损害害：如果果有认知知功能障障碍，不不论患者者年龄大大小，多多主张应应用复方方左旋多多巴。而而且以速速释剂型型为最佳佳。这类类病人应应避免复复杂用药药。91③.疾病的严严重程度度：大多数临临床医生生认为应应首选复复方左旋旋多巴。。但实际际上，疾疾病越严严重可能能越容易易发生运运动并发发症，因因此DA受体激动动剂反而而是这一一人群的的最佳选选择。④.工作性质质和失业业危险：：许多医生生为追求求快速起起效而选选用复方方左旋多多巴，但但实际上上DA受体激动动剂也能能达到此此目的，，尤其与与吗丁啉啉合用时时。而有有失业危危险的大大多是年年轻患者者，从长长远考虑虑应首选选DA受体激动动剂。92⑤.费用和病病人的经经济承受受能力：：这方面似似乎与疾疾病本身身无关，，但这恰恰恰是影影响大部部分患者者选择药药物的主主要因素素。病人人可能执执意选择择最便宜宜的药物物，临床床医师力力所能及及的是告告诉病人人：初始始治疗的的长期疗疗效；以以及初始始药物选选择不合合理，带带来得不不偿失的的后果。。政府决决策的介介入、医医疗保险险条款的的合理性性可能更更重要、、更有效效。93(4)PD的中期治治疗(H&YIII级)到本病中期期，症状加加重，药物物需进行调调整，若早早期应用DA受体激激动剂MAOB-I、金刚烷胺/抗胆碱药药物的病人人，则可加加用或换用用复方L-dopa。94如早期用复复方L-dopa的的病人，则则有如下下选择：适当增加复复方L-dopa剂剂量、给药药次数；；加作用时间间长的DA受体激动动剂；加COMTI加MAO-BI，或金刚刚烷胺。95（5）晚期期PD的治治疗（H&YIV~V级级）晚期PD的临床表