临床药理学之神经系统疾病药理

神经精神系统疾病的临床用药李先生，55岁，因右手几个月来逐渐发展成震颤而就医。他发现如果关注手的动作，能让它保持平静，但如果分散注意力，震颤迅速重新出现。书写的笔迹变小并且很难阅读，使用计算机鼠标有困难。他的妻子抱怨他不再笑，变得面无表情，还说他走到慢，很难跟上她。医生注意到李先生走路的时候向前驼背，步态短，拖曳步伐。内科检查发现上肢更加结实，并出现齿轮样强直，尤其是右边，做快速交替动作比正常人慢病例一

震颤：往往是发病最早期的表现，通常从某一侧上肢远端开始，以拇指、食指及中指为主，表现为手指像在搓丸子或数钞票一样的运动。然后逐渐扩展到同侧下肢和对侧肢体，晚期可波及下颌、唇、舌和头部小写症：由于上臂肌肉和手指肌的强直，病人的上肢往往不能做精细的动作，如解系鞋带、扣纽扣等动作变得比以前缓慢许多，或者根本不能顺利完成。写字也逐渐变得困难，笔迹弯曲，越写越小，这在医学上称为“小写症”。面具脸：面部肌肉运动减少，病人很少眨眼睛，双眼转动也减少，表情呆板，好像戴了一副面具似的慌张步态：行走时起步困难，一旦开步，身体前倾，重心前移，步伐小而越走越快，不能及时停步震颤，小写症，面具脸，慌张步态帕金森病的发病原因

多巴胺（DA）学说（公认）兴奋性神经毒性学说氧化应激和自由基学说线粒体功能障碍学说支持此学说大体三方面①死亡的帕金森病人黒质纹状体中多巴胺含量仅是正常人的5-10%。②给PD补充DA或采用DA受体激动剂使病人症状缓解和减轻，从治疗学得到肯定。③采用神经毒性物质，如甲苯四氢吡啶或儿茶酚胺包括多巴胺在内的这些药物可以复制出帕金森病的动物模型。因此，DA学说是一个比较公认的学说。DAAch经典治疗思路

增强中枢DA神经功能

补充DA递质（L-dopa）激动多巴胺受体（溴隐葶）促进多巴胺释放（金刚烷胺）

阻断中枢胆碱受体（本海索）

总体目标：恢复DA能和胆碱能神经功能的平衡DAAch李先生，55岁，因右手几个月来逐渐发展成震颤而就医。他发现如果关注手的动作，能让它保持平静，但如果分散注意力，震颤迅速重新出现。书写的笔迹变小并且很难阅读，使用计算机鼠标有困难。他的妻子抱怨他不再笑，变得面无表情，还说他走到慢，很难跟上她。医生注意到李先生走路的时候向前驼背，步态短，拖曳步伐。内科检查发现上肢更加结实，并出现齿轮样强直，尤其是右边，做快速交替动作比正常人慢医生判断可能是帕金森的早期阶段，并开出了左旋多巴在李先生的病程中左旋多巴的作用是什么李先生对左旋多巴的反应随时间如何变化在疾病的这个阶段，左旋多巴是最好的选择吗病例一

多巴胺的代谢前体吸收后用药剂量的1-3%可以通过血脑屏障经多巴胺脱羧氨酸酶转化为多巴胺其余大部分在外周转化为多巴胺，是不良反应产生的主要原因左旋多巴胃肠道反应：厌食、恶心、呕吐、腹部不适。是由于DA兴奋延脑催吐化学感受区所致。继续治疗，由于产生耐受性，胃肠道反应可减轻心血管反应：部分病人可出现体位性低血压反应，表现头晕，偶见晕厥。少数病人可致心律失常（DA兴奋心脏β1受体所致）不自主异常运动：如咬牙、吐舌、点头、做怪相及舞蹈样动作精神障碍：失眠、焦虑、恶梦、狂躁，与DA过度兴奋中脑一边缘系统DA受体有关，精神病患者慎用左旋多巴不良反应临床上多为左旋多巴和外周多巴脱羧氨酸酶抑制剂（如卡比多巴）合用，后者不能通过血脑屏障，不会干预中枢神经系统左旋多巴向多巴胺的转化，联合用药后，进入中枢的药量可增加到10%外周脱羧氨酸酶(AADC)抑制药：卡比多巴、单胺氧化酶MAO-B抑制药：司来吉兰儿茶酚-O-甲基转移酶COMT抑制药:恩他卡朋，托卡朋，安托卡朋，硝替卡朋左旋多巴的增效药MAO-A:存在于肠道，代谢去甲肾上腺素和5-羟色胺MAO-B：存在于中枢，代谢多巴胺司来吉兰能迅速进入脑内，选择性地抑制中枢MAO-B，减少多巴胺的代谢，提高脑内多巴胺水平合用可增加左旋多巴疗效，减少其用量对肠道MAO-A无作用，不易引起高血压危象抗氧化功能，有保护黑质DA能神经元作用司来吉兰L-DOPA代谢有两条途径：①由ADCC脱羧转化为多巴胺②由COMT代谢转化成3-O-甲基多巴（3-OMD），后者又可与L-DOPA竞争转运载体而影响L-DOPA的吸收和进入脑组织。抑制COMT，既可降低L-DOPA的降解，又可减少3-OMD对其转运入脑的竞争性抑制作用，使左旋多巴的生物利用度增加，并增加了脑内可利用的左旋多巴总量恩他卡朋一般使用后2-3周开始见效，1-6个月后疗效最强治疗只能改善症状，不能纠正或阻止病变神经组织摄取左旋多巴并使之转化为多巴胺的能力随病变加重而日益降低2-3年后疗效逐渐降低，最终丧失疗效至少一半患者服药5年内出现不自主异常动作咬牙、吐舌、点头、怪相及舞蹈样动作等用药2年以上患者约40%出现开关现象突然由多动不安（开）转为全身强直不动（关），交替出现左旋多巴疗效变化一般使用后2-3周开始见效长期应用可预见的效能降低和不良反应探讨左旋多巴治疗帕金森的时间以及在疾病早期延时使用该药物的优劣性最近的一些研究表明最初使用左旋多巴以外的疗法可能有益，如多巴胺受体激动剂可能导致比左旋多巴更严重的不良反应一旦其他治疗不能有效控制症状，应开始使用左旋多巴左旋多巴的应用张太太，66岁，患帕金森病4年，且不断恶化。在拜访她的医生时，张太太描述了一个奇怪的现象：“我吃饭时服用信尼麦，它似乎不起作用了！”由于高碳水化合物食物价格昂贵，张太太改用“低碳”饮食，这种饮食使她摄取的蛋白质增加蛋白质摄入量与左旋多巴的治疗效果有什么关系病例二

油水分配系数是评价小分子物质能否进入中枢神经系统的一个良好指标多数重要的亲水性物质通过特定的载体转运入脑氨基酸的三种载体转运大分子中性氨基酸，如颉氨酸和苯丙氨酸转运小分子中性氨基酸和极性氨基酸，如甘氨酸和谷氨酸转运丙氨酸、丝氨酸和半胱氨酸左旋多巴由大分子中性氨基酸载体转运高蛋白饮食后，载体转运左旋多巴的能力降低，药效下降血脑屏障禁用维生素B6，是多巴脱羧酶的一种辅基，外周DA生成增多，不良作用增强不宜与利血平合用，耗竭中枢多巴胺，使左旋多巴减效禁止与抗精神病药合用，（吩噻嗪类和丁酰苯类）能引起药源性PD，又能阻断中枢多巴胺受体，能降低左旋多巴的疗效，并引起锥体外系综合征不宜与非选择性单胺氧化酶抑制剂合用，使儿茶酚胺骤增出现高血压危象久用可致蛋氨酸缺乏注意事项赵小姐，27岁，机关工作人员，过去两个月体重降低了18斤，她被几乎不断的悲伤情感和工作中的无助、不能胜任的感觉折腾，觉得很可怕，以致一个多月来没有一个晚上睡好觉，甚至产生自杀的想法。赵小姐告诉医生曾经也有一次像这样的感觉，但已经过去了医生认为赵小姐患有严重的抑郁症，给她开了氟西汀抑郁症与偶然性“感觉忧郁”有什么不同氟西汀是如何发挥作用的病例三

有无原因（症状）持续时间（病程）严重程度生物症状（症状）变化规律（病程、症状）发作倾向（病程、严重程度）家族病史（病程）抑郁症与“偶感忧郁”的鉴别氟西汀的治疗机理抑郁症单胺假说中枢神经递质中5-羟色胺和儿茶酚胺不足是抑郁症的病因

选择性的5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）抑制神经元从突触间隙中摄取5-羟色胺，增加间隙中可供实际利用的5-羟色胺，从而改善情感状态，治疗抑郁性精神障碍对肾上腺素受体、组胺受体、乙酰胆碱受体、GABA受体几乎无影响两个星期后，赵小姐打电话说药物不起作用医生鼓励她继续用药。再过两个星期后，赵小姐开始感觉良好，不再觉得悲伤和消沉，以前折磨她的无助和不能胜任感已经减少为什么氟西汀开始治疗时作用有延迟突触前单胺神经元的自身调节机制氟西汀的时滞6周后赵小姐告诉医生，她感觉好多了，不再需要很多睡眠，总是充满活力，自信是公司里最聪明的人，她骄傲的说最近买了一辆新汽车，进行了一次疯狂的购物医生诊断赵小姐可能正经历一次躁狂性发作，为她开了锂，并逐渐减少氟西汀用量。赵小姐对新药犹豫不决，认为自己感觉很好，也担心锂的不良反应什么引起赵小姐的轻度躁狂锂有什么不良反应，为什么赵小姐特别担心躁狂性发作是抑郁发作的反面通常有一种欢欣的心境和自我价值的膨胀感躁狂症状持续4天以上没有有害的结果，可以定义为轻躁狂发作赵小姐的病情如果不干预，可能发展成为躁狂症双相型躁狂抑郁症氟西汀可引起双相型患者向躁狂症转变躁狂性发作一价阳离子自然界中无游离锂，实际指锂离子或锂盐治疗躁狂症的首选药物主要通过阻断PIP2的再生，抑制中枢肾上腺能、毒蕈碱和5-羟色胺的神经传递治疗量对正常人精神活动几乎无影响锂治疗浓度与中毒浓度相似，安全范围小治疗浓度0.75-1.25mmol/L，超出2mmol/L即可出现中毒中毒表现：恶心、呕吐、腹泻、肾衰、神经肌肉障碍、共济失调、震颤、意识错乱、谵妄、癫痫严重心动过速，低血压，高钾血症，肾性尿崩症，脑假瘤，窦房结功能障碍，甲状腺肿无解毒药解救：促使锂排除，必要时血液透析注意检测血药浓度锂朱女士受抑郁症困扰多年，近来，医生给她开了异丙烟肼。几周后，朱女士感觉自己充满干劲且精力充沛。于是，她重拾旧日社交名媛生活，举行宴会，以酒和奶酪待人。席间，朱女士吃了一些奶酪，喝了满满一口最喜爱的红酒。当宴会结束时，朱女士感到剧烈头痛、恶心在医院，医生测其血压为230/160mmHg医生诊断这是高血压危象，给她开了酚妥拉明病例四

如何解释单胺氧化酶抑制剂与红酒、奶酪之间的相互作用酚妥拉明如何发挥作用？在这种情况下它为何有用为什么不用β-肾上腺素受体拮抗剂治疗朱女士的低血压病例四

20世纪50年代最先被发现的抗抑郁药抑制单胺氧化酶的活性，减少单胺递质的降解，从而提高突触间隙有效递质的水平，发挥其抗抑郁作用不可逆性单胺氧化酶抑制剂一经被抑制后即不可逆地失去活性可逆性单胺氧化酶