抗帕金森病药

第十六章抗帕金森病药了解抗帕金森病药的分类及作用机制掌握左旋多巴治疗帕金森病作用原理、特点及主要不良反应。掌握苯海索治疗帕金森病作用原理熟悉卡比多巴、金刚烷胺、溴隐亭、司来吉兰等的作用特点。概述帕金森病（Parkinson’sdisease，PD）又称震颤麻痹（paralysisagitants），是锥体外系功能紊乱引起的一种慢性进行性中枢神经系统退行性疾病。该病典型临床症状为静止震颤、肌肉僵直、运动迟缓和姿势反射受损，严重患者伴有记忆障碍和痴呆等症状，如不进行及时有效的治疗，病情呈慢性进行性加重，晚期往往全身僵硬，活动受限，严重影响生活质量。抗帕金森病药临床上PD分为原发性、动脉硬化性、老年性、脑炎后遗症及化学药物中毒性等四类。化学药物中毒例如CO、锰中毒、抗精神病药中毒（吩噻嗪类、丁酰苯类等）病因学说（1）多巴胺（DA）学说（公认）（2）兴奋性神经毒性学说（3）氧自由基学说（4）线粒体功能障碍学说黑质纹状体DA能神经元变性坏死

DA能神经通路

维持机体正常运动功能锥体外系相互调节、动态平衡→DA↓Ach↑锥体外系反应（震颤麻痹）DA↑Ach↓不自主运动，手足徐动症、舞蹈病胆碱能神经通路（—）（+）根据以上发病机制，提出PD治疗思路增强中枢DA神经功能阻断中枢胆碱受体

治疗帕金森病帕金森病治疗药分类拟多巴胺类药：

1.多巴胺的前体药：

左旋多巴

2.左旋多巴的增效药：卡比多巴促进多巴胺的释放及激动多巴胺受体药

1.多巴胺受体激动药：溴隐亭

2.促多巴胺释放药：金刚烷胺中枢抗胆碱药

苯海索（安坦）、苯扎托品一、拟多巴胺药（增加脑内多巴胺浓度的药物)

左旋多巴（levodopa,L-dopa）体内过程口服后迅速吸收，t1/2为1～3小时。吸收率与胃排空时间和胃液的pH值有关。如胃排空延缓和胃内酸度增加，均可降低其生物利用度。左旋多巴在体内代谢后，大部分转变为多巴胺，其主要代谢物为3,4-二羟基苯乙酸和高香草酸，并迅速经尿排泄。体内过过程由于95％以上上的左左旋多多巴在外周周被多多巴脱脱羧酶酶所脱脱羧，再加加上肝肝的首首过消消除，，因而而只有有1％的原原形药药物到到达脑脑循环环。外外周脱脱羧酶酶抑制制剂可可显著著增加加原形形药物物通过过血脑脑屏障障而进进入脑脑内。。因此，，提出出与外外周多多巴脱脱羧酶酶抑制制剂合合用达达到增增效，，减少少不良良反应应，还还可减减少左左旋多多巴的的用量量。【作用与与机制制】左旋多多巴易易透过过血脑脑屏障障进入入脑组组织，，在脑脑内脱脱羧酶酶的作作用下下生成成DA，补充充纹状状体中中DA的不足足，产产生治治疗帕帕金森森病的的作用用。DA不易透透过血血脑屏屏障进进入脑脑组织织，因因此服服用DA不具有有抗帕帕金森森病的的作用用。不用于于由吩吩噻嗪嗪类药药物引引起的的帕金金森综综合征征【应用】1、治疗疗帕金金森病病-对大多多数帕帕金森森病患患者具具有显显著疗疗效，，起病病初期期用药药疗效效更为为显著著。作用特特点：①奏奏效慢慢，用用药2～3周后才才出现现体征征的改改善，，1～6个月后后才获获得最最大疗疗效；；②对对轻症症及年年轻患患者疗疗效较较好，，而对对重症症及年年长者者患者者效果果较差差。【应用】2、肝昏昏迷正常情情况下下，机机体蛋蛋白质质的代代谢产产物苯乙胺胺和酪胺都在肝肝内被被氧化化解毒毒。肝脏功功能受受损→→苯乙乙胺、、酪胺胺↑→→脑脑内假假性神神经递递质苯苯乙醇醇胺、、羟苯苯乙醇醇胺↑↑→→CNS功能紊紊乱-肝昏迷迷L-dopa在中枢枢转化化为NA，对抗抗伪递递质的的作用用不良反反应早期1.胃胃肠道道反应应：恶心、、呕吐、食欲低低下等等；2.心心血管管反应应体位性性低血血压，，心律律不齐齐长期3.异异常不不随意意运动动，还还可出出现““开－－关现现象象””；4.精神神障碍碍。部分患患者可可出现现幻觉觉、妄妄想、、躁狂狂、失失眠、、焦虑虑、恶恶梦和和情感感抑郁郁等即病人人突然然多动动不安安（开开），，而后后又出出现肌肌强直直运动动不能能（关关），，两种种现象象可交交替出出现，，严重重妨碍碍患者者的日日常活活动。。【相互作作用】抗帕金森森病药药ＬＬ-多巴巴1、维生生素B6是多巴巴脱羧羧酶的的辅酶酶，可可增强强外周周组织织脱羧羧酶的的活性性，使使DA生成增增多，，副作作用加加重。。2、抗精神神病药药和利利血平平都可可产生生类似似震颤颤麻痹痹的症症状，，前者者阻断断DA受体，，后者者耗竭竭中枢枢DA，它们们都能能使左左旋多多巴失失效，，因此此不宜宜与之之合用用。卡比多多巴carbidopa左旋多巴的增效效药作用机机制多巴脱脱羧酶酶抑制药不能通过血脑屏屏障仅在外外周发发挥抑抑制多多巴脱脱羧酶作用用与左旋旋多巴巴合用用可使使左旋旋多巴巴更多多进入入中枢枢生生成多多巴胺胺发挥挥作用用抑制左左旋多多巴在在外周周生成成多巴巴胺而而减少少了它它的的外周周不良良反应应carbidopaL-dopa用法:carbidopa与levodopa之比1:10合剂：sinemetB：L-dopa与carbidopa合用A：单独应用用L-dopa二、抗胆胆碱药多年来，，中枢抗抗胆碱药药一直是是治疗帕帕金森病病的最有有效的药药物。但由于左左旋多巴巴的问世世，抗胆胆碱药已已经降为为次要位位置。然而，抗抗胆碱药药对轻症症患者、、由于副副作用或或禁忌证证不能耐耐受左旋旋多巴以以及左旋旋多巴治治疗无效效的患者者仍然有有效。此外，抗抗胆碱药药与左旋旋多巴合合用时，，可使半半数以上上的患者者得到进进一步改改善。抗胆碱药药对抗精精神病药药引起的的帕金森森综合征征也有效效。苯海索（（trihexyphenidyl）又名：安安坦（artane)通过阻断断胆碱受受体而减减弱黑质-纹状体通路路中ACh的作用，，抗震颤颤效果好好，也能能改善运运动障碍碍和肌肉肉强直。。对僵直直及运动动迟缓的的疗效较较差。苯海索（（trihexyphenidyl）又名：安安坦（artane)【临床床应应用用】1）轻轻度度帕帕金金森森氏氏病病2）不不能能耐耐受受左左旋旋多多巴巴的的病病人人3）和和左左旋旋多多巴巴合合用用———协同同4)治疗疗抗抗精精神神病病药药引引起起帕帕金金森森综综合合征征三、、促促进进中中枢枢多多巴巴胺胺的的释释放放及激激动动多多巴巴胺胺受受体体药药溴隐隐亭亭bromocriptine对多多巴巴胺胺受受体体有有直直接接激激动动作作用用由于于其其不不良良反反应应较较多多，，仅仅适适合合不不能能耐耐受受左左旋旋多多巴巴治治疗疗的的帕帕金金森森病病患患者者。。金刚刚烷烷胺胺amantadine三、、促促进进中中枢枢多多巴巴胺胺的的释释放放及及激激动动多多巴巴胺胺受受体体药药作用用机机制制与促促进进多巴巴胺能能神神经经末末梢梢释释放放多多巴巴胺胺有有关关。。具有有抗抗震震颤颤麻麻痹痹作作用用，，与与其其它它药药物物合合用用产产生生协协同同作作用用。应用当患患者者不不能能耐耐受受L-DOPA时可可选选用用本本药药。。司来来吉吉兰兰（（selegiline）是高高选选择择性性的的MAO-B抑制制剂剂。。体体内内MAO有两两种种，，即即存存在在于于肠肠道道的的MAO-A型和和主主要要存存在在中中枢枢的的MAO-B型，，它它们们共共同同参参与与酪酪胺胺和和DA的降降解解。。此此药药可可选选择择性性抑抑制制B型，，抑抑制制纹纹状状体体中中DA降解解，，其其结结果果是是基基底底神神经经节节中中保保存存了了DA。本药药又又是是抗抗氧氧化化剂剂，，阻阻滞滞DA氧化化应应激激过过程程中中氧氧自自由由基基的的形形成成，，从从而而保保护护黑黑质质DA神经经元元，，延延缓缓PD症状状的的发发展展。。与左左旋旋多多巴巴合合用用，，可可增增强强疗疗效效，，减减少少后后者者的的剂剂量量和和副副作作用用，，使使““开开-关””现现象象消消失失。。单选选1．左左旋旋多多巴巴属属于于（（）A．抗抗胆胆碱碱药药B．多多巴巴胺胺受受体体激激动动药药C．促促多多巴巴胺胺释释放放药药D．多多巴巴胺胺前前体体药药物物E．胆胆碱碱酯酯酶酶抑抑制制药药2.左旋旋多多巴巴治治疗疗帕帕金金森森病病的的机机制制是是（（）A．激激动动中中枢枢胆胆碱碱受受体体B.补充充纹纹状状体体中中DA的不不足足C．减减少少NE的再再摄摄取取D．抑抑制制脑脑内内DA的降降解解E．阻阻断断DA受体体3.下列列哪哪项项不不是是左左旋旋多多巴巴治治疗疗帕帕金金森森病病的的特特点点（（）A．长长期期用用药药疗疗效效下下降降B．可可用用于于各各种种类类型型PD人C．卡卡比比多多巴巴可可增增强强其其疗疗效效D．对对肌肌肉肉僵僵直直疗疗效效差差E．对对震震颤颤疗疗效效差差4.左旋旋多多巴巴治治疗疗帕帕金金森森病病初初期期最最常常见见的的不不良良反反应应是是（（））A．过过敏敏反反应应B．胃胃肠肠道道反反应应C．直直立立性性低低血血压压D．运运动动障障碍碍E．精精神神障障碍碍5.用左左旋旋多多巴巴治治疗疗帕帕金金森森病病时时，，应应与与下下列列何何药药合合用用（（））A．维维生生素素B6B．多多巴巴C．氯氯丙丙嗪嗪D．卡卡比比多多巴巴E．多多巴巴胺胺6.卡比比多多巴巴与与左左旋旋多多巴巴合合用用的的理理由由是是（（）A．使使进进入入中中枢枢神神经经系系统统的的左左旋旋多多巴巴增增加加B．减减慢慢左左旋旋多多巴巴由由肾肾脏脏排排泄泄C．直直接接激激动动多多巴巴胺胺受受体体D．抑抑制制多多巴巴胺胺的的再再摄摄取取E．加加速速左左旋旋多多巴巴吸吸收收7.卡比比多多巴巴的的作作用用机机制制是是（（）A．激激动动中中枢枢DA受体体B．抑制制外外周周多多巴巴脱脱羧羧酶酶活活性性C．阻阻断断中中枢枢M受体体D．抑抑制制多多巴巴胺胺的的代代谢谢E．使使多多巴巴胺胺受受体体增增敏敏8.苯海海索索治治疗疗帕帕金金森森病病的的作作用用机机制制是是（（）A.促多多巴巴胺胺释释放放B.激动动D2受体体C.抑制制胆胆碱碱酯酯酶酶D.阻断断中中枢枢M胆碱碱受受体体E.抑制制氨氨基基酸酸脱脱羧羧酶酶多选选1.左旋旋多多巴巴的的不不良良反反应应有有（（ABCD）A.胃肠肠道道反反应应B.体位位性性低低血血压压C.开—关现象D.精神障碍E.肝昏迷2.下列不可与与左旋多巴巴合用的药药物是（ABE）A.维生素B6B.利血平C