托法替布尚杰的安全性及中国人群数据

1托法替布(尚杰®)

的安全性分析及中国人群数据PP-XEL-CHN-0058有效期至2018年8月6日刘花香山东大学齐鲁医院2尚杰®于3月10日被CFDA批准在中国上市尚杰®(托法替布)可用于治疗对MTX疗效不足或不耐受的中重度活动性类风湿关节炎成人患者，可与MTX或非生物类DMARD联合使用推荐治疗方案:5mgbidCFDA未批准托法替布的单药治疗3托法替布的安全性已在大量RA相关临床试验中得到证实药物暴露

>21,100

患者年(截至2016年1月)研究共涉及~6300

名患者LTE研究是由两项开放性的长期扩展研究结果合并而来，其受试者均来源于I~III期临床试验中的受试者，该LTE研究主要用于托法替布的安全性分析。LTE研究分析中的限制：部分患者不符合入组标准，或不愿意入组，或由于前期发生的不良事件而无法入组。部分患者出于某些原因而退出LTE研究，包括不良反应。不良反应事件的统计通常截止至患者停药后30天，停药30天后发生的不良反应通常认为与用药无关。因为其中一项LTE研究正在进行中，故不良事件发生率统计结果将来可能会发生改变。考虑到随访时间的推移，患者人数及特定安全事件的累计暴露也将发生改变。

至2016年1月，LTE研究中由各种原因引起的总停药率为48%。其中，~320

名患者使用托法替布治疗≥72个月开放性长期扩展性研究(其中1项正在研究中)(1525名受试者中共324名;药物暴露时间范围为1~105个月)服用托法替布

5mgBID

19

项RA相关研究

2

项I期6

项III期9

项II期2

项LTE(其中1项正在进行中)托法替布安全性评价正在进行的LTE研究中，托法替布的安全性数据已经更新至8年托法替布批准的治疗方案为5mgBIDAE：不良反应;LTE：长期扩展性研究;pt-yr：患者年r.Dataonfile.PfizerInc,NewYork,NY.4托法替布的全球III期临床试验及LTE研究概览共同的主要疗效终点：ORALStandard/Sync/Solo/Step/Scan—托法替布vs安慰剂ACR20,ΔHAQ-DI,DAS28<2.6ΔvdHmTSS(Scanonly)ORALStartvsMTXACR70,ΔvdHmTSSLTE长期安全性数据(不良反应报告和标准实验室指标结果)至2016年1月†47.7%停药停药原因15.9%:研究药物相关的不良反应6.8%:与研究药物无关的不良反应3.5%:临床疗效不足21.4%:其它‡†停药率仅适用于LTE研究期间。‡死亡、未满足入组标准、失访、不再愿参与、违反研究协议、妊娠或研究者终止试验及其它原因。ORALStartN=958MTX-

naïve研究，

N*2年,单药治疗X-rayORALStepN=399TNFi-IR6个月,联合MTX给药方案b/nb

DMARD-IR6个月，单药治疗ORALSoloN=610ORALSyncN=7921年,联合DMARDsORALStandard†N=7171年,联合MTXTNFi为阳性对照ORALScanN=7972年,联合MTX

X-rayMTX-IRLTE(ORALSequel和study1041),N=4967****至2016年1月，76%的患者进组N=4273*来自I期及II期临床试验的受试者N=2297*N=随机分组患者数;†包括活性药物的阳性对照(阿达木单抗).ACR=美国风湿病协会;AE=不良反应;b/nb=生物类/非生物类;DAS=疾病活动度评分;DMARD=病情改善的抗风湿药物;HAQ-DI=健康评估问卷-功能障碍指数;IR=疗效不足;LTE=长期扩展研究；mTSS=改良的Sharp评分;MTX=甲氨喋呤;TNFi=肿瘤坏死因子抑制剂;5至2016年1月，105个月的长期扩展研究仍有超过50%的患者维持治疗托法替布i推荐方案为5mgBID。截至2016年1月a48%:

停药停药原因分析15.9%:研究药物相关的不良反应6.8%:研究药物无关的不良反应3.5%:临床疗效不足21.5%:

其他ba停药率仅适用于LTE研究期间。数据来自于2项长期扩展性研究(其中1项正在研究中)。b死亡、未满足入组标准、失访、不再愿参与、违反研究协议、妊娠或研究者终止试验及其它原因。托法替布治疗RA的两项长期扩展性研究汇总分析

(所有托法替布剂量组结果)41023227485848274867患者比例%停药N=继续治疗4967Dataonfile.PfizerInc,NewYork,NY.6常见不良反应及孕妇患者的使用说明0-3个月时，托法替布5mgBID±DMARD组常见不良反应的发生率≥2%，较安慰剂组升高约≥1%2项II期及5项III期双盲、随机对照、多中心的临床试验结果汇总分析托法替布5mgbid(n=1336)安慰剂(n=809)上呼吸道感染4.5%3.3%头痛4.3%2.1%腹泻4.0%2.3%鼻咽炎3.8%2.8%孕妇使用托法替布的说明现今未在孕妇中展开充分且对照良好的临床研究C类妊娠。只有在可以证明潜在获益大于对胎儿的潜在风险的情况下，才可以在怀孕期间使用托法替布托法替布或安慰剂联用或不联用非生物类DMARDsXELJANZ/托法替布XR[prescribinginformation].NewYork,NY:PfizerInc;2016.7持续8年的托法替布长期扩展研究中，严重感染发生率与前期III期临床试验结果一致七项随机对照的临床试验结果发现，0~3个月内严重感染事件报告为安慰剂组1例(发生率为0.5/100患者年)，托法替布5mg或10mgBID组11例(发生率为1.7/100患者年)。1七项随机对照的临床试验结果发现，托法替布使用0~12个月内严重感染事件报告为托法替布5mgBID组34例(发生率为2.7/100患者年)。1严重感染事件被定义为需要住院进行抗生素注射治疗的感染事件，或者符合其他严重感染标准的事件。2发生严重感染的患者按试验要求将退出试验。2托法替布5mgbid安慰剂MTXa6项III期临床试验托法替布

5mgbid2项长期扩展研究

(截止至2016)年1月)发生率/100患者年

(95%CI)3年(2011)4年

(2012)5年

(2013)6年

(2014)7年

(2015)8年(2016)

2项长期扩展研究:托法替布5mgbid1525128(8.4)56373.713211421145214511471152550(3.8)84(5.9)99(6.8)117(8.1)124(8.4)128(8.4)2236324340054750527856371.72.32.83.33.63.7患者人数事件发生的患者人数，n(%)总暴露(患者年)平均暴露(患者年)158968118648(3.0)3(0.4)5(2.7)1744203268托法替布的推荐方案为5mgBID。托法替布或安慰剂可联用或不联用非生物类DMARDsa仅见于ORALstart试验中.1.XELJANZ/托法替布XR[prescribinginformation].NewYork,NY:PfizerInc;2016.2.Dataonfile.PfizerInc,NewYork,NY.8托法替布与生物类DMARDs在临床研究及长期扩展研究中严重感染发生率的Meta分析

药物名称试验数严重感染发生率/100患者年(95%Cl)患者人数累计暴露量

(患者年)阿巴西普11

59536070利妥昔单抗8

29262687托珠单抗13

55474522英夫利昔单抗11

45923555依那西普17

714113037赛托珠单抗5

32121339戈利木单抗6

28201648阿达木单抗18

65707095TNF抑制剂57

2649229429托法替布5mg–II、III期临床试验14

18491810托法替布10mg–II、III期临床试验14

20241950托法替布,I、II、III期临床研究及长期扩展研究(所有剂量组)18

619419228本结果为托法替布截止至2015年3月的结果。长线代表各随机对照临床试验的95%的置信区间结果.TNF=肿瘤坏死因子.Cl：置信区间；StrandVetal.ArthritisResTher.2015;17:362.9托法替布治疗RA的临床试验中感染发生率16项III期临床试验1长期扩展研究c托法替布5mgbidn=1589安慰剂

n=681MTXN=186托法替布5mgbidn=1525总暴露(患者年)17442032685637常见感染事件a,b(事件数/100患者年)上呼吸道感染9.4(153)11.6(23)6.3(16)5.3(259)鼻咽炎8.8(143)12.1(24)5.1(13)8.2(379)尿路感染4.3(72)6.5(13)2.7(7)3.1(163)常见的严重感染事件a,b(事件数/100患者年)肺炎1.0(18)000.57(32)蜂窝织炎0.34(6)000.11(6)带状疱疹0.29(5)000.25(14)尿路感染0.06(1)000.16(9)憩室炎0000.14(8)阑尾炎0000.11(6)肺炎是最常见的严重感染2其他常见的严重感染包括：蜂窝织炎、带状疱疹、尿路感染、憩室炎及阑尾炎至2016年1月，长期扩展研究中托法替布5mgBID组共发生128例严重感染事件(发生率为2.3/100患者年)1也可能发生其它临床研究中未报道的严重感染事件，包括：组织胞浆菌病、球孢子菌病等。a某些患者可能同时发生超过1种类型的严重感染。

b总数值包括发生1种或多种类型严重感染患者的绝对人数。

c结果统计截止至2016年1月。托法替布i推荐方案为5mgBID。托法替布or安慰剂

可联用或不联用非生物类DMARDs.1.Dataonfile.PfizerInc,NewYork,NY.2.XELJANZ/托法替布XR[prescribinginformation].NewYork,NY:PfizerInc;2016.10托法替布各治疗组中结核发病率3年

(2011)4年

(2012)5年

(2013)6年

(2014)7年

(2015)8年

(2016)2项长期扩展研究:托法替布5mgbid托法替布

5mgbid安慰剂MTXa6项III期临床试验托法替布

5mgbid2项

长期扩展研究

(至2016年1月)发生率/100患者年

(95%CI)托法替布i推荐方案为5mgBID。托法替布或安慰剂可联用或不联用非生物类DMARDs.a仅见于ORALstart试验中.Dataonfile.PfizerInc,NewYork,NY.11不同国家结结核的背景景发病率及及托法替布布相关的结结核发病率率(数据来自I、II、III期临床试验验及长期扩扩展研究;2016)托法替布0.01n=1bDMARD0.05–0.26

(范围a)托法替布0.09n=7bDMARD0.05–0.15(范围a)托法替布0.57n=28bDMARD0–2.56(范围a)低水平(<0.01)中等水平(≥0.01and≤0.05)高水平(>0.05)数据统计截截止至2016年1月.图中竖线表表示95%的置信区间间。结核在不同同背景国家家的发病率率结果来自自世界卫生生组织(WHO)2011年对2010年的总结报报告，bDMARD=生物类改善善病情的抗抗风湿药;IR=疗效不足;a低水平的背背景发病率率(观测的):Wolfe,2004;Brassard,2006;Burmester,2007;Askling,2005;Sichletidis,2006.中等水平的的背景发病病率(观测的):Carmona,2003;Yamada,2006.高水平的背背景发病率率(观测的):Seong,2007;Jung,2015;Ke,2013;Chiu,2014.12各治疗组中中带状疱疹疹(非严重性与与严重性)发病率II、III期及长期扩扩展临床研研究发现，，托法替布布治疗组带带状疱疹(严重性与非非严重性)发病率高于于安慰剂组组1在6项III期临床试验验中，共143例患者发生生带状疱疹疹，其中11例为严重性性带状疱疹疹。1至2016年1月，长期扩扩展研究发发现托法替替布5mgBID治疗组共有有190例患者发生生带状疱疹疹(发病率为3.69/100患者年)。1至2016年1月，长期扩扩展研究发发现托法替替布5mgBID治疗组共有有14例患者发生生严重性带带状疱疹(发病率为0.25/100患者年)。1研究发现托托法替布治治疗组带状状疱疹发病病率升高，，并且在日日本托法替替布治疗相相关的带状状疱疹发病病率升高更更明显。2托法替布治治疗对慢性性肝炎的影影响未知。。2；乙肝或丙肝肝患者在临临床试验受受试者筛选选过程中被被排除在外外。在使用用托法替布布前需要更更具临床指指南监测病病毒性肝炎炎的疾病状状态。2发生率/100患者年(95%CI)3年

(2011)4年(2012)5年

(2013)6年

(2014)7年

(2015)8年

(2016)2项长期扩展研究:托法替布5mgbid托法替布

5mgbid安慰剂MTXa6项III期临床试验托法替布5mgbid2项长期扩展研究

(至2016年1月)患者人数发生带状疱疱疹的患者人数数(%)总暴露(患者年)平均暴露(患者年)13所有剂量组组托法替布布相关的严严重性和非非严重性带带状疱疹发发病率(2016)发生率/100患者年(95%CI)托法替布持持续暴露时时间(月)患者人数63015296469042193862348231742806242020581745总暴露患者年2839245821771991178716401465128510849471819发生带状疱疹的患者人数113107887972786135302948数据截止至至2016年1月.CI=置信区间。。Pfizer,Inc.Dataonfile.14托法替布治治疗RA相关临床试试验中不同同区域带状状疱疹(非严重性和和严重性)发病率(2016)13.2

n=41

患者年=1401拉丁美洲3.4n=34

患者年=1109加拿大&

美国2.3n=48

患者年=2248欧洲(欧盟国家及其他)3.4n=3

患者年=90印度7.6n=92

患者年=1372日本3.3n=2

患者年=63泰国、马来西亚、菲律宾10.0n=1

患者年=14Australia&NewZealand6.2n=17

患者年=320韩国5.8n=129

患者年=2505亚洲2.3n=14

患者年=646中国台湾研究发现托托法替布治治疗组带状状疱疹发病病率升高，，并且在日日本托法替替布治疗相相关的带状状疱疹发病病率升高更更明显2托法替布治治疗RA相关的II/III期临床试验验最初设计计并未考虑虑比较不同同区域间带带状疱疹的的发病率。。因此全球球RA临床发展项项目开展了了一项非前前瞻性研究究(析因分析)来分析带状状疱疹潜在在的高危因因素。以区区域划分来来统计分析析带状疱疹疹发病率(患者人数/100患者年)，以确定是是否存在地地区差异。。研究发现现托法替布布治疗组带带状疱疹发发病率升高高，并且在在日本托法法替布治疗疗相关的带状状疱疹发病病率升高更更明显全球性RA项目带状疱疹发生事件数252患者年7263发生率(95%CI)3.8(3.3,4.3)托法替布推推荐方案为为5mgBID。统计结果来来自于2项I期、9项II期、6项III期及2项长期扩展展研究(其中1项正在研究究中)截止至2016年1月的数据。。结果包括非非严重性和和严重性事事件。1.Dataonfile.PfizerInc,NewYork,NY.2.XELJANZ/托法替布XR[prescribinginformation].NewYork,NY:PfizerInc;2016.15一项析因分分析表明,托法替布单单药和联合合治疗时带带状疱疹发发生率与使使用激素有有关1,26项III期临床试验验中带状疱疱疹的发病病率(汇总分析,托法替布5mgbid)托法替布联合治疗托法替布单药治疗+激素-激素+激素-激素患者人数579394320296患者年603413367361发生带状疱疹的患者人数2815122统计分析带带状疱疹的的发病率(事件数/100患者年)以确定其是是否与使用用激素有关关。1.KivitzAJetal.ArthritisRheumatol.2015;67(suppl10).Abstract2143.2.Dataonfile.PfizerInc,NewYork,NY.16持续8年的托法替替布长期扩扩展研究中中，恶性肿肿瘤(除外非黑色色素性皮肤肤癌)发生率与前前期III期临床试验验结果一致致1托法替布5mgbid安慰剂MTXa

6项III期临床试验3年

(2011)4年

(2012)5年

(2013)6年

(2014)7年

(2015)8年

(2016)2项长期扩展研究:托法替布5mgbid托法替布

5mgbid2项

长期扩展研究

(至2016年1月)发生率/100患者年(95%CI)患者人数发生恶性肿肿瘤的患者人数数(%)总暴露(患者年)平均暴露(患者年)13211421145214511471152523(1.7)29(2.0)41(2.8)52(3.6)57(3.9)58(3.8)2236324340054750527856371.72.32.83.33.63.7152558(3.8)56373.77项随机对照照的临床试试验结果表表明，在治治疗的前12个月内，3328例使用托法法替布单药药或联合DMARDs的患者中发发生有11例实体肿瘤瘤及1例淋巴瘤；；与之相对对比的是809例使用安慰慰剂联合或或不联合DMARD的患者中没没有发生实实体肿瘤或或淋巴瘤的的报告。2截止至2016年1月，长期扩扩展研究中中托法替布布5mgBID组1525例患者中共共有58例患者发生生恶性肿瘤瘤(发生率为1.03/100患者年)。2158968118611(0.7)01(0.5)1744203268托法替布i推荐方案为为5mgBID。托法替布或或安慰剂可可联用或不不联用非生生物类DMARDs.托法替布于于2012年11月6日被FDA批准用于RA治疗。a仅见于ORALstart试验中.1.Dataonfile.PfizerInc,NewYork,NY.2.XELJANZ/托法替布XR[prescribinginformation].NewYork,NY:PfizerInc;2016.17至2016年1月，托法替替布在长期期扩展研究究中不同类类型肿瘤发发生率发生率/100患者年

(95%CI)所有的恶性肿瘤(除外非黑色素性皮肤癌)非黑色素性皮肤癌肺癌乳腺癌淋巴瘤黑色素瘤患者人数152515251525126615251525总暴露患者年563756375637468356375637发生肿瘤的患者人数58278943Dataonfile.PfizerInc,NewYork,NY.18托法替布(2015)与生物类DMARDs在临床研究究及长期扩扩展研究中中恶性肿瘤发发生率的Meta分析药物名称

试验数恶性肿瘤发生率/100患者年(95%CI)患者人数累计暴露量

(患者年)阿巴西普12

50377067利妥昔单抗2

683577托珠单抗10

47782742英夫利昔单抗7

16802313依那西普11

35625093赛托珠单抗8

524111046戈利木单抗8

32833303阿达木单抗21

1110810815TNF抑制剂54

2502932631托法替布5mg–II、III期临床试验14

18491819托法替布10mg–II、III期临床试验14

20241951托法替布,I、II、III期临床研究及长期扩展研究(所有剂量组)18

619419406数据截止至至2015年3月.长线代表95%的置信区间间.Cl：置信区间间；DMARD=病情改善类类抗风湿药药物;LTE=l长期扩展研研究；TNF=肿瘤坏死因因子。19托法替布中中国临床疗疗效及安全全性数据20中国三期临临床试验基基地列表（（OralSync全球入组792例，中国入入组216例）单位PI单位PI北京大学人民医院栗占国青岛市市立医院苏厚恒解放军总医院黄烽西京医院朱平首都医科大学附属北京朝阳医院郑毅安徽医科大学第一医院徐建华上海交通大学医学院附属仁济医院鲍春德安徽省立医院李向培上海长海医院赵东宝浙江大学医学院附属第二医院吴华香上海长征医院徐沪济江苏省人民医院张缪佳中山大学附属第三医院古洁若苏州大学第一附属医院陈志伟广州医学院第二附属医院陶怡华中科技大学同济医学院附属同济医院胡绍先广东省人民医院张晓中南大学湘雅医院左晓霞天津医科大学总医院巩路四川大学华西医院刘毅山东大学齐鲁医院李兴福21ORALSync:研究设计研究目的：：在csDMARD应答不足的的活动性RA患者中，比比较托法替替布与安慰慰剂的疗效效和安全性性，背景用用药csDMARD研究设计N=792随机双盲4:4:1:1安慰剂+csDMARD托法替布10mgBID+csDMARD安慰剂+csDMARD托法替布5mgBID+csDMARD托法替布10mgBID+csDMARD托法替布10mgBID+csDMARD托法替布5mgBID+csDMARD托法替布5mgBID+csDMARD12个月研究结束研究开始6个月#3个月*随机，双盲，安慰剂对照阶段随机，双盲，活性药物治疗阶段在6个月时，所所有安慰剂剂组的患者者都被随机机进入到活活性药物治治疗阶段，，托法替布布5mg或10mgbid。在3个月时，如如果患者关关节肿胀/疼痛计数比比较基线未未达到<20%的改善，将会被提前前随机进入入到活性药药物治疗阶阶段，托法法替布5mg或10mgbid。22ORALSync:入选标准及及研究终点点活动性类风风湿关节炎炎≥4个关节疼痛痛/压痛和≥4个关节肿胀胀ESR≥28mm/h或CRP>66.7nmol/L患者既往对对≥1种csDMARDs或biDMARD治疗效果反反应不佳正在使用至至少1种稳定剂量量的背景csDMARDs药物入选标准与安慰剂相相比，6个月时ACR20反应率与安慰剂相相比，6个月时,达到DAS28-4(ESR)<2.6的患者比例例与安慰剂相相比，3个月时躯体体功能(HAQ-DI)评分12个月时，托托法替布的的安全性和和耐受性主要终点与安慰剂相相比，1个月、3个月时ACR20的反应率与安慰剂相相比，1个月，3个月，6个月时ACR50、ACR70,DAS28、HAQ的反应率达到DAS28缓解和低疾疾病状态的的患者比例例次要终点23中国入组患患者基线特特征5mgBIDn=8610mgBID

n=86安慰剂5mg

BIDn=22安慰剂10mg

BID

n=22年龄：范围(平均值)21-70(49.2)20-78(47.1)22-66(47.2)28-67(48.7)体重，平均值(SD),Kg57.6(9.4)59.6(9.5)54.2(9.1)59.3(9.5)病程，年6.67.69.57.1DAS28-4(ESR),平均值6.236.346.716.17HAQ-DI,平均值1.281.241.201.14ESR,mm/h,平均值56.456.754.361.7CRP,mg/l,平均值17.0218.1020.8617.76RF阳性(%)82.674.471.486.4抗-CCP阳性(%)74.470.9100100既往DMARD用药MTX,%87.282.686.486.4传统DMARDs(非MTX),%81.484.995.586.4TNFi,%4.72.300其他生物DMARD用药,%0000CCP,环瓜氨酸肽肽;MTX,甲氨蝶呤;RF,类风湿因子子;TNF,肿瘤坏死因子24托法替布治治疗可显著著提高ACR20/50/70的应答率(6个月)第6个月的ACR50缓解率第6个月的ACR70缓解率11/4436/8637/851/4414/8614/85第6个月的的ACR20缓解率率托法替替布托法替替布托法替替布15/4458/8660/85*p=0.0001vs安慰剂剂******YAnetal.2015eularAB051425托法替替布快快速持持续改改善患患者报报告的的结果果–健康功功能评评分及及疼痛痛c)疼痛最小2乘均值较基线的改变最小2乘均值较基线的改变ZLi,YAnetal.2017eularposterTHU021526托法替替布快快速持持续改改善患患者报报告的的结果果–患者总总体评评分及及疲劳劳d)疲劳b)患者总总体评评分最小2乘均值值较基基线的的改变变最小2乘均值值较基基线的的改变变ZLi,YAnetal.2017eularposterTHU021527中国人人群与与治疗疗相关关的总总体不不良事事件（（AE）发生生率(0-12个月)28最常见见的不良事事件(AE)是上呼呼吸道道感染染和转转氨酶酶升高高(0-6个月)

第0-3月第3-6月

5mgBID10mgBID安慰剂BID5mgBID10mgBID安慰剂

(N=86)(N=86)(N=44)N=86N=86N=25

n(%)n(%)n(%)n(%)n(%)n(%)白细胞减少症1(1.2)4(4.7)1(2.3)2(2.3)3(3.5)0肝功能异常1(1.2)2(2.3)1(2.3)

感染+4(4.7)8(9.3)5(11.4)3(3.5)3(3.5)0实验室检查异常*18(21.0)10(11.6)5(11.3)1(1.2)7(8.1)0+上呼吸吸道感感染、、带状状疱疹疹，鼻鼻咽炎炎。*包括括丙氨氨酸转转氨酶酶升高高、天天冬氨氨酸转转氨酶酶升高高、血血肌酸酸磷酸酸激酶酶升高高、中中性粒粒细胞胞计数数减少少、血血小板板计数数减少、、红细细胞计计数减减少、、白细细胞计计数减减少。。BID：每每日两两次；；29有3例严重重不良良事件件(SAE)发生在在托法法替布布10mg组治疗组年龄/性别严重不良事件(出现的时间)转归与研究药物是否相关是否停用了研究药物剂量患者编号托法替布10mgbid1110101748/M踺破裂(第9天)未恢复/未缓解无关否1111100737/M急性心力衰竭(第174天)死亡无关停药1121101551/M肺结核(第326天)未恢复/未缓解有关b永久停药第326天天，10mg治疗疗组患患者(11211015)发生1例严严重不不良事事件肺结核核30中国托托法替替布长长期扩扩展研研究设设计(A3921024)2AD139369121518212427303336424548ADBCDEDCDEDCDECE图示：每一一次随随访按按照字字母分分组进进行评评估在中国国，最最后一一次随随访为第48个月。。字母代代表不不同分分组需需要进进行随随访的的时间间患者参参加了了之前前托法法替布布治疗疗RA的Ⅰ期、Ⅱ期或Ⅲ期临床床研究究。在第1、2和3个月及及此后后每3个月一一次进进行随随访截止到到2015年3月31日，共共有4381例患者者入组组，其其中中国患患者192例31中国患患者人人口学学特征征人口学特征(中国人群及所有患者人群)托法替布

5mgBID10mgBID所有剂量中国人群患者人数15339192年龄(平均值，岁)49.948.049.518-4438(24.8)15(38.5)53(27.6)45-64106(69.3)22(56.4)128(66.7)

≥659(5.9)2(5.1)11(5.7)女性133(86.9)33(84.6)166(86.5)所有患者人群(全球)患者人数105933224381年龄(平均值，岁)53.552.953.118-44236(22.3)734(22.1)970(22.1)45-64633(59.8)2082(62.7)2715(62.0)≥65190(17.9)506(15.2)696(15.9)女性880(83.1)2723(82.0)3603(82.2)YAnetal.PosterpresentedatAPLAR201632约60%的患者者完成成长达达48个月的的长期期研究究研究截止日期时患者分组情况(中国人群)托法替布

5mgBID10mgBID所有剂量患者人数(%)15339192完成89(58.2)25(64.1)114(59.4)停药64(41.8)14(35.9)78(40.6)停药原因：患者死亡01(2.6)1(0.5)不良事件23(15.0)2(5.1)25(13.0)与托法替布关系不明确36(23.5)11(28.2)47(24.5)临床疗效不充分2(1.3)02(1.0)其它19(12.4)3(7.7)22(11.5)YAnetal.PosterpresentedatAPLAR201633ACR20/50/70疗效持持续稳稳定(48个月)ACR应答率率(中国人人群和和全球球人群群)ACR20缓解ACR50缓解ACR70缓解中国人人群：：托法法替布布所有有剂量量(5mg和10mg)全球人人群：：托法法替布布所有有剂量量(5mg和10mg)月YAnetal.PosterpresentedatAPLAR201634安全性性分析析托法替布

5mgBID(N=153)托法替布

10mgBID

(N=39)托法替布所有剂量组(N=192)总药物暴露(患者-年)488.14135.09623.23发生不良事件的患者人数，n(%)107(69.9)21(53.8)128(66.7)因不良反应停药的患者人数，n(%)29(19.0)3(7.7)32(16.7)各治疗组中，发生率>5%的治疗相关不良反应，n(%)感染44(28.8)9(23.1)53(27.6)鼻咽炎8(5.2)3(7.7)11(5.7)上呼吸道感染27(17.6)4(10.3)31(16.1)尿路感染8(5.2)1(2.6)9(4.7)带状疱疹(严重性与非严重性)8(5.2)2(5.1)10(5.2)肝胆疾病检查，n(%)19(12.4)2(5.1)21(10.9)血液学检查，n(%)16(10.5)1(2.6)17(8.9)白细胞减少，n(%)9(5.9)2(5.1)11(5.7)该安全性数据统计包括曾使用最少一种剂量托法替布的患者人群YAnetal.PosterpresentedatAPLAR201635实验室室指标标异常常分析析(血液学学异常常)托法替布

5mgBID(N=153)托法替布

10mgBID

(N=39)托法替布所有剂量组(N=192)血红蛋白水平降低，n(%)1≤Hgb降低值≤2g/dL26(17.0)9(23.1)35(18.2)2<Hgb降低值<3g/dL

或7<Hgb<8g/dL

3(2.0)03(1.6)

Hgb降低值≥3g/dL

或Hgb≤7g/dL2(1.3)1(2.6)3(1.6)中性粒细胞绝对数，n(%)1500-1999个/mm316(10.5)3(7.7)19(9.9)500-1499个/mm36(3.9)2(5.1)8(4.2)<500个/mm3000淋巴细胞绝对数，n(%)1500-1999个/mm314(9.2)1(2.6)15(7.8)500-1499个/mm3133(86.9)38(97.4)171(89.1)<500个/mm33(2.0)03(1.6)YAnetal.PosterpresentedatAPLAR201636实验室室指标标异常常分析析多多为轻轻重度度升高高托法替布

5mgBID(N=153)托法替布

10mgBID

(N=39)托法替布所有剂量组(N=192)连续两次的血肌酐升高，n(%)较基线值升高>50%1(<1.0)1(2.6)2(1.0)血ALT/AST水平(IU/L)升高，n(%)基线水平正常ALT水平大于3倍的正常上限值2(1.4)02(1.1)AST水平大于3倍的正常上限值1(<1.0)01(<1.0)基线水平异常ALT水平大于3倍的正常上限值1(9.1)1(33.3)2(14.3)AST水平大于3倍的正常上限值000YAnetal.PosterpresentedatAPLAR201637托法替替布治治疗相相关的的实验验室指指标异异常HDL=高密度度脂蛋蛋白;LDL=低密度度脂蛋蛋白.XELJANZ/托法替替布XR[prescribinginformation].NewYork,NY:PfizerInc;2016.实验室指标异常淋巴细胞异常使用托法替布的前3个月，约0.04%患者出现淋巴细胞数量减少(<500cells/mm3)。

中性粒细胞减少使用托法替布的前3个月，约0.07%患者出现中性粒细胞绝对值减少<1000cells/mm3贫血托法替布治疗过程中，当血红蛋白水平<8g/dL或血红蛋白水平下降>2g/dL时应中断给药直至指标恢复正常肝酶升高托法替布治疗过程中，可观察到肝酶水平大于3倍正常上限值的升高。血脂升高首次使用托法替布1个月后，可观察到总胆固醇,LDL,HDL,甘油三酯的水平升高，而后则恢复正常。38托法替替布使使用前前或使使用时时，实实验室室指标标监测测的相相关建建议A建议在在4-8周首次次检测测后，，在必必要时时仍需需对血血脂水水平进进行监监测。。b在托法法替布布使用用前，，另需需根据据临床床指南南对肝肝炎进进行筛筛查。。XELJANZ/托法替替布XR[prescribinginformation].NewYork,NY:PfizerInc;2016.实验室指标监测的相关建议Atbaseline4-8weeksEvery3months淋巴细胞中性粒细胞血红蛋白血脂a肝酶b推荐对肝功能实验室指标进行常规监测避免在以下患者中使用托法替布：淋巴细胞计数

<500cells/mm3中性粒细胞绝对值<1000cells/mm3血红蛋白水平<9g/dL39类风湿湿关节节炎病病例介介绍患者，，女，，29岁。患者在在2016年12月8日入院院时主主诉多多关节节间断断性疼疼痛19月，患患者19月前无无明显显诱因因出现现双膝膝关节节疼痛痛，无无肿胀胀，无无晨僵僵，无无发热热，无无口腔腔溃疡疡，活活动后后、天天暖时时改善善，进进行性性加重重。体体格检检查脊脊柱无无畸形形，右右侧小小指近近端指指间关关节肿肿胀，，左腕腕关节节略肿肿，左左膝关关节略略肿胀胀，无无活动动障碍碍，左左侧俘俘髌证证（-），右右侧俘俘髌证证（-),左骶髂髂牙痛痛，双双侧4字试验验（-），双双下肢肢无水水肿。。既往史史：否否认肝肝炎、、结核核等传传染病病病史史及密密切接接触史史。否否认重重大外外伤及及输血血史。。对““益赛赛普、、强克克”过过敏，，否认认药物物及食食物过过敏史史。40检查抗ccp抗体：：82.91RU/ml血沉：：56mm/h超敏CRP:46mg/L类风湿湿因子子定量量：>300IU/mldsDNA:阴性抗核抗抗体谱谱：阴阴性抗核抗抗体（（ANA):1:160阳性41诊断女性患患者，，手关关节肿肿痛，，抗ccp抗体82.91RU/mlRF:>300.00IU/ml,诊断考考虑类风湿湿关节节炎。42治疗起始治疗疗方案案雅美罗罗320mg注射安康信信120mg口服羟氯喹200mg口服43转归和和随访访治疗效效果：：症状：：患者者治疗疗7个月后后主诉诉每个个月仍仍然有有膝关关节痛痛，左左手小小指蜷蜷不起起来，，未达达标治治疗。。调整治治疗方方案：尚杰5mg口服bid甲氨喋喋呤10mg口服qw44随访治疗效效果：使用1个月尚尚杰后后，治治疗后后患者者主诉诉膝关关节痛痛已经经感觉觉不到到，左左手小小指可可以正正常蜷蜷缩。。血沉：：21mg/hC反应蛋蛋白：：0.67mg/L类风湿湿因子子：3050.0IU/ml推荐继继续使使用尚尚杰进进行治治疗。。45THANKS!469、静静夜夜四四无无邻邻，，荒荒居居旧旧业业贫贫。。。。12月月-2212月月-22Monday,December12,202210、雨中中黄叶叶树，，灯下下白头头人。。。01:58:4601:58:4601:5812/12/20221:58:46AM11、以我我独沈沈久，，愧君君相见见频。。。12月月-2201:58:4601:58Dec-2212-Dec-2212、故故人人江江海海别别，，几几度度隔隔山山川川。。。。01:58:4601:58:4601:58Monday,December12,202213、乍见翻疑疑梦，相悲悲各问