乳腺癌免疫生物治疗研究进展

乳腺癌免疫生物治疗研究进展摘要：乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，其主要是发生在乳房腺上皮组织的恶性肿瘤。其发病率位居女性恶性肿瘤的首位，同时死亡率亦居高不下。本文从单克隆抗体治疗、免疫过继细胞治疗和细胞因子治疗三方面对如何应用免疫生物治疗乳腺癌进行了详细的介绍，其目的在于提高临床治疗水平，降低乳腺癌的死亡率，促进研究进展。关键词：乳腺癌；免疫生物治疗；研究进展随着社会的不断进步，由于生活压力逐渐增大等污染越来越严重等原因，乳腺癌的发生率居高不下，并且有逐年升高的趋势。所以如何有效的控制乳腺癌的发病率以及降低乳腺癌患者的死亡率已经成为临床上探讨的热点话题。目前，临床上的治疗方法主要是以手术为主，并辅以放疗、化疗、内分泌治疗以及免疫生物治疗的综合治疗方法[1]O部分学者认为，肿瘤免疫生物治疗在治疗乳腺癌上具有重要的临床意义。1单克隆抗体治疗乳腺癌单克隆抗体一问世，人们就聚焦在肿瘤的生物靶向治疗，1997年单克隆抗体Rtuxin第一个获得FDA批准上市，继而Erbiux等获得批准，目前已有10多个单克隆抗体产品用于肿瘤的治疗及研究[2]o首先的单克隆抗体治疗的思路是以人类表皮生长因子受体-2为靶点，有研究证明，1/3的乳腺癌是由于HER-2过度表达或（和）突变所引起的。乳腺癌的致病相关基因主要是以Her-2为主，对乳腺癌患者体内的Her-2表达状态进行检测，发现25%左右的患者呈阳性状态。Her-2在机体内的表达程度与乳腺癌患者预后结果有着紧密的联系。应用单克隆抗体药物和联合放疗、化疗治疗体内高表达HER-2的晚期乳腺癌患者疗效显著。另一种单克隆抗体治疗的思路是血管内皮生长因子是以VEGF为靶点治疗乳腺癌。21世纪初期由Genetech公司研制的VEGF抗体Avastin,将其用于晚期结肠癌患者的治疗中疗效显著。具治疗肿瘤的机制是通过抑制新血管形成，使患处不能得到所需要的养分，继而失去营养来源。有研究表明，该药用在未接受Hercepin的乳腺癌中应用，同样能抑制血管生长。实体瘤的生长与血管密切相关，具抑制肿瘤生长的手段主要是通过以内皮细胞为靶点的单克隆抗体药抑制血管生成，以此来达到目的的[3〜5]。单克隆抗体药物多采用联合化疗药物或不同单抗药物的联合用药的方法对晚期乳腺癌进行治疗，其主要目的是延长患者生存时间，减轻患者痛苦，开辟一种新的乳腺癌治疗方法。单克隆抗体药物针对乳腺癌效应靶点的单克隆抗体药物的品种较少，因此，目前单克隆抗体治疗有较高的治疗费用，如何在社会临床医学中有效的广泛的展开针对有效靶点的治疗性单抗研究成为社会面临的一大难题。2免疫过继细胞治疗乳腺癌免疫过继细胞治疗是将体外活化和扩增的自体或异体免疫效应细胞输注患者体内的治疗方法。常见的免疫过继细胞治疗主要有下述方案。通过在体外用多种细胞因子将人外周血单个核细胞共同培养13d左右的方法，从而获得的一组异质细胞，称此方案为多种细胞因子诱导的杀伤细胞方案［6］。IL-2、IFN-7等细胞因子均是由CIK细胞活化后产生的，其具有直接抑制肿瘤细胞，并且可以间接的通过调节机体免疫系统反应性杀伤肿瘤细胞的能力［7,8］。用CIK细胞作用ZK-751乳腺癌细胞株，从细胞和亚细胞水平观察到，CIK细胞具有较强的攻击，杀伤乳腺癌细胞的功能，CIK细胞包围乳腺癌细胞导致癌细胞的凋亡、坏死。有研究报道，CIK细胞对抑制乳腺癌细胞作用大小与作用时间和效靶比有密切的关系，并且指由作用时间越长效靶比数值越大，其抑制乳腺癌细胞的作用越强。LAK联合细胞因子注射乳腺癌组织，能起到明显抑制乳腺癌生长的作用，同时降低细胞因子的用量，减少副作用［9］。通过低剂量辐射LAK细胞及DC诱导LAK细胞的方式，可明显增强LAK细胞杀伤肿瘤靶细胞的细胞毒性，LAK细胞抑制肿瘤生长作用增强。肿瘤浸润淋巴细胞是继LAK之后的第二代抗肿瘤免疫活性细胞。由肿瘤抗原特异性T淋巴细胞和它的前体细胞构成的TIL细胞，可通过体外IL-2刺激后活化，有研究表明，其杀伤癌细胞的作用相较于LAK高出85倍以上。通过从乳腺癌及淋巴结中提纯TIL细胞，将其扩增达到一定数量后回输入乳腺癌患者体内，患者机体细胞免疫增强，这对预防乳腺癌复发有积极的作用［10］。用树突状细胞激活TIL,被DC激活的TIL对乳腺癌细胞的杀伤作用明显高于未经DC激活TILo3细胞因子治疗乳腺癌细胞因子疗法的原理是莫些细胞因子注射体内后可调节、增强一种或多种免疫细胞的功能，发挥更强的抗肿瘤活性。目前临床常用的细胞因子有肿瘤坏死因子-a,白细胞介素-2,7-干扰素及集落刺激因子以及白细胞介素-24等。由活化的单核巨噬细胞产生的具有多种生物学活性的细胞因子TNF-a,在细胞增殖、分化以及炎性反应等过程中均占有不容忽视的位置。TNF用于肿瘤的治疗，但其不良反应非常严重。重组的TNF-a用于治疗时产生了严重的炎性反应和肝毒性，目前TNF未用于乳腺癌的治疗，主要用于乳腺癌预后的监测［11］。IFN-7能抑制肿瘤细胞增殖速度，促进分化，杀伤肿瘤细胞，改变细胞表面性质等。同时，活化单核巨噬细胞、T淋巴细胞和NK细胞，调控抗体生成等。体外实验证实，IFN-7对乳腺癌细胞的增殖具有明显的抑制作用。IL-2在免疫调节中起中心作用，最近的研究表明，IL-2不仅对机体免疫细胞起重要的刺激激活作用，还可能对瘤细胞本身也有抑制作用。CSF在抗肿瘤治疗中主要用于降低化疗、放疗的不良反应的发生率以及减轻症状方面。hlL-24蛋白作为一种新发现的抑癌基因IL-24的表达产物，其主要功能是抑制肿瘤细胞生长，诱导肿瘤细胞凋亡及刺激免疫调节等。此外还能抑制肿瘤组织中的新生血管的形成。携带IL-24的溶瘤腺病毒作用于乳腺癌细胞，在低浓度下可明显抑制乳腺癌细胞生长，特异性杀伤和诱导乳腺癌细胞凋亡，对人的正常细胞没有影响[12]。IL-24与单克隆抗体也具有协同抗乳腺癌细胞的作用。4结语肿瘤免疫生物治疗在乳腺癌的治疗上具有非常重要的临床意义，具以提高患者机体的免疫应答能力，减轻放疗、化疗的不良反应以及控制机体内残存癌细胞的生长程度等为只要临床目的。免疫生物治疗在肿瘤的治疗上具有良好的发展前景，并且值得临床医师对其进一步研究，为肿瘤治疗开辟更多更优秀的途径。参考文献：[1]冉健，孙万邦.乳腺癌免疫生物治疗研究进展[J].国际检验医学杂志，2012,02(11):197-199.[2]葛春蕾，宋鑫.肿瘤生物治疗研究进展[J].实用肿瘤杂志，2012,05(09):449-455.[3]冉健.重组hIL-24联合5-FU对乳腺癌细胞抑制及诱导凋亡研究[D].遵义医学院，2012,09(16):329.[4]温兰兰.CIK细胞联合化疗治疗晚期转移性乳腺癌的临床观察[D].郑州大学，2013,12(14):659.[5]尹令丝，黄俊琼.乳腺癌免疫治疗研究进展[J].临床医学工程，2013,02(09):259-260.[6]沈哈.基于点突变Survivin表位肽的TCR基因筛选及抗肝癌作用研究[D].南方医科大学，2013,04(02):874.[7]廖刚，王子卫.靶向表皮生长因子受体的肿瘤生物治疗方法研究进展[J].中国肿瘤生物治疗杂志，2009,01(06):97-100.[8]潘晓明，单保恩.肿瘤生物治疗中免疫活性细胞体外增殖活化的研究进展[J].中华肿瘤防治杂志，2009,11(02):875-879.[9]郝辉.SBEM蛋白在不同乳腺癌细胞中的表达及抗原表位的预测[D].大连医科大学，2012,01(06):409.[10]王丽梦.大黄素抗乳腺癌作用与ERa信号通路之间