阿尔茨海默病的治疗与进展(研究生)课件

阿尔茨海默病的治疗与进展老年性痴呆可分为:

阿尔茨海默痴呆（Alzheimerdisease，AD）血管性痴呆（vasculardementia，VD）混合性痴呆.其中AD最为常见，约占70%。

痴呆(Dementia)脑功能障碍致获得性、持续性智能损害，并在记忆、认知（概括、计算、判断等）、语言、视空间功能和人格5项心理活动中，有记忆和认知功能障碍和另外3项中的一项受损，且足以影响其社会、生活活动功能者。阿尔茨海默病

（Alzheimer’sdisease，AD）随着世界老年人口的日益增多，威胁老年人晚年生活三大疾病之一的阿尔茨海默病的发病率也随之增加。由于其病因及发病机制尚未明了，临床仍无根治的方法。阿尔茨海默病的治疗药物至今只有为数不多的几个短疗程治疗药物可用于早、中期的治疗，缺少用于晚期病症的有效治疗药物。故目前各国都在加紧研制工作。概述痴呆是由于脑功能障碍而产生的获得性持续性智能损害综合征。具有以下精神活动方面至少三项受损：语言（Language）、记忆（Memory）、视空间技能缺损（Visuospatialdeficits）、情感（Mood）或人格（Affect）、认知（Cognition）——包括：概括、计算、判断、综合和解决问题的能力。获得性是为了与先天性精神迟滞区别。持续性是为了除外急性外伤、代谢和中毒病变引起的意识错乱状态。定义AD是一种以进行性认知障碍和记忆力损害为主的CNS退行性疾病。其主要病理特征：中枢的胆碱能功能不足，大脑萎缩，脑组织内出现老年斑、脑血管淀粉样蛋白沉积，海马的组织结构萎缩，ACh能神经兴奋传递障碍，中枢神经系统内Ach-R变性及神经元数目减少等。阿尔茨海默病

1.老年人最常见的神经变性疾病。2.发病率随年龄增高，>65岁患病率约为5%，>85岁为>20%，患病率女：男为1.5-3倍。 65-6970-7475-7980-8485-8990-9495-99年龄(年)DatafromRitchieandKildea,1995病因及发病机制遗传因素神经递质障碍细胞骨架改变氧化应激细胞凋亡炎性/免疫反应雌激素其他神经病理

1、老年斑(银染)

含Ab等细胞外沉积物＋残存神经元突起组成的50~200μm球形结构老年斑附近大量胶质细胞增生等免疫炎性反应主要分布:新皮质\海马\丘脑\杏仁核神经病理

2、神经原纤维缠结(银染)

神经原纤维经扭曲\增厚\凝集呈线团状或袢形结构细胞内含过磷酸化tau蛋白&泛素的沉积物AD的NFTs遍及大脑,海马\内嗅皮质大锥体细胞常见神经病理

皮质神经元的丢失,常伴胶质细胞增生主要累及表浅皮质较大的胆碱能神经元发病愈早,神经元丢失愈明显神经元&突触减少与临床表现相关

AD神经元突触较正常人减少36%~46%3、神经元丢失神经病理细胞浆内形成异常空泡结构,有中心致密颗粒抗tubulin\tau蛋白\泛素抗体呈阳性反应物质在正常老化中很少发生分布:海马锥体细胞层最易受累4、颗粒空泡变性

神经病理

5.血管淀粉样变(HE染色)

脑血管内皮细胞可见Ab沉积血管淀粉样变与老年斑类淀粉核心都是Ab胆碱能系统：脑内隔区、Meynert基底核等部位的胆碱能神经元明显减少。大脑皮质及海马胆碱乙酰转移酶(ChAT)、乙酰胆碱酯酶(AChE)活性降低。ACh水平降低，且降低的程度与痴呆的严重性呈正相关。神经递质障碍IntheADbrainAChEactivityfalls

whereasBuChEactivityrisesAChECortex(–30%)Hippocampus(–40%)Cortex(+40%)Hippocampus(+65%)BuChETime(progressionofdisease)Enzymeactivity Giacobini,1997脑萎缩老年斑（Senileplaques，SP）神经原纤维缠结（Neurofibrillarytangles，NFT）胆碱能神经元丢失（选择性神经元死亡）颗粒空泡变性神经病理机制神经病理脑组织萎缩，脑重量减轻，脑回变薄、脑沟变宽、变深，脑室扩大。AD正常胆碱能神经元不足进行性胆碱能神经元丢失Ach进行性减弱ADL受损,行为认知障碍海马皮层N.basalisMeynertBartusetal.,1982;CummingsandBack,1998,Perryetal.,1978胆碱能神经元与AD临床症状“A”―ADL(activityofdailyliving)反映患者社会生活能力下降程度。“B”―behavior(行为异常)

神经症状和体征

精神病性症状“C”―cognition(认知功能障碍)

临床表现

临床表现

—记忆障碍（memoryimpairment）

早期以近记忆下降为主，表现为刚发生的事不能记忆，刚做过的事或说过的话不能回忆，熟悉的人名记不起来，时常忘记物品放置何处，忘记约会，常感“记的不如忘的快”。疾病后期远记忆也受累及，日常生活受到影响。

临床表现

—认知障碍（cognitiveimpairment）视空间障碍：穿外套时手伸不进袖子，铺台布不能把台布的角和桌角对齐，外出迷路，不能画最简单的几何图形。失用：原先熟悉掌握的技能丧失，甚至不会拿勺和筷子。失认：不认识镜中的自己，和镜中的自己对话，不认识亲人和熟悉的朋友。画钟试验—2:45正常中度认知功能障碍轻度认知功能障碍重度认知功能障碍临床表现

—精神障碍异常敏感、多疑、易激惹、易伤感，焦虑、抑郁。终日忙碌，重复无意义的动作，无目的的徘徊，半夜起床活动或吵闹不休等。终日无所事事，寡言少动。有的忽略进食或贪食。辅助检查1．神经心理学：简易智能状态检测量表（MMSE）

2．神经影像学3．神经电生理4．其他检查脑脊液（CSF）常规检查多正常；ELISA检测CSF中的tau蛋白升高、Aβ42降低正常AD影像学检测内侧颞叶萎缩:

MRI作为MCI的生物学指标正常MCI[11C]SB-13PET对照B:74岁AD患者10mCi[11C]SB-13;0-2hr.A:68岁健康女性;10mCiof[11C]SB13;0-2hr;Wilson,VerhoeffandHouleUniversityofTorontoABPET扫描显示Aß在AD患者脑中的沉积Sunday,January12,2003Posted:8:59AMEST(1359GMT)Dr.ChesterMathisDr.WilliamKlunkUniversityofPittsburghADNormal诊断标准世界卫生组织的《国际疾病分类》第10版（ICD-10）美国精神病协会的精神障碍诊断与统计手册第4版（DSM-IV）美国神经病、语言障碍卒中研究所-阿尔茨海默病及相关疾病协会（NINCDS-ADRDA）诊断标准中国精神疾病分类方案与诊断标准（CCMD-2R）ICD-10诊断标准存在痴呆；隐袭起病，缓慢进展；无临床依据或特殊检查的结果提示痴呆是由全身性疾病或脑疾病所致；缺乏突然卒中样发作，在疾病早期无局灶性神经系统体征。鉴别诊断1.轻度认知障碍（MCI）：一般仅有记忆力障碍，无其他认知功能障碍。2.抑郁症：表现抑郁心境，对各种事情缺乏兴趣，睡眠障碍，易疲劳或无力。3.其他疾病导致的痴呆：如血管性痴呆、帕金森病痴呆等。血管性痴呆

（vasculardementia,VaD）1.定义：脑血管疾病所致的智能及认知功能障碍临床综合征。2.诊断标准：①痴呆多伴有脑血管事件突然发生，表现为认知功能障碍和抑郁等情绪改变。②病情呈阶段式加重。③局灶性神经功能缺损的定位体征。④CT或MRI检查证实存在多发性脑缺血病变。

阿尔茨海默病的药物治疗由于AD目前确切病因尚未得到充分阐明，治疗方法主要是通过药物作用于不同的神经递质系统，增强中枢神经系统的高级活动，减轻疾病过程中出现的各种症状，延缓疾病的进一步发展。临床上常用的治疗策略有：

①增加脑内乙酰胆碱浓度的药物；②促进脑内胆碱能神经元的存活或提高其神经传导功能的药物；③减少Aβ的产生或促进其降解的药物。阿尔茨海默病的治疗药物胆碱酯酶抑制剂美金刚脑血循环改善剂脑能量代谢激活剂钙离子拮抗剂神经营养因子抗氧化剂非甾体类抗炎药雌激素他汀类药物β-淀粉样蛋白疫苗中医药如银杏提取物第一节胆碱能增强药

一、胆碱酯酶抑制药是目前常用于治疗AD的药物之一。按药物研制开发的顺序，大致分为三代：1．第一代如毒扁豆碱，已少用。因选择性低、口服生物利用度低、个体差异大、作用时间短、不良反应多以及化学不稳定等。2．第二代如加兰他敏、美曲磷脂等，具有选择性高且作用时间较长的优点。3．第三代如他克林、多奈哌齐等，是目前治疗AD较常用药物。胆碱酯酶抑制剂（AchE-I）

他克林(tacrine)安理申(aricept,多奈哌齐)艾斯能(exelon，卡巴拉汀、利斯的明)加兰他敏(galantamine)石衫碱甲(huperzineA，哈伯因)他克林tacrine

【体内过程】口服个体差异大，食物可明显影响其吸收。饭后服，t1/2约2～4h。【药理作用】临床使用始于1993年。脂溶性高，易透过血脑屏障，对AChE有抑制作用，是常用药物。机制：①抑制脑内AChE，增加脑内ACh含量。②促进脑内AChE的释放。③增加大脑皮质和海马的N-R密度。④促进脑组织对葡萄糖的利用，改善学习、记忆能力的降低。他克林tacrine【临床应用】治疗阿尔茨海默痴呆(与磷脂酰胆碱合用)，可延缓病程6～12个月，提高患者的认知能力和自理能力。【不良反应】最常见的不良反应为肝毒性及消化道反应。多奈哌齐肝脏毒性较低，患者耐受较好。石杉碱甲【药理作用】为可逆性第三代抗AChE药，有很强的拟胆碱活性，能易化神经肌肉接头递质传递，对改善衰老性记忆障碍及老年痴呆患者的记忆功能有良好作用。【临床应用】可用于各型痴呆症的治疗。对老年性记忆功能减退及老年性痴呆症，能改善患者记忆和认知能力。二、胆碱受体激动药

占诺美林

占诺美林为M1受体激动药，易透过血脑屏障。用药后，AD患者的认知和动作行为可明显改善，但有胃肠道及心血管方面（心动过缓、低血压）的不良反应。第二节神经营养因子和神经保护药一、神经营养因子

属基因工程药物，包括神经生长因子（NGF）、脑源性神经营养因子（BDNF）、成纤维细胞生长因子（BFGF）和神经营养素等，是一类能促进神经系统发育和维持神经系统功能的蛋白质。同时具有保护和促进神经元生长、分化、存活、修复损伤以及延缓中枢神经退行性病变等作用，有望成为新的抗老年痴呆药。二、神经保护药

主要是钙通道阻滞药，如尼莫地平、海特琴等。因为Ca2+的超载，可导致线粒体膜破坏和过度活化蛋白激酶、磷酯酶，触发神经细胞的凋亡。该类药物抑制Ca2+内流，起到保护神经的作用。第三节其他治疗药

一、脑代谢增强药：如吡拉西坦、奥拉西坦、奈非西坦、V-B类等。能促进大脑皮层细胞代谢，提高腺苷酸激酶活性和大脑ATP/ADP的比值，改善脑血流量和增加氨基酸、葡萄糖的吸收利用。人参皂苷可促进脑内蛋白质合成的增加，明显增加小鼠海马部位的突触数目，对多种化学药品造成的记忆障碍有显著改善作用。脑血流减少和代谢降低是AD重要的病理生理改变。吡咯烷酮衍生物（如吡拉西坦、茴拉西坦等）麦角碱类（如海得琴、尼麦角林）银杏叶提取物制剂（金纳多、达纳康等）都可喜、钙离子拮抗剂（尼莫地平）改善脑循环和脑代谢二、抗炎及抗淀粉样蛋白治疗药

关键在于阻止β淀粉样蛋白（β-AP）产生和促进β-AP代谢。合用非类固醇消炎镇痛药抗炎治疗，有益于防止淀粉样蛋白的产生。三、抗氧化治疗药

药物干预可提高AD患者体内抗氧化系统水平，改善自由基清除系统的缺陷。如褪黑素、维生素E被认为是内源性抗氧化物质。近年来较广泛报道的银杏制剂也有一定的抗氧化效果。

抗氧化剂：维生素E、丙炔苯丙胺和拉扎贝胺有可能延缓AD的病情进展兴奋性氨基酸受体拮抗剂：美金刚（memantine)神经生长因子（NGF）雌激素替代疗法非甾体类抗炎药A疫苗免疫可能是AD治疗的发展方向神经保护性治疗非药物治疗药物治疗只是防治措施中的一个环节，除此之外，还应重视病人的心理调节、智能训练、睡眠、护理等诸多方面，即给予综合康复治疗，才能取得较好的疗效。预后AD病程通常持续4~10年或以上。常死于肺部感染、褥疮等并发症。关于阿尔茨海默病研究的进展俄罗斯国立莫斯科大学和瑞典于默奥大学的研究人员人工合成了一种名为ABB的蛋白，也会转变成淀粉样原纤维蛋白。在某些动物的器官和组织内不受控制地沉积，从而可能引发阿尔茨海默病等疾病。如果能使体液中带电荷的分子增多，改变异常蛋白分子的离子力，控制体温和酸碱度，就有可能抵消某些危险的静电力作用，使淀粉样原纤维蛋白不会演变成异常结构，从而防止阿尔茨海默病等疾病的发生。研究人员最近发现，一项基于免疫的抗阿尔茨海默病（AD）疗法不仅能去除引起这种疾病的脑堵塞蛋白斑块，而且还可针对这种疾病的特点发动细胞的蛋白废物处理系统以除去蛋白紊乱的脑细胞。高叶酸摄取与阿尔茨海默病的风险降低相关联。

美国纽约大学医学院精神病科Reisberg等的研究首次证实,美金刚(memantine,Ebixa)对中~重度阿尔茨海默病(AD)有显著长期疗效。进展

最近有报道，阿尔茨海默病能够通过眼中的指示蛋白而被早期检测，

哈佛医学院Lee

Goldstein和他的同事们发表在Lancet上的一篇文献报道，beta淀粉样蛋白能够在晶状体和眼睛环境液体中发现，这种蛋白质是阿尔茨海默病的标志。大量的流行病调查和生物学证据表明吸烟与阿尔茨海默病存在负性相关关系。消瘦加快可能是阿尔茨海默病先兆之一最近，日本东京神经科学学院的YoshioOkura博士所领衔的课题研究组研制出一种可以用来预防阿尔茨海默病的AβDNA疫苗，并且已在实验鼠模型中得以证实其效果及安全性。研究人员报告，较高的胰岛素水平与脑脊液中的炎症标志物水平和β淀粉样物增加相关，提示高胰岛素血症与阿尔茨海默病（AD）之间的因果关系。结语目前临床治疗阿尔茨海默病首选胆碱酯酶抑制剂，同时可根据病情联合应用抗氧自由基药物、脑细胞代谢激活剂等，进行综合治疗，但大多只能缓解AD症状。根据AD的病因、发病机制研究，今后研究的热点是抗Aβ治疗和tau蛋白去磷酸化治疗，针对AD病因的研究是未来发展的方向。谢谢大家!Thankyou!王某，女，65岁，已婚，退休高级教师，大专文化。因记忆力减退两年余，性格改变半年于2001年4月5日入院。现病史：患者原在当地某重点中学教初中数学，5年前（60岁）退休，在家给学生进行一周二次家教辅导，偶尔担任代课老师，生活正常。一年后自觉记忆减退，所阅读书籍中的一些新题型内容不能记忆，学生反映对其讲解不能理解，有时甚至有错误。患者自觉辅导学生压力较大，逐渐出现失眠多梦，精神不振，头昏、疲倦感，曾在外院就诊，按“神经衰弱、颈椎病”治疗，症状无明显好转。患者及家人均认