2022射血分数中等或轻度降低心力衰竭流行病学和临床特征研究进展(全文)

2022射血分数中等或轻度降低心力衰竭流行病学和临床特征研究进展（全文）通过超声心动图测量的左心室射血分数（LVEF）仍然是心力衰竭诊断、分型、判断临床预后和选择治疗的基石。虽然EF的临床使用存在缺陷，先进的多变量分析以及其他参数已证明比单独使用EF更好地校准和区分心力衰竭的生存[1]。但是EF仍然是心力衰竭特征的主要参数和心力衰竭临床试验的主要纳入标准。在获得比EF更好的测量值来满足对心力衰竭特征的所有需求之前，EF对临床医生是一个非常重要的心力衰竭指标[2-3]。按照EF对心力衰竭分类，EF降低的心力衰竭（HFrEF；定义为EF<40%）具有明显的特征，对HFrEF患者有效的治疗方法。EF保留心力衰竭（HFpEF）用于被描述为具有心力衰竭体征和症状且EF被可变定义>40%、>45%或≥45%或>50%或≥50%的患者。对于这些患者，迄今为止还没有临床试验证明有有效的治疗药物[4]。在2016年欧洲心力衰竭指南中，对中等EF的心力衰竭进行了新的定义（HFmrEF；定义EF40~49%），HFmrEF研究的范围为EF在40~50%之间[5]。本文主要讨论HFmrEF的流行病学和临床特征。1、心力衰竭中的EFEF在一般人群中是一个正态分布的连续测量值[6]，但在发生心力衰竭的患者中呈双峰分布[7-8]，这支持了当前的概念，即心力衰竭具有不同的形式。根据欧洲和美国心力衰竭指南中的定义，正常的EF范围为男性52~72%和女性54~74%，正常值正负标准差为男性62±5%和女性为64±5%[9-10]。鉴于HFmrEF由比HFrEF和HFpEF更严格的EF范围定义，EF量化的测量变异性可能对HFmrEF产生重要影响[11]。EF在1980年成为临床试验中心力衰竭确诊、分型、风险分层和选择治疗的主要指标，因为这些试验设计仅入选了EF降低的患者。尽管心力衰竭与“正常”或“完整”EF的概念是在1980年代引入的[12-13]，但这些患者只是在很久以后才被纳入干预试验。出于试验设计目的，已经提出了各EF的诊断值并用于区分HFrEF和HFpEF，大多数HFrEF试验将EF设定为<45%、<40%或≤40%。但也有≤35%、≤30%，甚至<25%，针对更严重的心力衰竭患者和/或作为富集策略（例如，增加心血管事件的发生率并因此减少样本量）。大型随机临床试验（RCT）的证据支持临床使用EF进行心力衰竭分类的基本原理，以及随后的指南和监管部门的批准，表明用于治疗心力衰竭的药物和设备可改善HFrEF患者的预后。而在HFpEF的患者中没有治疗有效的证据。因此，EF根据治疗反应确定了两种不同类型的HF。此外，在几项研究中观察到，与EF≥40%的患者相比，EF<40%的患者心血管不良结局的风险更高，进一步支持了使用EF=40%的临界值来定义HFrEF的选择[14]。EF保留的定义因不同试验而异，在CHARM-Preserved试验[15]、EMPEROR-Preserved试验[16]、DELIVER试验[17]、SPIRIT-HF试验[18]和SPIRIT-HFpEF试验[19]中HFpEF定义EF>40%或≥40%，在TOPCAT试验中[20]为EF≥45%、I-PRESERVE试验[21]和PARAGON-HF[22]试验，以及2020年进行的SOLOIST-WHF试验[23]中为EF≥50%。EF为40~49%的患者在HFpEF试验中的纳入不一致，加上上述报道的正常EF定义，导致了如何表征EF为40~49%的患者的问题[11]。因此，在2016年，欧洲心力衰竭指南引入了“中度”EF一词，并承认HFpEFHFrEF之间存在一种新的HF表型，称为HFmrEF，定义EF为40~49%结合有心力衰竭体征、症状、血浆中利钠肽水平升高和结构性心脏病（左心室肥大或左心房重构）或舒张功能障碍的证据，以确保诊断心力衰竭。然而，鉴于HFmrEF中的EF低于正常范围，为什么HFmrEF需要比HFrEF更多的支持性标准并不明显。2013美国心力衰竭指南将EF在41~49%定义为具有临界EF的心力衰竭，以将该患者与HFrEF患者区分开来，但不包括HFpEF[24]。最后，在2021年发布的心力衰竭通用定义和分类中，HFrEF定义为EF≤40%，HFpEF定义为EF≥50%，HFmrEF更名为EF轻度降低的心力衰竭，EF为41~49%[25]。在过去5年中进行的HFrEF试验包括EF≤40%的患者。然而，2016年欧洲心力衰竭指南将EF为40%的患者归入HFmrEF类别。2、流行病学西方国家心力衰竭发病率为1~9例/1000人年，患病率约为2%[26-27]。HFmrEF在心力衰竭患者总体中的患病率为10~25%[28-29]。然而，HFpEF可能被漏诊，因为EF正常，可能在常规临床诊疗中被遗漏；因此，HFmrEF的患病率可能低于HFpEF。然而，HFmrEF也可能被漏诊，考虑到EF测量的误差和变异性，以及与HFrEF患者相比，这些患者的症状较轻，导致临床医生错过对轻度或弥漫性症状和低正常值患者的心力衰竭的诊断或最低限度地减少EF[30]。然而，如果HFmrEF定义为EF为41~49%而不是40~49%，则诊断为HFmrEF的患者数量会更少。在一个大型的、以社区为基础的纵向队列中，基线时没有心力衰竭并随访>10年，HFmrEF的发病率仅为6.7例/10000人年，HFpEF和HFrEF年发病率为每10000例26.9和34.9例，心力衰竭事件的预测因子在EF频谱中是一致的[31]。在ESC-HF-LT登记中，24%的入组患者患有HFmrEF，而在瑞典SwedeHF登记中患有HFmrEF的患者比例为21%[32]。亚洲[33]、新西兰和北美[34]登记处报告的HFmrEF患病率略低。在CHARM试验中，无论EF是多少，在所有入选的心力衰竭患者中，HFmrEF占了17%[35]。3、HFmrEF的临床特征HFmrEF通常被定义为“中等”，因为这种分类具有直观意义，或者被定义为HFrEF的较温和形式（赞成使用“轻度降低”一词），因为一些与HFrEF不同的临床和治疗反应相似性[36]。这两种方法都过于简单化，忽略了广泛的新兴研究，这些研究详细描述了HFmrEF与HFrEF和HFpEF的关系。在美国的心力衰竭患者队列中，与HFrEF患者相比，EF为40~50%的患者年龄更高、BMI以及高血压和心房颤动的患病率与HFpEF患者具有相似的特征[37-38]。然而，该患者组在性别分布（更可能是男性）和缺血性心脏病（IHD）患病率方面与HFpEF组更相似[39]。在ESC-HF-LT登记中，与HFpEF组相比，HFmrEF组与HFrEF组有几个共同特征，包括年龄较小、男性、缺血性病因和房颤发生率较低[32]。值得注意的是，与HFpEF患者或HFrEF患者相比，HFmrEF患者的症状较少（NYHA分级较低），接受利尿剂的可能性较小，并且合并症总体上较少。对这些发现的一个潜在解释可能是HFmrEF代表了HFrEF的一种轻度形式，或者在某些患者中是一种HFrEF改善或部分恢复的[40]。在CHARM试验中，HFmrEF组的大多数患者特征，包括年龄、血压、性别分布和心肌梗死或心房颤动病史，与HFrEF组相似[35]。在SwedeHF登记中，HFmrEF类别在房颤患病率和血压水平方面与HFpEF更相似，但在许多其他重要患者特征（例如年龄和慢性肾脏病史、糖尿病和IHD病史）方面与HFrEF更相似。值得注意的是，除了IHD的粗略患病率之外，HFmrEF和HFrEF组IHD调整患病率也相似，并且HFmrEF或HFrEF患者的新缺血事件风险高于HFpEF患者[41]。HFpEF组的女性比例高于HFrEF组，HFmrEF组的女性比例与HFrEF组更相似[42]。HFmrEF和HFpEF组的N末端B型利钠肽前体（NT-proBNP）水平相似，低于HFrEF组[43]，但在HFmrEF类别中，NT-proBNP水平受房颤等混杂因素的影响，并显示出比HFpEF组更高的预后和鉴别能力[44]。然而，在对急性心力衰竭患者的生物标志物进行更广泛和专门的分析时，HFmrEF表型介于HFpEF和HFrEF表型之间，生物标志物显示HFmrEF的差异变化主要与心脏牵张和炎症有关[45]。SwedeHF研究进一步提供了HFmrEF与HFpEF和HFrEF在重要合并症方面的更多特征。尽管房颤的患病率随着EF的降低而降低，但房颤患者与窦性心律患者的临床特征在EF谱中是一致的，房颤的存在对预后的不利影响也是如此。慢性肾病和肾功能恶化的风险更可能出现在HFpEF患者中，但与HFmrEF或HFrEF患者的死亡率更密切相关[46-47]。这一发现可能表明肾脏疾病是由相同的潜在病理生理学发展而来的，并且HFpEF平行，因此，其预后重要性低于HFrEF和HFpEF。相比之下，在HFmrEF和HFrEF中，肾脏疾病的存在反映了HF更严重的前后血流动力学变化，因此具有更大的预后作用。HFpEF患者的贫血比HFmrEF或HFrEF患者更普遍，但贫血的存在与EF谱中相似的较高死亡风险相关，并且与HFmrEF或HFpEF相比，HFrEF患者患者因心力衰竭死亡或住院的风险有更大[48]。在BIOSTAT-CHF研究中，HFmrEF类别中其他非心脏合并症的患病率介于HFrEF和HFpEF类别之间[49]。在欧洲登记处以及CHARM研究中，HFmrEF组的BMI介于HFrEFHFpEF组之间。相比之下，在TOPCAT和PARAGON-HF试验中，HFmrEF患者组的BMI与HFpEF组的BMI更相似，并且始终≥30kg/m2作为平均值或中位数[50]。在一项美国社区研究和少数专门的HFpEF随机对照试验中，肥胖在HFpEF患者中占主导地位，平均BMI大于35kg/m2。肥胖和心力衰竭之间复杂的相互作用仍然只是部分了解。肥胖是心力衰竭的危险因素，但HFpEF可能比HFrEF更强烈[51]，而肥胖尚未作为HFrEF的危险因素进行专门研究[49]。据报道，HFmrEF和HFpEF中继发性二尖瓣关闭不全和右心室功能障碍的发生率低于HFrEF，而目前缺乏EF表型继发性三尖瓣关闭不全的流行病学数据[52]。根据种族或民族的HFmrEF特征差异也没有得到很好的研究。在美国的HFmrEF患者队列中，与其他种族相比，黑人患者既往心肌梗死的患病率较低，西班牙裔患者合并症较多，但生存率较高[53]。先前的研究还评估了EF谱中的神经激素激活程度，显示HFrEF患者的循环神经激素水平高于HFmrEF或HFpEF患者[54]。HFrEF中较高的神经激素激活可能反映了较高的心力衰竭严重程度，并且是HFrEF患者比HFmrEF或HFpEF患者心血管事件发生率更高的标志，以及在HFrEF患者中观察到的神经激素抑制效果，并且可能在HFmrEF患者中，但在HFpEF患者中没有[55]。4、小结尽管