2022食管癌、胃癌药物治疗进展(全文)

2022食管癌、胃癌药物治疗进展（全文）食管癌1、现状：食管癌及胃癌治疗总体发展滞后、成功难，近5年来食管癌免疫治疗迅速发展，二线方案完成后，一线方案迅速出现，进展较多，主要研究有CheckMate648和ORIENT15。2、起步：食管癌的免疫治疗由二线方案开始，Keynote181、Escort、Attraction-3Rationale302试验取得了不错的效果。二线治疗刚批准，一线方案随即到来，带来新的标准。PD1联合化疗方案，进步快，和国际接轨。食管癌一线治疗方案的推进，包含三项研究（ESCORT-1、ORINENT-15和JUPITER-06）均由中国发起，其中ORIENT15完全由国内研究，数据可靠，受到国际认可。3、发展ORIENT-15：一项面向全球的多中心III期双盲RCT研究a、信迪利单抗联合TP/FP一线治疗晚期食管鳞癌显著延长OS和PFS；b、ORIENT-15入选2021年ESMO11项具有改变临床实践潜力的突破性研究；c、研究原文被BMJ接受发表。CheckMate-648：免疫+化疗vs双免疫：发布较晚，但是存在十足的进步。食管癌免疫治疗新探索：免疫治疗+抗血管治疗：在食管癌一、二线治疗看到了很好的前景。CheckMate-577研究CheckMate-577研究将免疫治疗推进到食管癌术后辅助，针对新辅助放化疗后手术未达病理完全缓解的食管癌及胃食管连接部癌患者，纳武利尤单抗降低远处转移率（29%vs39%）和局部转移率（12%vs17%），显著延长患者的无远处转移生存期（28.3月vs17.6月）。免疫治疗推进到食管癌术前新辅助当前研究热点：新辅助化疗联合免疫治疗是当前研究热点，各研究pCR率不一，约20%~50%。食管癌免疫治疗耐药后治疗成为当前最大问题：目前尚无有前景的靶向药物，肿瘤患者异质性强、分子特征地区差异明显，可供选择的治疗方案较少。精准靶向治疗既往临床研究模型中发现，EGFRi对EGFR3+/扩增食管鳞癌的疗效佳，转化研究证实有效；回归临床试验，EGFRi（阿法替尼）治疗EGFR3+或扩增的食管鳞癌患者，ORR可达77.5%，PFS达7m。相关的多中心、前瞻性、随机对照II期临床研究还在进行中。耐药后的探索CDK4/6信号通路研究证实食管鳞癌患者约10%~20%存在CDK4/6扩增；CDK4/6抑制剂能影响免疫微环境：a、增加抗原递呈；b、提高PD-L1表达；c、诱导免疫原性死亡；d、促进T细胞和NK细胞的浸润、激活；e、减少MDSC；f、促进M2巨噬向M；1的极化。标志物探索外周血发现胚系HLA-B等位基因进化差异是消化道肿瘤免疫治疗最强的独立预后因素；液体活检手段揭示免疫微环境特征，预测消化道肿瘤免疫治疗疗效，建立低创伤式预测手段。4、食管癌治疗小结免疫治疗PD1单抗联合化疗从一线标准治疗进入围术期探索！精准选择获益人群有必要，但尚在探索中，没有用于临床。靶向治疗举步维艰，EGFR、cellcycle通路有前景。免疫治疗耐药后治疗是巨大问题。胃癌1、相关研究CM649作为一项开创者研究，Checkmate-649研究改变了胃癌标准一线治疗；纳武利尤单抗为一线胃癌治疗带来了长期生存获益，免疫治疗带来更深的肿瘤缓解程度，更持续的肿瘤缓解时间。CM649后续研究，一线免疫对PFS2的积极影响，与化疗相比，在后续治疗中PFS2更倾向于纳武利尤单抗+化疗，死亡或疾病进展的风险降低25%。Orient16研究：信迪利单抗获批胃癌一线适应症。晚期胃癌一线双免联合化疗探索：双免联合化疗效果略优于化疗序贯双免方案，但是不良反应相应增加。MSI-H胃癌——围手术期双免II期研究中位随访12月（95%Cl：7.8m-14.2m）后，仅2例患者发生DFS事件：1例术后3天内突然死亡，1例患者6周期治疗后出现转移性疾病进展。免疫微环境预测免疫治疗疗效a、胃癌原发灶进行免疫微环境检测分析；b、筛选与免疫治疗疗效相关免疫细胞亚型（包含免疫亚型密度及空间特征）；c、提取免疫细胞与肿瘤细胞空间特征；d、疗效预测模型建立：四种机器学习方法验证；e、取得较高AUC>0.8。外泌体指导胃癌免疫治疗：已落地与临床实践。预测胃癌免疫治疗EBV阳性患者疗效：CTLA4+，TIM-3+细胞密度更低；双免优于单免；TMB-H组疗效更佳；SMARCA4突变更常见。HER2阳性胃癌KN811研究获得突破性进展，一线HER-2阳性胃癌PD-1+赫赛汀+化疗，ORR显著提升，FDA获批。联合免疫向新辅助推进。能否实现「去化疗」？与对照组相比，中位PFS（6.2mvs.6.4m）相差无几。精准靶向治疗主要是针对HER阴性晚期胃癌患者，伞式研究探索胃癌疗效标志物，生存期无明显延长。破局出路：靶向CLDN18.2的临床应用。