投04-2钙通道阻滞剂d课件

第二节作用于离子通道的药物CalciumChannelBlocker

1离子通道跨膜的生物大分子作用类似于活化酶、具有离子泵的作用，产生和传导电信号参与调节人体多种生理功能2离子通道示意图3离子通道的分类钠通道钾通道钙通道氯通道……5作用离子通道的药物现状钙通道药物研究得最成熟许多化合物、金属离子、动植物毒素等都可作用于离子通道影响可兴奋细胞膜上冲动的产生和传导67钙通道阻滞剂选择性地阻滞Ca++经钙离子通道进入细胞内减少细胞内Ca++浓度曾被称为钙离子拮抗剂（CalciumAntagonists）8钙通道阻滞剂类药物的分类（一）选择性钙通道阻滞剂1类维拉帕米苯烷胺类2类硝苯地平二氢吡啶类3类地尔硫卓苯并硫氮卓类（二）非选择性钙通道阻滞剂4类氟桂利嗪类5类普尼拉明类等1012结构与化学名1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（2-硝基苯基）-吡啶-3，5-二羧酸二甲酯1，4-Dihydro-2，6-dimethyl-4-（2-nitrophenyl）-pyridin-3，5-dicarboxylicaciddimethylester二氢吡啶类14发现1882Hantzsch合成二氢吡啶衍生物吡啶合成的中间体1940s发现二氢吡啶衍生物在辅酶NADH的氢转移作用1960s发现钙离子通道的作用机制1970s发现二氢吡啶药物15合成路线对称结构16理化性质在光照和氧化剂下生成两种产物将二氢吡啶芳构化将硝基转化成亚硝基歧化反应17吸收和代谢口服经胃肠道吸收完全1~2hr内达到血药浓度最大峰值有效作用时间持续12hr在肝脏代谢18二氢吡啶类药物的特点特异性高有很强的扩血管作用在整体条件下不抑制心脏适用于冠脉痉挛，高血压，心肌梗塞等可与β-受体阻滞剂、强心甙合用20二氢吡啶类药物的研究方向1）更高的血管选择性2）针对某些特定部位的血管系统，增加血流量如冠状血管，脑血管3）减少迅速降压和交感激活的副作用4）改善增强其抗动脉粥样硬化作用21*dipine的构效关系23Nifedipine的立体结构X-射线晶体学研究结果24手性苯环取代基和吡啶环上，3，5-取代基的位阻作用使具手性26激活开放钙通道的二氢吡啶类BayK8644、PN202791和CGP28392等化合物有稳定开放钙通道的作用诱发钙离子流动，增加心脏收缩力27激活开放钙通道的二氢吡啶类促使血管收缩，激素分泌和神经递质释放结构微小的差异引起钙通道的状态和作用变化2830维拉帕米盐酸盐Verapamilhydrochloride31结构与化学名a-[3-[[2-（3，4-二甲氧基苯基）乙基]甲氨基]丙基]-3，4-二甲氧基-α-异丙基苯乙腈盐酸盐a-[3-[[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl]methylamino]propyl]-3,4-dimethoxy-α-(1-methylethyl)benzeneacetonitrilehydrochloride32结构特点苯烷胺类的结构R（+）异构体使冠脉血流量增加，产生的负性肌力作用极小碱性的氮原子二个烷基33合成路线34理化性质稳定性良好在加热、光化学降解条件，酸、碱水溶液，均能不变甲醇溶液经紫外线照射2h降解50%35吸收和代谢口服吸收，经肝代谢生物利用度20%主要代谢产物降Verapamil，只有原药20%的活性N-去烷基，以及N-去甲基反应生成的仲胺、伯胺化合物苯环上O-去甲基，无活性代谢物t1/24-8h36代谢产物N-去甲基N-去烷基O-去烷基37作用特点强大的钙通道阻滞作用具一定减缓心率的作用增加冠脉流量对外周血管有明显扩