弥漫大B淋巴瘤治疗-孔佩艳课件

弥漫大B细胞淋巴瘤治疗的优化

孔佩艳曾东风CompanyLogoDLBCL治疗简述DLBCL的发病率、分子类型与化疗效果加用美罗华的疗效关于万珂在DLBCL治疗中的应用DLBCL维持治疗？复发DLBCL的治疗选择我们对DLBCL的治疗和疗效初步分析CompanyLogo弥漫大B细胞淋巴瘤

DiffuselargeB-celllymphoma(DLBCL):

全球每年100,000新增病例

复杂的肿瘤发生催化分子

临床和生物学意义上异源性疾病

现有标准化疗方案可实现50%长期治愈率CompanyLogo弥漫大B细胞淋巴瘤最常见的成人淋巴瘤典型免疫表型：CD20+，CD45+，CD3-鉴别：周围T细胞淋巴瘤、间变型大细胞淋巴瘤（CD30）,淋巴母细胞淋巴瘤（TdT和CD79）

CompanyLogot(3;22)2231418DiffuselargeB-celllymphoma(DLBCL):

HeterogeneoussubtypesMostcommontypeof

NHL(30–40%)Differentclinicalpresentation

andevolution:clinicalmanifestationsresponsetotreatment1Subtypeswithdiffering:histologyandphenotype2

geneticalterations3,4

CD5CD10Histologyandphenotype2Geneticalterations3,41.ColomoL,etal.Blood2003;101:78–84.2.deLevalL,etal.Histopathology2003;43:509–528.3.BeaS,etal.JClinOncol2004,22:3498-3506.4.Availableat:

CompanyLogoDLBCL的分子分型CompanyLogoDLBCL:分子亚型明确的异源性疾病DLBCLGCBType3ABC~50%~40%~10%Types3ActivatedB-cell-likeGerminal-centerB-cell-like1-Alizadeh1etal.Nature20002-DavisJ.ExpMed20013-Rosenwaldetal.NEJM.20024-Hansetal.Blood.20045-Ngoet.alNature20066-Lenzetal.JClinOncol,2007CompanyLogoFisheretal.NEnglJMed.1993;328:1002.年

患者死亡3年生存预测（1）CHOP2268854%（2）m-BACOD2239352％（3）ProMACE-CytaBOM2339750%MACOP-B2189350%1.00.200123456CHOPm-BACODProMACE-CytaBOMMACOP-BDLBCL化疗方案的演变

CHOP成为DLBCL的标准化疗方案CompanyLogoDLBCL治疗简述DLBCL的发病率、分子类型与化疗效果加用美罗华的疗效及副作用分析关于万珂在DLBCL治疗中的应用DLBCL维持治疗？复发DLBCL的治疗选择我们对DLBCL的治疗和疗效初步分析CompanyLogoCHOP美罗华治疗初治侵袭性NHL:

患者特征

美罗华+CHOPCHOP患者数

202199年龄平均6969分期

III-IV79%80%一般状况

>122%17%LDH升高65%67%巨大肿块

30%32%骨髓受累

28%28%Coffieretal.NEngJMed2002;346:235 CR+CRu=76% CR+CRu=63%806040200

美罗华-CHOP CHOP

(n=202) (n=197)

(%)p=0.005CoiffierB,etal.NEnglJMed2002;346:235–42CHOP美罗华治疗初治侵袭性老年NHL(GELA研究):缓解率 ORR83% ORR69%CompanyLogoCHOP美罗华治疗初治侵袭性NHL

(GELA研究):总生存OS总生存率5年随访58%

45%年01234559%

47%62%70%51%57%83%68%0.00.81.02004ASHAbstract1383CompanyLogoCHOP美罗华治疗初治侵袭性老年NHL

(GELA研究)

:无事件生存EFS无事件生存率5年随访年01234551%

29%35%38%53%57%76%60%0.00.81.047%

29%2004ASHAbstract1383CompanyLogo+美罗华对于GCB或N-GCB都有效FarinhaASH2006,Abst.816结论：R-CHOP改善了Non-GCB患者的OSCompanyLogoCHOP美罗华治疗初治侵袭性NHL

(GELA研究)

:小结

美罗华联合CHOP与单用CHOP比较明显提高疗效,降低治疗失败率（PD、Death）和复发率显著改善无病生存和总生存美罗华不会增加化疗的不良反应美罗华+化疗是一线治疗侵袭性DLBCL的金标准CompanyLogoR-CHOP：目前全球标准治疗方案CHOP(Cyclophosphamide,Doxorubicin,Vincristine,Prednisolone)方案是在三十年前根据经验积累发展而来Doxorubicin&Cyclophosphamide

被认为在侵袭性淋巴瘤的治疗中是必需的。Additionofvincristine

的加入可使复发难治淋巴瘤的疗效有适当的改善，但是仍然被认为是重要性最低的R-CHOP是目前全球标准治疗方案，对于PFS和OS有显著改善Patientsover60(LNH98-5)200210080604020005 10 15CHOPMACOP-BProMACE-CytaBOMm-BACODOverallsurvival(%)CompanyLogo9080706050403020100..CHOEP-14(n=169)CHOEP-21(n=170)CHOP-21(n=178)CHOP-14(n=172)月56%42%69%49%CHOP-14vs.CHOP-21p<0.001NHL-B-2研究（DSHNHL）

CHOP-14vs.CHOP-21(老年DLBCL)

总生存时间(OS)CompanyLogo0204001234R-CHO(E)P(2004)R-CHOP-21(2000)CHOP-14(2000)CHOP-21(1975-2000)从CHOP-21到R-CHOP-21CompanyLogo

美罗华+CHOP治疗

获得CR的患者10年DFSCoiffierB,etal.2009ASHPoster.R-CHOP与CHOP相比，获得CR的患者10年DFS提高了49%CompanyLogo显示长期生存优势提供最佳治愈机会

美罗华＋CHOP一线治疗弥漫大B细胞淋巴瘤的金标准CompanyLogoDLBCL治疗简述DLBCL的发病率、分子类型与化疗效果加用美罗华的疗效及副作用分析关于万珂在DLBCL治疗中的应用DLBCL维持治疗？复发DLBCL的治疗选择我们对DLBCL的治疗和疗效初步分析CompanyLogoLenzetal.,NEJM359:2313-23(2008)DLBCL中GCB亚型和ABC亚型对于R-CHOP治疗有差异显著的预后表现？？？CompanyLogo活化B细胞样(ABC)DLBCL与转录因子NF-B的目标基因的高表达相关Davisetal.JExpMed2001CompanyLogo3232ABC细胞株的生长和生存依赖于NF-kB信号通路;而GCB细胞株则是非依赖性IKKInhibition(mM)CellNumber

(%ofcontrol)0255075100012.52550ABCDLBCL OCI-Ly3 OCI-Ly10GCBDLBCL OCI-Ly7 OCI-LY19 SUDHL-6NF-kBRequiredforABCGrowth-DLBCLABC亚型中NF-B和IKK激酶是持续激活的-NF-B信号通路被抑制导致ABC亚型细胞生长受阻CompanyLogo33Velcade(2doses)+R-CHOP方案，40名DLBCL患者CR率:80%预后较差的非GCB亚型与预后较好的GCB亚型相比，两者表现出相似的疗效MonthssinceenrollmentN=31evaluableof40MonthssinceenrollmentPFS:RCHOP+VELCADEasinitialtherapyP=0.940.00.81.00102030GCB(14)non-GCB(17)ProbabilityOS:RCHOP+VELCADEasinitialtherapyProbability0.00.81.00102030P=0.48GCB(14)non-GCB(17)Leonardetal.ASCO2007;Abstract8031Study#1Leonard’sVR-CHOPStudy;USCompanyLogo34VELCADE克服了DLBCLABC亚型预后差的特征，两者有相似的疗效R-CHOPtherapyR-CHOP+VELCADE0.00.81.00102030P=0.48GCB(14)non-GCB(17)P=0.940.00.81.00102030GCB(14)non-GCB(17)PFSOSBortezomib

联合R-CHOP治疗新诊断DLBCL疗效令人鼓舞，副作用可耐受CompanyLogo35DunleavyandWilsonORR83%vs13%Study#2;NCIBortezomib/EPOCH二期临床试验中，DLBCLABC亚型总体缓解率和生存率优于GCB亚型Bortezomib可以逆转ABC型的不良预后CompanyLogo36Velcade+R-CHOP，NHL多种亚型混合患者群同时测试了velcade单周给药和两周给药两种方案疗效:侵袭性淋巴瘤患者CR率为88%(DLBCLand转化型FL)2年中危随访期,OS83%和EFS64%安全性关注:20%

3级神经相关不良事件(25%两周给药,17%单周给药)12%严重不良事件:神经病变

总结:不要将Velcade和Vincristine联合使用 ResponseBiweekly(n=20)Weekly(n=28)CR/CRu18(90%)22(79%)PR2(10%)4(14%)ORR(CR+PR)100%93%Study#3GELACOOP;FranceMounier,etal.ICML2008,abs#138CompanyLogo13Study#4

Bortezomib+CHOP-14一线治疗DLBCL,Korea

N=9,新诊断DLBCL,2个中心

晚期(III,IV期或不相连的II期)DLBCL

确定bortezomib在方案中的MTD和DLT

I期临床试验:CHOP-14

Bortezomib1.0mg/m2,1.3mg/m2,1.6mg/m2onD1andD4G-CSF5µg/kgD

4-13every2weeks7名患者完成了6个疗程的治疗

9名patients中有8名可评估，完全缓解率为~90%

3级毒性

(5名患者):血小板减少、肺炎

、发热伴中性粒细胞减少、恶心、呕吐和腹痛

4级毒性

(1名患者):神经病变和血小板减少Jang,Getal.,Blood2007;110(Abs4446)CompanyLogoBortezomib治疗DLBCL

结论：

1.Bortezomib可以进一步提高DLBCL的疗效，尤其是ABC型，因此如属R-CHOP疗效不佳或复发者可以考虑应用；

2.Bortezomib具有一定的不良反应，特别是神经毒性，因此不推荐与长春新碱合用CompanyLogoDLBCL治疗简述DLBCL的发病率、分子类型与化疗效果加用美罗华的疗效及副作用分析关于万珂在DLBCL治疗中的应用DLBCL维持治疗？复发DLBCL的治疗选择我们对DLBCL的治疗和疗效初步分析CompanyLogo8xR

+4–8xchemo不合格CRCRu登记分层12xR(q2mo至2年)观察诱导疗效

评估随机化2年随访维持治疗NHL-13研究DLBCL或FL3b级病人用美罗华

维持治疗:NHL-13研究PRSDPD入组完毕

N>600CompanyLogoDLBCL现状临床疗效:R-CHOPCR率>70%~50%左右病人可能根治前2－4年复发率达30％-40％治疗目的是维持持续缓解状态利妥昔维持治疗的可行性在DLBCL维持用美罗华对避免早期复发可能是有益的在FL中有很高的有效性复发/难治MCL也有疗效1.CoiffierB,etal.NEngJMed2002;346:235–242.2.ForstpointnerR,etal.Blood2006;108:4003–4008.CompanyLogoDLBCL治疗简述DLBCL的发病率、分子类型与化疗效果加用美罗华的疗效及副作用分析关于万珂在DLBCL治疗中的应用DLBCL维持治疗？复发DLBCL的治疗选择我们对DLBCL的治疗和疗效初步分析CompanyLogo复发/难治性DLBCL的治疗选择复发侵袭性淋巴瘤:治疗选择以治愈为目的年轻、一般状态良好的患者

姑息性治疗-治愈可能性小的患者

年老、一般状态差的患者患者对含利妥昔单抗，伴或不伴HDT和ASCT的一线治疗方案耐药CompanyLogoHDT/SCT的必备条件年龄：<60~65岁没有严重的合并疾病诱导化疗有效(CR/PR)干细胞动员和采集成功经济条件保证个人意愿CompanyLogo不适合进行HDT/SCT患者的治疗选择单纯解救化疗放疗利妥昔单抗(rituximab)放射免疫治疗(radioimmunotherapy)新药/靶向治疗CompanyLogo推荐的DLBCL的治疗策略(R)-CHOPCR治愈二线化疗二线化疗复发原发耐药CR/PRNR进入临床研究NR大剂量化疗/骨髓移植进入临床研究CR/PRCompanyLogoHD-MTXACVBP-14周0624关于“ASCT治疗DLBCL”的GELA研究的历史对照CBVMPBSCTR美罗华组观察组BEAMPBSCT美罗华ACVBP-14HD-MTXLNH-98.3BLNH-03.3BGisselbrechtC,etal.

Blood2008;112:Abstract771.病人:<60岁,2–3aa-IPIfactors目标:提高CR率,减少复发率周0624CompanyLogo美罗华联合HDT/ASCT显著提高疗效

-奠定了美罗华在复发侵袭性淋巴瘤治疗中的地位Rituximab(n=67)Norituximab(n=87)Norituximab(n=87)Rituximab(n=67)p=0.004p=0.002移植后（月）移植后（月）KhouriIF,etal,JClinOncol2005;23:2240-2247OSDFSCompanyLogo怎样治疗复发DLBLCL在一线化疗失败后，DLBCL标准治疗是在化疗敏感的患者实施自身干细胞移植（ASCT）挽救治疗在Parma研究中，ASCT的7年无事件生存率为41%，而传统组为13%在利妥昔单抗时代前：不同挽救治疗方案的反应率为50%至60%在利妥昔单抗时代:什么是最佳的挽救治疗方案?加用美罗华的方案，尤其是复发前未用过的患者

CompanyLogo复发DLBCL的治疗选择 密集-RICE R-ICE 新分子药物DHAP.. R-DHAP 其他?