GCP知识学习要点

GCP知识学习要点一、名词解释：1.临床试验(ClinicalTrial):指任何在人体（病人或健康志愿者）进行药物的系统性研究，以证实或揭示试验药物的作用、不良反应及/或试验药物的吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定试验药物的疗效与安全性。2.GCP（GoodClinicalPractice）:药物临床试验质量管理规范。3.试验方案（Protocol）:叙述试验的背景、理论基础和目的，以及试验设计、方法和组织，包括统计学考虑、试验执行和完成的条件。方案必须由参加试验的主要研究者、研究机构和申办者签章并注明日期。试验方案报伦理委员会审批同意后方可实施。4.研究者手册（Investigator’sBrochure）:是有关试验药物在进行人体研究时已有的临床与非临床资料。5.研究者（Investigator）:实施临床试验并对临床试验的质量及受试者安全和权益的负责者。研究者必须经过资格审查，具有临床试验的专业特长、资格和能力。6.协调研究者（CoordinatingInvestigator）:在多中心临床试验中负责协调参加各中心研究者工作的一名研究者。7.监查员（Monitor）:由申办者任命并对申办者负责的具有相关知识的人员，其任务是监查和报告试验的进行情况和核实数据。8.稽查（Audit）：指由不直接涉及试验的人员所进行的一种系统性检查，以判定试验的实施，数据的记录和分析是否与试验方案、标准操作规程以及药物临床试验相关法规要求相符。9.视察（Inspection）:药品监督管理部门对一项临床试验的有关文件、设施、记录和其它方面进行官方审阅，视察可以在试验单位，中办者所在地或合同研究组织所在地进行。10.不良事件（AdverseEvent）:病人或临床试验受试者接受一种药品后出现的不良医学事件，但不一定与治疗有因果关系。11.药品不良反应（AdverseDrugEvent）:在按规定剂量正常应用药品的过程中产生的有害而非所期望的、与药品应用有因果关系的反应。在一种新药或药品新用途的临床试验中，其治疗剂量尚未确定时，所有有害而非所期望的、与药品应用有因果关系的反应，也视为药品不良反应。12.严重不良事件（SeriousAdverseEvent）:临床试验过程中发生的需住院治疗、延长住院时间、伤残、影响工作能力、危及生命或死亡、导致先天畸形等事件。13.标准操作规程（StandardOperatingProcedure,Sop）:为有效实施和完成某一临床试验中每项工作所拟定的标准和详细的书面规程。14.质量控制（QualityControl）：用以保证与临床试验相关活动的质量达到要求的操作性技术和规程。15.生物利用度（Bioavailability）:生物利用度包含两个含义，即进入体内的药物总量：经任何给药途径应用一定剂量的药物后达到全身血循环内药物的百分率称生物利用度。生物利用度可分绝对生物利用度和相对生物利用度。生物利用度另一个含义即药物进入全身循环的速度，通常用Tmax表示，生物利用度比较试验例数18-24例。16.知情同意（InformedConsent）：指向受试者告知一项试验的各方面情况后，受试者自愿确认其同意参加该项临床试验的过程，须以签名和注明日期的知情同意书作为文件证明。17.知情同意书(InformedConsentForm):是每位受试者表示自愿参加某一试验的文件证明。研究者需向受试者说明试验性质、试验目的、可能的受益和风险、可供选用的其它治疗方法以及符合《赫尔辛基宣言》规定的受试者的权利和义务等，使受试者充分了解后表达其同意。18.伦理委员会（EthicsCommittee）:由医学专业人员、法律专家及非医务人员组成的独立组织，其职责为核查临床试验方案及附件是否合乎道德，并为之提供公众保证，确保受试者安全、健康和权益受到保护。该委员会的组成和一切活动不应受临床试验组织和实施者的干扰和影响。19.病例报告表（CaseReportForm,CRF）:指按试验方案所规定设计的一种文件，用以记录每一名受试者在试验过程中的数据。20.试验用药品（InvestigationalProduct）:用于临床试验中的试验药物、对照药物或安慰剂。21.合同研究组织（ContractResearchOrganization,CRO）:一种学术性或商业性的科学机构。申办者可委托其执行临床试验中的某些工作和任务，此种委托必须作出场面规定。二、常见外文缩写：（1）SFDA国家食品药品监督管理局（2）WHO世界卫生组织（3）UNDCP联合国国际药物管制规划署（4）FDA美国食品药品管理局（5）INCB国际麻醉药品管制局（麻管局）（6）PIC欧共体药品检查委员会（7）PI主要研究者（8）SOP标准操作规程（9）GMP药品生产质量管理规范（10）GSP药品经营质量管理规范（11）GLP药物非临床研究质量管理规范（12）GCP药物临床试验质量管理规范（13）GPP医疗机构制剂配制质量管理规范（14）GAP中药材生产质量管理规范（15）ADR药物不良反应（16）OTC非处方药（17）RX处方药（18）CND麻醉药品委员会（19）PEN处方事件监测（20）SRS自愿报告系统（又称黄卡制度）（21）GPMSP药品上市后监测实施标准（22）ICH人用药物注册技术国际协调会议（23）CRF病例报告表（24）CRO合同研究组织（25）QA质保督查员（26）ITT意向性分析（27）FAS全分析集（28）PP符合方案集三、问答题.1．化学药品（新药）如何分类？（1）未在国内外上市销售的药品：①通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂；②天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂；③用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂；④由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物；⑤新的复方制剂。（2）改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。（3）已在国内外上市销售但尚未在国内上市销售的药品：①已在国外上市销售的原料药及其制剂；②已在国外上市销售的复方制剂；③改变给药途径并已在国外上市销售的制剂。（4）改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂。（5）改变国内已上市的销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。（6）已有国家药品标准的原料药或者制剂。2．中药（新药）如何分类？（1）未在国内上市销售的从中药、天然药物中提取的有效成份及期制剂。（2）未在国内上市销售的来源于植物、动物、矿物等药用物质制成的制剂。（3）中药材的代用品。（4）未在国内上市销售的中药材新的药用部位制成的制剂。（5）未在国内上市销售的从中药、天然药物中提取的有效部位制成的制剂。（6）未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的复方制剂。（7）未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的注射剂。（8）改变国内已上市销售药品给药途径的制剂。（9）改变国内已上市销售药品剂型的制剂。（10）改变国内已上市销售药品工艺的制剂。（11）已有国家标准的中成药和天然药物制剂。3．新药的临床试验如何分期？各期分别需多少例数？新药的临床研究包括临床试验和生物等效性试验。新药的临床试验分为I、II、III、IV期。I期临床试验：开放性试验，初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药物代谢动力学，为制定给药方案提供依据。试验对象为健康人，试验组例数20-30例。II期临床试验：随机盲法对照临床试验。对新药有效性及安全性作出初步评价，推荐临床给药剂量。试验对象为病人，例数不少于100对。III期临床试验：扩大的多中心临床试验。应遵循随机对照原则，进一步评价新药的有效性、安全性。试验对象为病人，例数不少于300例。IV期临床试验：新药上市后检测。在广泛使用条件下考察疗效和不良反应（注意罕见的不良反应）。试验对象为病人，试验组例数不少于2000例。4．原来称“药物临床试验基地”，为什么现在称“药物临床试验机构”？《药品管理法》第二十九条规定：“……药物临床试验机构认定办法，由国务院药品监督管理部门，国务院卫生行政部门共同制定。……根据《药品管理法》，国家药品监督管理局将与卫生部一起制定“药物临床试验机构资格认定办法”，所以，现在把“药物临床试验基地”改称为“药物临床试验机构”。“基地”是旧称，涵盖内容广，以前包括高等医学专校，有的“药物临床试验基地就直接挂牌在高校中；根据新颁布的《药品管理法》，明确指出药物临床试验机构是指医疗机构，高校只能参加到医院中。5．药物临床试验中应遵循哪些原则？伦理原则、科学原则、法律法规6．GCP核心是什么？核心是保证药物临床试验过程规范，结果科学可靠，保护受试者的权益并保障其安全。遵循《赫尔辛基宣言》和各种法律法规（中华人民共和国药品管理法、中华人民共和国药品管理实施条例等）7．为什么要制定SOP？SOP是为了有效实施和完成临床试验方案中每项工作而制定的标准操作规程。目的是使临床试验规范化、各项程序操作标准化、统一化、确保试验数据的准确、规范、及时、完整、真实，临床试验质量控制主要是通过制定试验标准操作规程。其作用包括以下几个方面：（1）统一临床试验标准，使不同中心和部门实施统一试验时的方法或操作、管理制度规范化，这样就可以尽量减少由于操作方法上的差异带来的误差，增加不同中心和部门研究工作之间的可比性。（2）规范各部门及各级各类人员职责，使其各负其责，互相衔接，默契配合，防止差错，确保临床试验顺利进行。（3）保证各种试验实施和仪器符合要求，确保试验人员，后勤和技术保障系统达到了GCP和试验方案的要求。（4）指导试验方案的设计和实施，数据的收集和处理，结果的分析和总结，资料的撰写和归档，以及质量保证系统有效地运行，确保试验数据和结果的准确性和可靠性。（5）临床试验机构全体人员的培训教材。8．临床试验设计的基本原则？临床试验设计的基本原则是必须遵循对照、随机和重复的原则，这些原则是减少临床试验中出现偏倚的基本保障。9．何为随机化？随机化试验有何意义？如何具体实施临床试验的随机化？随机化是使临床试验中的受试者有同等的机会被分配到试验组或对照组中，而不受研究者、或受试者主观意愿的影响，可以使各处理组的各种影响因素（包括已知和未知的因素）分布趋于相似。随机化包括分组随机和试验顺序随机，与盲法合用，有助于避免因处理分配的可预测，在受试者的选择和分组时导致的可能偏倚。随机化的意义者，避免有意无意夸大或缩小组间差别而使试验结果产生偏差；抽样研究的理论和统计分析方法都以随机化为基础的，要求研究设计必须遵循的原则。具体实施：临床试验中可采用分层、区组随机化方法。当样本大小、分层因素及区组大小决定后，由生物统计学专业人员在计算机上使用统计软件产生随机分配表。临床试验的随机分配表就是用文件形式写出对受试者的处理安排。随机分配表必须有可以重新产生的能力。也即当产生随机数的初值、分层、区组决定后能使这组随机数重新产生。随机试验用于病例入组和发放药物。试验用药物应根据生物统计学专业人员产生的随机分配表进行编码，以达到随机化的要求，受试者应严格按照试验用药物编号的顺序入组，不得随意变动；否则会破坏随机化效果。10．随机分配的方法常用有哪些？简述随机化设计的SOP?根据设计类型分配方法有：（2）简单随机（Simplerandomization）:是将研究对象随机分配到各个处理组进行观察，方法有：抽签法（作试验及对照两种签，由患者抽选），掷币法（币的一面定为试验，另一面定为对照，由医师掷币决定），随机数字表法或病例随机分配卡法等。优点是设计和统计分析比较简单，缺点主要是试验效率较低，只能分析一个因素。在样本数较少时，组间的均衡性可能较差。这就要求对两组各种可能影响试验结果的因素进行均衡性检验。如果这些因素在两组中达到齐同，方能对试验结果作统计学处理。（3）区组随机（blockedrandomization）:在进行多组比较时常用此方法。几个条件相同或相近的患者配成一区组，每区组中的例数等于设计中的处理组数，然后将各区组患者随机分配到各处理组中去。区组数需根据研究的内容来确定。如观察4种药物治疗非淋菌性尿道炎疗效，在试验设计时，应按性别、是否查到病原生物、是否合并前列腺炎等能影响疗效的几种因素分成若干区组，然后再将各区组中的患者随机分配于各4个治疗组。随机区组设计把条件一致或相近的研究对象编入同一区组并随机分配于各处理组，使各处理组之间可比性更强，在最后的统计分析中由于消除了各区组间不同条件产生的影响，因而随机误差小，研究的效率较高。（4）配对（matchedpairs）:此法是将条件相同或相近的患者配成对子，然后再将每对中的成员随机分配到两种疗法组，相当于两例的区组随机。其优点是同对的试验对象间均衡性增大，因而可提高试验的效率。（5）分层随机（stratifledrandomization）:根据已知或假设对试验结果有重要影响的变量而分层，再在各层内随机分配各种疗法。如医师认为疗效随性而变化，可将患者分为男女两层，然后在各层中随机分组。（6）序贯设计（sequentialdesign）:特点是事先不确定样本含量，而是对现有样本一个接一个地或一对接一对地展开试验，一俟可下结论时，即可停止试验，省时省力，常用于对照的临床试验、药物评价或药物筛选。随机化可用于开放、单盲或双盲设计，最重要的是应用于双盲设计。随机化设计SOP：临床试验的随机化主要包括分组随机和试验顺序随机，常采用分层、区组随机方法，步骤如下：随机化参数设计。总例数。分层数：分层因素应根据试验目的和影响试验结果的因素来确定。如试验中心、疾病亚型等。区组数和区组长度。处理组数：即试验组和对照组组数。分配比例：分配至各处理组中受试者的比例。随机化规定试验中心随机编码规定。试验病例随机编码规定。处理组随机编码规定。11．何为盲底？盲底如何保存？盲底就是受试患者的详细分组情况。试验总盲底一式二份分别密封后保存于申办单位，一份总盲底用揭盲，另一份始终密封保存备查，密封后妥善保存于申办单位。双盲临床试验开始前应制定紧急情况下的破盲程序应急信件一式二份密封由主要研究者和申办单位保存。12．为什么要设盲？什么叫双盲和双模拟？设盲是为了控制临床试验的过程中和结果解释时产生偏倚的措施之一，这些偏倚可能来自于多个方面，如：由于对治疗的了解而对受试者的筛选分组、受试者对治疗的态度、研究者对安全有效性的评价、对脱落的处理以及在结果分析中剔除数据等。双盲：指临床试验中受试者、研究者、参与疗效和安全性评价的医务人员、监查人员及统计分析人员都不知道治疗分配程序，即哪一个病例分入哪一个组别。双模拟：在临床研究中，当两种处理（如药物的剂型、给药方法等）不能做到相同时，为试验药与对照药各准备一种安慰剂，以达到试验组与对照组在用药的外观与给药方法上的一致。13．揭盲有何操作？双盲临床试验常采用二次揭盲的方法，当病例报告表（CRF）双份全部输入计算机，并盲态审核后，数据将被锁定，这时进行第一次揭盲（一级揭盲）。一级揭盲SOP:揭盲人员：申办者和研究负责单位保存盲底人员。揭盲时间：数据库锁定后进行一级揭盲。揭盲内容：将试验药物包装完毕后进行封存的一级盲底开封，一级盲底只列出每个受试者所属的处理组别（A组、B组或C组）将一级盲底交流统计专业人员输入计算机与数据文件进行链接后，进行统计分析。作揭盲记录，参加揭盲人员签名。一级盲底及揭盲记录资料归档。二级揭盲SOP:揭盲人员：申办者、研究单位研究人员及管理人员、生物统计专业人员。揭盲时间：总结报告会。揭盲内容：将二级盲底开封。宣布将A、B、C等各组所代表的相应试验组成或对照组。揭盲记录，参加揭盲人员签名。二级盲底归档及揭盲记录资料归档。当双盲试验设计不是1：1时，例如试验组与对照组是3:1的设计时，这时只有一次揭盲。14．药物临床试验中为什么要设立对照组？对照组是指与试验组处于同样条件下的一组受试者，对照组和试验组的唯一区别试试验组接受试验药治疗，对照组接受对照药的治疗，而两组的其它条件如试验入选条件一致，试验进行中保持条件一致，设立对照组的主要目的是判断受试者治疗前后的变化是试验药物，而不是其它因素（如病情的自然发展或受试者机体内环境变化）引起的。有了对照组就能回答如果未服用试验药会发生什么情况。15．临床试验最低病例数是多少？与对照组的比例是多少？临床试验的病例数应当符合统计学要求和最低病例数要求；临床试验的最低病例数（试验组）要求：I期为为20～30例，II期为100例，III期为400例，IV期为2000例。生物利用度试验为19～25例。避孕药I期临床试验应当按照本办法的规定进行：II期临床试验应当完成至少100对6个月经周期的随机对照试验：III期临床试验应当完成至少1000例12个月经周期的开放试验：IV期临床试验应当充分考虑该类药品的可变因素，完成足够样本量的研究工作。试验药物与对照药物的比例一般为1：1，增大两者的比例则可能降低统计效率。由于II期和III期临床试验对照组不得少于100例。故在统计学允许采用最低例数的前提下，II期临床试验试验组与对照组的比例可按1：1设计，III期临床试验可按3：1设计。16.如何保证重现性？主要指实验室的数据重现性、药物有效性的重现性，首先必须要有足够的样本含量，其次必须做好数据的管理与质量控制。实验室数据重现性的保证要保证实验室的质量控制，药物有效性的重现性的保证依赖严格执行研究方案及各SOP和管理制度。17.如何进行II期药物临床试验？临床试验开始前：（1）有国家食品药品监督局批文和药检部门签发的药品质量检验报告。（2）由申办者提供研究者手册及其他有关资料。（3）与申办者讨论并设计临床实验方案及试验中所用的各种文件和记录表格。（4）主持召开临床试验布置会（申办者、牵头单位及参加单位的主要研究人员和监查员参加），讨论试验方案，分配任务。（5）修订方案，制定随即表。（6）有关文件（临床试验批文、药品检验报告、方案等）送伦理委员会审批，并获书面批准书。（7）与申办者签订合同。（8）试验药品的准备：分配、验收、贮存、登记等。（9）试验场所必要的医疗设备、急救药品和措施。试验进行中：（1）按试验方案规定的标准入选病例（随机、盲法）。（2）入选受试者签署知情同意书。（3）按规定的流程图进行临床试验，包括各项检查。按规定时间填写研究病历及病例报告表。（4）监查员与参加临床试验单位密切联系，做好数据核对及其他联系工作，并与研究者保持经常联系。（5）研究者与各个参加单位保持经常联系，掌握临床试验进度和进展情况，协助解决试验中的各种问题，并做好记录。（6）实验方案中规定的特殊检查项目，各参加单位应及时将标本送至制定单位检查。（7）临床试验进程中根据申办者提供的有关临床试验新的信息资料情况及时通报有关参加人员。（8）临床试验进程中如对试验方案、知情同意书，或向受试者提供的信息资料有新的修改补充时，均应申报伦理委员会审批，并获书面同意。（9）临床试验过程中如药政管理局部门对有关法规有补充意见时，应及时对试验方案做相应修改，并向伦理委员会报告。（10）发生不良事件时，应在规定时间内报告主要研究者、申办者及药政管理部门和伦理委员会，及时给予适当处理并做好记录。（11）进行中期小结及评估，如发现问题需对试验方案进行调整或修改时，应送交伦理委员会审批后执行。试验结束后：（1）由牵头单位通知各参加单位停止临床试验的时间。（2）收齐所有资料，由试验负责人及监查员审核后签字。（3）按试验方案中的规定程序揭盲、统计、分析。（4）各参加单位做好试验报告，连同原始资料交牵头单位。（5）召集各参加单位讨论总结报告，并进行修改补充。（6）对疗效做出评价，对不良事件或严重不良事件作出评估和说明，并对使用药品的安全性作出评价。（7）按申报要求写出写出试验总结，连同各参加单位的试验报告，送交申办者。（8）原始资料归档。（9）准备答辩。18.试验开始前应需要对申办者什么资料进行审核？临床试验开始前，机构应审核申办者提交的下列资料是否齐全：国家食品药品监督管理局的临床研究批件企业法人营业执照复印件，药品生产企业合格证复印件联系人的法人委托书原件，联系人身份证或/和工作证复印件试验药物临床前实验室资料（全套）研究者手册临床试验方案及其修正案研究病历或/和CRF知情同意书研究者履历及相关文件伦理委员会批件，伦理委员会成员签到表临床试验有关的实验室检测正常值范围表医学或实验室操作质控证明试验用药品与试验相关物资的验收单试验药物的药检证明紧急破盲信封（临时保存，试验结束时归还申办者）19.CRO的作用是什么？CRO（合同研究组织）是一种学术性或商业性的科学机构。申办者可委托其执行临床试验中的某些工作和任务，此种委托必须做出书面规定。如申办者委托CRO担任临床试验的监查工作。20.如何充分保护受试者权益？受试者的权益是：知情权、自愿参加和退出权、隐私权、获得及时治疗权、赔偿权。作为国家药物临床试验机构在药物临床试验的过程中，必须充分保证每个受试者的个人权益，确保受试者的权益、安全和健康高于对科学和社会利益的考虑。成立独立的伦理委员会，并向SFDA备案。试验方案需经伦理委员会审议同意并签署批准意见后方可实施。在试验进行期间，试验方案的任何修改均应经伦理委员会批准；试验中发生严重不良事件，应及时向伦理委员会报告。伦理委员会对临床试验方案的审查意见应在讨论后以投票方式做出决定，参与该临床试验的委员应当回避。研究者或者指定的代表必须向受试者说明有关临床试验的详细情况；经充分和详细解释试验的情况后获得知情同意书。21．伦理审查的基本原则是什么？伦理委员会讨论的内容是什么？伦理审查的基本原则是：在药物临床试验的过程中，必须对受试者的个人权益给予充分的保障，并确保试验的科学性和可靠性。受试者的权益、安全和健康必须高于对科学和社会利益的考虑。伦理委员会应从保障受试者权益的角度严格按下列各项审议试验方案：研究者的资格、经验、是否有充分的时间参加临床试验，人员配备及设备条件等是否符合试验要求；试验方案是否充分考虑了伦理原则，包括研究目的、受试者及其他人员可能遭受的风险和受益及试验设计的科学性；受试者入选的方法，向受试者（或其家属、监护人、法定代理人）提供有关本试验的信息资料是否完整易懂，获取知情同意书的方法是否适当；受试者因参加临床试验而受到损害甚至发生死亡时，给予的治疗和/或保险措施；对试验方案提出的修正意见是否可接受；定期审查临床试验进行中受试者的风险程度。22．什么文件要上报伦理委员会？I（1）申请临床试验机构项目负责人和主要研究者提交生物医学研究伦理审查的申请和相关材料。伦理委员会秘书受理申请材料，以书面方式告知申请受理号，或告知申请材料需补充的缺项，以及与审查日期有关的提交补充材料的截止日期。（2）申请材料伦理审查申请表（申请者签名并注明日期）和申请报告。申请项目的临床前整套研究资料。临床研究方案及其摘要，包括各试验中心主要研究者同意遵循GCP原则和试验方案的声明及签名页，注明版本日期。研究者手册。研究病历和/或病例报告表。受试者日记卡和其他问卷表。向受试者提供的研究简介和知情同意书，注明版本日期。用于招募受试者的材料（包括布告、广告）。各试验中心主要研究者专业履历（最新的，签名并注明日期）。所有以前其他伦理委员会或管理机构（无论是在同一地点或其他地点）对申请研究项目的重要决定（包括否定结论或修改方案）和对方案作修改的说明。应提供以前的否定结论的理由。23．阐述受试者的筛选过程？招募广告，告知试验的有关情况。通过询问病史、体格检查和必要的理化检查，筛选合格的受试者。符合试验方案规定的纳入标准者，签署知情同意书，随机入组。不符合试验方案规定的纳入标准、符合排除标准者，不纳入试验，同时给予就医指导。24．受试者入选年龄界限？一般情况下的年龄界限：①Ⅰ期耐受性临床试验：18～50岁；Ⅰ期药代动力学试验：19～45岁，同批受试者年龄不宜相差10岁。生物利用度和生物等效性试验：18～40岁，同批受试者年龄不宜相差10岁。②Ⅱ、Ⅲ期临床试验；18～65岁。③特殊情况下如治疗老年疾病或儿科用药的临床试验，可根据具体试验药物的情况而定年龄，但年龄的界定应由一定的科学依据。25．如何撰写知情同意书？撰写知情同意书的基本原则：知情同意书设计就符合“完全告知”，“充分理解”，“自主选择”的原则。采用受试者能够理解的文字和语言。知情同意书不包含要求或暗示受试者放弃他们获得赔偿权利的文字，或必须举证研究者的疏忽或技术缺陷才能索取免费医疗或赔偿。知情同意书主要内容包括为“知情”与“同意”两部分。“知情告知”内容：研究背景与研究目的：哪些人不宜参加研究；其他可替代的治疗；如果参加了研究将需要做什么（包括研究程序，给予的治疗方案，告知受试者可能被分配到试验不同级别，检查操作，需要受试者配合的事项）；根据已有的试验和试验结果推测受试者预期可能的受益，可能发生的风险与不便，以及出现与研究相关损伤的医疗与补偿费用；保密问题；怎样获得更多的信息；自愿参加研究的原则，在试验的任何阶段有随时退出研究且不会遭到歧视或报复，其医疗待遇与权益不受影响的权力。“同意签字”内容：声明已阅读了有关研究资料，所有的问题都得到了满意答复；完全理解了有关医学的资料以及该研究可能产生的风险与受益；确认已有充分的时间进行考虑；知晓了参加研究是自愿的，有权在任何时间退出本研究且不会受到歧视或报复，其医疗待遇与权益不会受到影响；同意药品监督管理部门、伦理委员会或申办者查阅研究资料；表示自愿参加研究。对无能表达同意的受试者，应向其法定代理人提供上述介绍与说明。签字项，包括受试者与研究者均要签字并注明日期。无能力表达同意的受试者应取得其法定监护人同意及签名并注明日期。26．受试者知情同意的标准操作规程原则—临床试验开始前，研究者必须获得受试者的知情同意书。—知情同意过程符合“完全告知”，“充分理解”，“自主选择”的原则。知情告知的操作规知程—知情同意书获得伦理审查委员会的批准。—知情同意开始于和一个可能的受试对象的初次接触，并继续贯穿于研究的整个过程。—研究者或其指定的代表必须向受试者提供有关临床试验的详细情况。通过向可能的受试对象告知信息重复和解释，回答他们提出的问题，保证每个人理解每项程序。—向受试者提供的信息必须以适合个体理解水平的语言和文字来表达。如果研究具有重大风险，而受试者对所提供信息的理解可能有困难，可以使用视听资料和小册子帮助理解，或使用一个口头的或书面的测验来判断受试者是否充分理解了这些信息，或伦理委员会委派代表见证研究者与受试者是否充分理解了这些信息，或伦理委员会委派代表见证研究者与受试者之间的信息交流，并判断受试者的理解程度。根据受试人群的特征，所传达信息的类型，在知情同意的方式、时间安排、地点、在场的相关人员等方面采取任何能增进受试者理解所提供信息的措施。—给予每个人足够的时间考虑以做出决定，包括同家属或其他人商量的时间，研究者获取他们的知情同意，并在这个过程中表现出他们的尊严和自主权的尊重。—通过研究者培训，确认获取知情同意的研究者对研究有充分了解，并能回答可能的受试对象的提问；主要研究者必须能响应受试者的要求并回答其提问。同意签字的操作规程—自主选择经充分和详细解释试验的情况后获得受试者自愿参加研究的知情同意书。受试者应在没有受到强迫、不正当影响或劝诱、或胁迫下做出决定。任何形式的胁迫都使知情同意无效。—获得知情同意书—由受试者或其法宝代理人在知情同意书上签字并注明日期，执行知情同意过程的研究者也需在知情同意书上签名并注明日期。—对无行为能力的对象，原则上不作为受试者，除非该研究对于所代表的人群是健康是必须的，而且不可能由具有法律及行为能力的个体来完成，则这些病人也可以进入试验，同时应由其法宝监护人签名并注明日期。—儿童原则上不能作为受试者。除非该试验药物的拟定适应证仅限于儿童，并必须征得其法宝监护人签署的知情同意书；当儿童实际上能做出同意参加研究的决定时，还必须征得其本人同意。—在紧急情况下，无法取得本人及其合法代表知情同意书，如缺乏已被证实有效的治疗方法，而试验药物有望挽救生命，恢复健康，或减轻病痛，可考虑作为受试者，但需要在试验方案和有关文件中清楚说明接受这些对象的方法，并事先取得伦理委员会同意。—弱势群体如病人、特别是患有严重疾病的住院病人应邀参加由他们的医生进行的研究工作，或学生、部队人员、雇员等参加由他们管理员进行的研究，可以要求一些形式的监查，如伦理委员长会委派代表在场观察，或考虑由一个中立的第三方来获取知情同意，将强迫或不正当影响的可能性降到最低。—如发现涉及试验用药品的重要新资料则必须将知情同意书作书面修改送伦理委员会批准后，两次取得受试者同意。27．出现严重不良事件后知情同意书要不要及时修改？要不要送交伦理委员会再讨论？出现严重不良事件后知情同意书需要进行及时修改，将临床试验新发现的信息告知受试者，并送交伦理委员会再讨论。28．何时填写知情同意书？知情同意书应在受试者接受任何研究步骤之前，研究者完全告知，受试者充分理解后，给与受试者充分的时间考虑自主选择后签署知情同意书。29．知情同意书包括几份？由谁保管？知情同意书一式两份，试验前准备期知情同意书由研究者保存原件，申办者保存副件；已经签字的知情同意书也是一式两份，研究者保存原件，受试者保存副件。30．药品管理的SOP指什么？临床试验用药品由申办者准备和提供。申办者负责对临床试验用药品作适当的包装与标签，并标明为临床试验专用。试验用药品入库验收由药剂科库房负责。试验药品由专人专柜管理，不得销售；在双肓试验中检查试验药物与对照药或安慰剂在外形、气味、包装、标签和其他特性上是否一致；试验用药品的使用记录应包括数量、装运、递送、接收、分配、应用后剩余药品的回收与销毁等方面信息；主要研究者必须制定专人担任“临床试验用药管理员”。“试验药物管理员”的职责是：①负责从药剂科库房按试验药物编码从小到大的顺序、分批领取试验药物，并做好领用记录；②领取试验药物后，应专柜上锁保管，负责在《临床试验用药物使用记录表》上记录有关药品分发、剩余药品回收的信息；负责将剩余药品退回药剂科库房。研究者负责试验用药物的使用，必须保证所有试验用药品公用于该临床试验的受试者，其课题与用法应遵照试验方案。试验用药品不得在市场上经销。研究者不行把试验用药物转交任何非临床试验参加者。临床试验剩余药品的销毁或返还申办者由药剂科和机构项目负现人负责。试验用药品的供给、使用、储藏及剩余药物的处理过程应接受机构办公室的检查。机构办公室监督研究者不得把试验用药品转交任何非临床试验参加者。上述过程需由专人负责并记录在案。31．剩余试验药品能否给其他相关患者使用？为什么？不能。GCP第五十五条明确规定：临床试验用药品的使用由研究者负责，研究者必须保证所有试验用药品仅用于该临床试验的受试者，其课题与用法应遵照试验方案，剩余的药品退回申办者，上述过程需由专人负责并记录在案。研究者不得把试验用药品转交任何非临床试验参加者。32．如何处理剩余的试验药物？剩余药品由申办者回收、销毁。33．试验药物发放登记表必须包括那些内容？受试者姓名代码药物编码发药日期，以及分发给每个受试者的药物数量回收剩余药物的数量药品管理员签字34．如何发放试验用药品？符合入选条件的患者将按比例随机分入试验组和对照组，试验期间观察医生应按每位受试者就诊先后顺序和药品编号发放药品，该药品编号将在整个试验过程中保持不变。每次患者就诊只能得到足够一个治疗阶段服用的药品，此处应交代每个阶段患者所得药品的数量，每次随访发药时，观察药品管理员应及时填写药品发放登记表，详实记录患者接受、服用和归还的药品数量，用以判断受试者服药的依从性。35．如何保证发药的随机性？要保证发药的随机性，必须根据生物统计学专业人员产生的随机分配表进行编码，受试者应严格按照试验用药物编号的顺序入组，不得随意变动，否则会破坏随机化效果。36．什么是药物清洗期？受试者在进入临床试验前采取停止正在服用的治疗药或服用安慰剂的方法的一个过程。目的在于消除已经服用类似药物的延迟作用和稳定基线水平。如病情不允许，可在使用相对固定的药物和剂量情况下，待病情稳定后再根据方案的要求开始临床试验。在交叉设计的药品临床试验中，两个试验周期间应设立清洗期，以避免前一个试验药品对后一个药品产生影响。两个试验周期之间的清洗期不小于10个T1/2。药物浓度消除一半所需要的时间称为药物的消除半衰期，以T1/2表示。来表示药物消除的快慢。37．什么是药物临床试验的依从性？依从性良好的百分比范围是多少？依从性包括受试者依从性和研究者依从性。受试者依从性是指受试者是否按研究计划的规定用药。研究者依从性是指研究者是否严格执行试验方案、SOP、以及GCP。受试者的依从性良好的百分比范围是：80%—120%。38．何为脱落病例？脱落病例如何处理？所有填写了知情同意书并筛选合格进入试验的患者，均有权利随时退出临床试验，无论何时何因退出，只要没有完成方案所规定观察周期的受试者，称为脱落病例。当患者脱落后，研究者应尽可能与患者联系，完成所能完成的评估项目，并填写试验结束表，尽可能记录最后一次服药时间。对因不良反应而脱落者，经随访最后判断与试验药物有关者，必须记录在CRF表并通知申办者。对任何脱落病例，研究者必须在CRF表中填写脱落的原因，一般情况下有6种：即不良事件、缺乏疗效、违背试验方案（包括依从性差者）、失访（包括患者自行退出）、被申办者中止和其他。临床试验的脱落率一般应在20%以内。39．临床试验数据如何记录？研究者必须在诊治受试者同时书写研究病历，保证数据记录及时、完整、准确、真实。研究病历记录的数据发球源数据。如果要修改研究病历记录的任何数据，必须提供有关证据，证明该数据属记录错误，例如年龄的修改必须提供受试者身份证的复印件，否则修改的源数据将有可能被认为有告假嫌疑。做任何有证据的更正只能划线，旁注改后的数据并解释更正原因，由研究者签名并注明日期，不得擦涂、覆盖原始记录。门诊受试者的原始化验单粘贴在研究病历上，住院受试者的原始化验单粘贴在住院病历上。门诊与住院受试者的化验结果均需填写至研究病历的“理化检查结果报告表”。对所有不良事件，包括治疗前正常、治疗后异常而不能以病情恶化解释的实验室数据，填写不良事件表并随访至恢复正常。每一受试者的试验观察完成后，研究者应在3个工作日内将“研究病历”、“知情同意书”、“患者服药记录卡”交本单位主要研究者审核、签名；一周内，交项目负责人复审并存入机构资料档案室，发现问题及时处理并记录。质保督查员应定期检查研究病历记录情况。40．病例告表如何填报？病例报告表可以是书面或电子的。病例报告表中的数据来自源文件一致。书面的CRF填报规程：—只有经过培训授权的研究者或研究协助人员才能将数据填入病例报告表。研究者发源保证病例报告表填写正确，完整、易辨认。病例报告表应采用试验编码代替受试者姓名。—只有经授权的研究者或研究协助人员才能在病例报告表上作更正。不允许监查员或申办者在病例报告表上作更正。研究者在任何更正应当使原记录清晰可见并旁注解释，不能涂盖原记录。观察项目缺乏数据应加以说明。必须注意，病例报告表的任何更正应有源文件的记录予以证实，否则其真实性将可能受到怀疑。任何未加解释的错误和遗漏均可能引起对信息的质疑。—监查员应及时审核病例报告表，确认其填写正确、完整，任何更正后的数据与源文件的记录一致，并且源文件的相应记录没有任何修改。电子CRF填报规程—主要研究者指定专人承担“电子CRF录入员”工作，负责初审研究病历的记录，以及登录填报电子CRF的工作。—研究者完成每例研究观察后，必须在3天内将研究病历交给主要研究者审核，1周内完成电子CRF登录。—“电子CRF录入员”收到研究病历后必须首先审查：研究病历的项目记录是否完整，理化检查报告结果与病历记录是否一致。—完成电子CRF填报工作后，将研究病历交给项目负责人。—监查员应认真地核对100%的源数据与电子CRF数据的一致性，包括：电子CRF中记录数据与研究病历数据的一致性，理化检查数据与实验室数据的一致性，受试者身份与签署知情同意书的核实。41．不良事件与不良反应的区别？不良事件是病人或临床试验的受试者接受一种药品后出现的不良医学事件，但不一定与治疗有因果关系。不良反应是在按规定剂量正常应用药品的过程中产生的有害而非所期望的、与药品应用有因果关系的反应。在一种新药或药品的新用途的临床试验中，其治疗剂量尚未确定，所有有害而非所期望的、与药品应用有因果关系的反应，也应视为药品不良反应。42．试验中出现不良事件与试验药物的因果关系如何判断？有哪五级分类法？按“肯定有关、很可能有关、可能有关、可能无关、不可能”五级评定法对不良事件和试验用药之间存在的关联做出评估。确定不良事件与药物是否存在因果关系，可以从以下几方面进行分析。用药与出现不良事件的时间关系是否具合理的时间顺序；已知的药物反应类型；停药后不良事件是否有所缓解；或在严密观察并确保安全的情况下，重复给药时不良事件是否再次出现等。43．发生严重不良事件如何处理？医疗救治：研究者负责对受试者采取有效的处理措施和积极的救治，并决定是否中止观察；破肓：必要时由主要研究者决定是否需要紧急破肓；若需要，则执行紧急破肓SOP。判断因果关系：研究者应尽快判断不良事件与试药物之间的因果关系；记录：研究者应对严重不良事件的发生、处理情况如实、详细记录；报告：研究者应立即向主要研究者、项目负责人报告。项目负责人负责在24小时内向省级以上药品监督管理部门、省级以上卫生行政部门、临床试验组长单位的主要研究者、伦理委员会、早办者等提交快速报告。后续报告根据情况变化陆续提交，直到随访结束。随访：应随访至受试者恢复正常或达到平稳状态。44．如何记录不良事件？药物临床研究中发生了不良事件，研究者应积极治疗，如实填写不良事件记录表，记录不良事件的发生时间、严重程度、持续时间、采取的措施和转归，并说明不良事件严重程度的判断标准，判断不良事件与试验药物关系的分类标准（如肯定有关、很可能有关、可能有关、可能无关和肯定无关）。45．什么情况下要停药？不良事件反复或多次发生、严重不良事件发生时需停药。病情控制程度：如在一些试验中使用受试药物的受试者在一定时间内病情未达到某种程度的改善。虽然尚未完成规定的疗程，为了保护受试者，让受试者停药接受其他已知的更有效的治疗。合并症、并发症及其他生理变化情况：在临床试验中；受试者发生了某些合并症、并发症及其他生理变化，可能不适宜继续接受试验，对此试验方案应事先作出规定。受试者依从性情况：在试验过程中，有大的违背试验方案的情况。对此，方案应对违背的程度事行做出规定。46．应急信件何时拆阅及处理？随试验用药品下发到主要研究者手中的应急信件只有在该受试者发生严重不良事件，需立即查明所服用药物的种类时，才可拆阅。此时，研究者将被中止试验，并作为脱落病例处理，同时将处理后结果通知临床监查员，研究人员还应在CRF表中详细记录揭肓的理由、目的、揭肓者并签字。47．统计检验中常用哪两种假设？统计检验中常用的两种假设是：等效假设和优劣性假设。优效性检验：检验的目的是推断组间差别是否有显著意义。等效/非劣性检验：检验目的是推断试验药物与对照药物是否临床等效。Q=第1类错误（假阳性）当H0是真实时，拒绝H。的概率B=第2类错误（假阴性）当H0是不真实时，不拒绝H。的概率48．药物临床试验是有效假设还是无效假设？是无效假设。49．什么是意向分析原则、全数据集、符合方案数据集和安全性数据集？意向性分析原则，即ITT（Intention-to-TreatPrinciple）原则，是指分析应包罗的在的随机的受试者，也即原计划好处理的全部受试者都需进入分析，而不是根据实际上完成的受试者，按这个原则气做的分析是最好的分析，其结果是每一个随机到试验组或对照组的受试者都应该完整地随访，记录研究结果如疗效、安全性评价而不管他们的依从性如何。全数据集，即FAS（FullAnalysisSet），指尽可能接近意向性分析原则的理想的受试者集，该数据集由所有随机化的受试者中以最小的和合理的方法剔除后得出。有在此导入期中被排除，而入组或者入组后没有任何的随访数据才能从FAS人群中去除。符合方案数据集，即PP（PerProtocolSet），符合试验方案，主要变量可以测定基线变量没有缺失，没有对试验方案的重大违反。安全性数据集，即SafetyAnalysisSet，应包括所有随机化后并至少接受一次治疗且至少有一次安全性评估的受试者。50．抗肿瘤新药的I期临床试验如何选择受试者？由于抗肿瘤新药一般毒性较大以及肿瘤患者和正常人对抗肿瘤药物的耐受性差异较大，因此一般选择心肝肾功能基本正常的肿瘤患者作为受试者。51．监查员能否参与I期临床试验全过程？在I期临床试验过程中，监查员承担试验整个过程中的监查和报告试验的进行情况以及核实数据的工作。52．多中心试验组织工作要注意哪些方面问题？（1）多中心试验是由多位研究者按同一试验方案在不同地点和单位同时进行的临床试验。各中心同期开始与结束试验。多中心试验由一位主要研究者总负责，并作为临床试验各中心间的协调研究者。（2）多中心试验的计划和组织实施要考虑以下各点：a．试验方案由各中心的主要研究者与申办者共同讨论认定，伦理委员会批准后执行；保证方案的标准性，试验的有效性标准，各中心统一。b．在临床试验开始时及进行的中期应组织研究者会议；c．各中心同期进行临床试验；d．各中心临床试验样本大小及中心间的分配应符合统计分析的要求；e．保证在不同中心以相同程序管理试验用药品，包括分发和储藏；f．注意参加试验的研究人员的选择（资格、是否接受过GCP培训）。根据同一试验方案培训参加该试验的研究者；g．建立标准化的评价方法，试验中所采用的实验室和临床评价方法均应有统一的质量控制，实验室检查也可由中心实验室进行；h．数据资料应集中管理与分析，应建立数据传递、管理、检查与查询程序；i．保证各试验中心研究者遵从试验方案，包括在违背方案时终止其参加试验。j．多中心试验应当根据参加试验的中心数目和试验的要求，以及对试验用药品的了解程度建立管理系统，协调研究者负责整个试验的实施。k．注意基础值的差异。l．多中心试验期间的协调会解决在试验中产生的问题。53．药物临床试验的“质量保证体系”如何保证？药物临床试验的质量保证体系主要包括四个方面：机构的质量控制与质量保证：制定完整的SOP，并要求所有人员在各个环节严格按照各项SOP进行操作；数据的记录及时、准确、真实、完整。机构对于本机构承担的临床试验项目质量应进行自查，保证试验数据与资料的真实性和可靠性。接受监查、稽查和视察。监查：申办者委派训练有素而又尽职尽责的监查员对临床试验的全过程进行监查。稽查视察：国家药品监督部门方兴未艾对从事药物临床试验的单位对GCP客有关法规的依从性进行监督管理。54．临床试验机构的主要管理职责药物临床试验机构负责接受临床试验任务，负责本单位临床试验的管理与协调。临床试验机构负责试验合同与经费管理。临床试验机构与早办者签署临床试验合同，载明双方应改选的责任和义务。临床试验经费的管理按我院有关的财务制度执行。临床试验机构负责培训研究者、研究护士和其他研究人员。临床试验机构设质保督查员，保证试验数据与资料的真实性和可靠性。临床试验机构负责试验资料的归档、审核，负责在总结报告上盖章。55．机构办公室秘书的主要职责临床试验机构办公室秘书在办公室主任领导下，负责临床试验机构的日常行政管理工作。①机构负责人确定接受临床试验任务后，建立临床试验项目管理档案文件。②协助项目负责人工作：准备研究者培训会议；协助审核临床试验资料归档是否完整；协助审核经费到帐情况。③向江苏省食品药品监督管理局药品安全监管处报送“江苏省药品临床研究备案表”备案。④负责临床试验机构日常接待工作，如接待兄弟单位的参观、上级检查。⑤负责临床试验机构公文归档保管。⑥负责临床试验机构公章的管理，负责公章的使用登记。56．研究者职责（1）必须详细阅读和了解试验方案的内容，并严格按照方案执行。（2）了解并熟悉试验药物的性质、作用、疗效及安全性（包括该药物临床前研究的有关资料），同时也应掌握临床试验进这行期间发现的