质量风险管理与药品检查孙京林

质量风险管理与药品检查孙京林质量风险管理质量风险管理与药品检查产品（药品）的质量维护贯穿整个生命周期与药品质量相关的属性始终与临床试验所用样品相一致产品（药品）质量4药品生命周期中的风险管理研究临床前临床上市质量ICHQ9安全有效生产和销售GLPGCPGMPGDP/GSP生命周期中止质量风险管理(QRM)定义：在整个产品生命周期中就药品的质量风险进行评估、控制、沟通和审核的系统过程。与质量体系相结合，是一项指导科学性和实践性决策用以维护产品质量的过程。

药品GMP（2010年修订）第四节质量风险管理质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。应根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保证产品质量。质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应与存在风险的级别相适应。质量风险管理(QRM)危害定义： 对健康造成的损害，包括由产品质量（安全性、有效性、质量）损失或可用性问题所导致的危害。

风险定义：风险是危害发生的可能性及危害的严重性的集合体。可能性：危害的可能性/频率。严重性：危害的后果的严重程度。可能性高中低风险严重性风险=可能性x

严重性阶段1:风险要素阶段2:风险及可测性的相关性HighriskLowdetectabilityLowriskHighdetectability风险=可能性X严重性R=PXS低可测性高风险高可测性低风险可能性、严严重性、可可测性(PSD)P

危害发生的概率高危害很可能发生中危害可能发生低危害不太可能发生极小危害发生的可能性极小S危害影响的严重程度严重后果严重非常重大的GMP违规可能对患者造成危害中等后果严重程度中等严重GMP违规可能对患者造成不良影响较小非严重后果轻微GMP违规对患者无不良影响D可测性检测控制等级高通过控制很可能检测出危害或其影响。中通过控制可能检测出危害或其影响。低通过控制不太可能检测出危害或其影响。无无适当的检测控制手段质量风险管管理程序启动质量风风险管理程程序风险评估风险控制质量风险管管理程序的的输出/结果风险回顾风险管理工工具风险确认风险分析风险评价Evaluation风险降低风险接受风险事件不可接受风险沟通风险评估-定义进行质量风风险管理过过程中，对对用于支持持风险决策策的信息进进行组织的的过程：包包含危害的的确认、以以及这些危危害相关风风险的分析析和评估。。风险评估风险确认风险分析风险评价预估已确认认危害的风风险系统的利用用信息确认认潜在的危危害来源用定量或定定性的方法法，比较估估计的风险险与已知的的风险标准准，以确定定风险的级级别。风险评估风险控制风险降低风险接受为降低危害害发生的可可能性和严严重性所采采取的措施施接受风险的的决定风险控制：：执行风险险管理决定定的措施风险控制风险沟通质量风险管理程序决策者与其他相关方在风险和风险管理方面信息的共享。相关各方可在风险管理程序的任意阶段进行交流。风险沟通风险回顾风险事件回顾并监控控风险管理理程序的输输出/结果。总结结关于风险险的新的认认知及经验验。风险回顾风险回顾风险事件质量风险管管理程序

应对风险管理程序的输出/结果进行回顾，总结新的认知和经验。对产品过程程控制及变变更控制等等的审核对偏差等调调查得出的的根本原因因；召回等等计划内计划外风险回顾基本的风险险管理促进进方法（流流程图、检检查表、、过程映射、、因果图、、鱼骨图图）故障模式与与影响分析析(FMEA)故障模式、、影响及严严重性分析析(FMECA)故障树分析析(FTA)危害分析及及关键控制制点(HACCP)危害可操作作性分析(HAZOP)初步危害分分析(PHA)风险分级和和过滤其他统计支支持工具风险管理工工具风险管理工具20质量风险管管理工具：：流程图用图表现一一个过程在选择步骤骤断开流程图活动开始判断结果活动活动NoYes21质量风险管管理工具：：检查表呈现有效信信息、清晰晰的格式可能完成一一个简单的的列表检查表失控工艺调调查常见问题□是□否否是否否使用了不不同测量精精度的仪器器或方法？？□是□否否是否否不同的方方法由不同同人使用？？□是□否否是否否环境影响响了工艺？？例如温度度、湿度□是□否否是否否定期的因因素影响了了工艺？例例如工具磨磨损□是□否否是否否在此时对对工艺涉及及到没有经经过培训的的人员？□是□否否工艺艺输入是否否有变更？？□是□否否是否否人员疲劳劳影响工艺艺？22质量风险管管理工具：：过程图配料终混沸螣床干燥器包衣压片包装

整粒混合过筛

过筛Air空气Scale23片剂硬度因因果关系图图©AlastairCoupe,PfizerInc.片子

硬度干燥磨粉制粒起始物料压片包衣设施因素操作者r温度/湿度重新压片

主压片进料速度压片速度冲填深度n喷雾速度锅速度喷枪距离温度雾化压力重新干燥温度磨粉时间温度相对湿度气流振荡周期过筛速度筛规格口径原料P.S.工艺条件LODHPMCMethoxylHydroxylP.S.干燥失重其它Syloid乳糖包衣水黏合温度喷雾速度雾化方式压力出料切断速度混合速度终点动力时间效期工具操作者培训分析方法取样其它料斗e质量风险管管理工具：：因果关系系图（鱼骨骨图）定性风险优优先等级风险类别等级/定义低中高严重性对于危害的影响低对于危害的影响中等对于危害的影响严重发生的可能性很少发生零星发生经常发生可发现性明显的，容易的发现失败原因在控制下有可能发现失败的原因几乎不容易发现失败的原因定量分级RPN风险优先数数量等级判判定危害:无法确保无无菌操作用数值范围围表示高，，中，低等等级的风险险测量范围1-10RPN

严重性x

发生的可能性x

可测性0-1000RPN范围RPN:风险优先数数量等级判判定RPN:计算这条分分装线的每每个操作危害:可能无法确确保无菌操操作测量范围1-10RPN

严重性x

发生的可能性x

可测性<7071-99>100RPN范围危害性:最高10分=事件导致无无法确保无无菌操作因因此其结果果有可能有有对病人造造成直接严严重的影响响发生的可能能性:在A级环境中给给胶塞填料料桶中添加加胶塞频繁=每小时大于于1次→8-10较小的频率率=每小时少于于1次→4-7不频繁=每班少于一一次→1-3可发现性:对于微粒物物质进行频频繁检测将将有利于提提高可测性性并降低风风险对关键区域域进行歇的的人工检测测→8-10对关键区域域间歇的使使用探头自自动检测→4-7对关键区域域使用连续续不断的专专门探头自自动检测→1-3RPN:风险优先数数量等级判判定风险评估确定问题:准备一个简简单的工艺艺描述和工工艺流程图图，时常更更新任何时时候进行评评估时所得得的数据风险鉴定:对于每个操操作单元各各组确定有有可能造成成非无菌操操作或环境境的潜在原原因，操作作失败的严严重等级始始终为高。。风险分析:严重性,发生的（可可能性）和和可测性分分配不同的的值，对于于事件原因因和工艺程程序失败的的事件进行行风险评价价(SEV,OCC,DEV每栏分别用用绿色，黄黄色和红色色表示这样样从视觉上上能够帮助助一目了然然)三个风险等等级用于评评价判定总总体RPR,并输入«

RPR

»一栏中，并决定是否否接受风险险(不包含降低低风险)填写在«

riskaccepted»»一栏中可发现性低(发现失败的机率高)中高(不太有可能的失败会发现)发生的可能性高中高高中中高高低低中中风险评估模模型基于….Ref工艺步骤/操作单元危害SEV原因/程序失败OCC现行的控制DETRPR风险认可建议采取的行动采取措施后的等级SEVOCCDETRPR危害性发生的可能能性可发现性风险优先等等级西林瓶冻干干后扎盖的的风险评估估目的:由于预期到到监管要求求将有更改改(EUGMP修订版附件件12008，在A级环境中进进行西林瓶瓶扎盖，2010年3月强制执行行。EUGMPrevisedAnnex12008,cappingvialsinGradeA,inforceMarch2010)对在非A级环境中对对冻干后的的西林瓶进进行扎盖的的操作的潜潜在风险进进行评估。。按照工艺步骤进行风险评估工艺流程图图无菌灌装

&胶塞压半塞

(A级)西林瓶装载到托盘中

(A级)冻干胶塞清洗（硅化），灭菌西林瓶清洗，灭菌胶塞，西林瓶和铝盖的接收来料质量单元铝盖存放和处理(非A级)打开冻干机托盘转运轧盖100%目检结束工艺描述(1)冻干机泄漏漏率经过验验证；在冻冻干开始前前和结束时时都充入无无菌过滤空空气；进行行最终压塞塞时还能保保持轻微的的真空；手工把压塞塞后的西林林瓶托盘卸卸下并在非非A级的环境下下转移到扎扎盖区；在轧盖的进进口没有探探测胶塞位位置的装置置；轧盖机可能能存在损坏坏瓶子的问问题，如果果胶塞上涂涂抹的硅油油过多则在在轧盖的过过程中会出出现胶塞挤挤出和重新新装置的情情况。工艺描述(2)轧盖或未轧轧盖的压过过塞的瓶子子，能够证证明容器密密封的完整整性是令人人满意的对于容器密密封完整性性（有铝盖盖或没有铝铝盖）中的的西林瓶和和胶塞的尺尺寸标准范范围是经过过验证的并并在物料接接收时进行行过确认培养基灌装装验证，包包括了压塞塞与轧盖间间持续的过过程西林瓶加塞塞和轧盖后后要100%进行物理外外观检查西林瓶冻干干后扎盖的的风险评估估Ref工艺步骤/操作单元危害SEV原因/程序失败OCC现行的控制DETRPR风险认可建议采取的措施采取措施后的等级SEVOCCDETRPR1打开冻干柜直到打开冻干柜没有任何明确的原因显示无菌操作失败N/A2从冻干柜中移走托盘，转移托盘至轧盖机缺少无菌操作的保证H胶塞挤出或遗失M过程中胶塞位置的确认的控制程序HH不认可在轧盖的进料口加一个100%胶塞检测装置(这个将增减发现的可能性因此降低了风险)HMLM2a在A级保护下转运(这个改变将会减少发生的可能性因此从而减低风险)HLMM2b结合措施#2和#2aHLLL西林瓶冻干干后轧盖的的风险评估估Ref#工艺步骤危害危害性原因/程序工艺失败发生的可能性现行的控制可发现性RPR3a使用轧盖机对西林瓶进行轧盖缺乏无菌保证工艺描述和和流程图应应当按照对对工艺原理理的理解进进行审核从从而判定危危害西林瓶冻干干后轧盖的的风险评估估Ref#工艺步骤危害严重性原因/程序失败发生的可能性现行的控制可发现性RPR3a轧盖使用轧盖机缺乏无菌保证H(高)在轧盖过程中胶塞挤走又处理.(起因:轧盖阶段胶塞太高半压不够.)M(中)设备&灌装密封线设置程序

(起因)HH西林瓶冻干干后扎盖的的风险评估估Ref#SEV原因/程序失败OCC现行的控制DETRPR风险认可建议采取的措施采取措施后的等级SEVOCCDETRPR3aH在轧盖时胶塞被挤走.(典型的在轧盖步骤时胶塞半压不到位，太高了所造成.)M设备&灌装密封线

设置程序(原因识别)HH无(被挤出的胶塞可能重新装置在轧盖过程中&因此使用现行的控制程序可能将不会被发现)升级轧盖机的控制改进轧盖的控制程序控制抓紧力度和轧盖压力除去原因HLHM3b对真空进行检测(这是增加原因发现的可能性减少危害发生的风险)HMLM参考编号#工艺步骤操作单元危害SEV危害性原因/程序失败OOC发生的可能行现行的控制DET可发现性RPR风险认可建议采取的措施采取措施后的等级SEVOCCDETRPR3c轧盖操作在A级环境中进行操作(这将会减少危害发生的可能性因此这个是降低风险)HLHM3d结合采取的措施#3,3a&3b(这个将减少发生的可能性增加可发现的能力因此这是进一步降低风险)HLLL西林瓶冻干干后轧盖的的风险评估估确定高风险险和会对风风险造成影影响的系统统运用PSD(可能性，危危害性，可可发现性））概念确定定在检查中中须关注的的高风险方方面确定将会对对高风险过过程产生影影响的所有有系统确定需要被被检查的关关键系统确定关键系系统内的高高风险步骤骤根据以上这这些方面来来准备检查查清单计划划（附件））主要目标次要目标次要目标以主要目标标和次要目目标为基础础进行检查查主要目标和和次要目标标主要目标检检查着重关关注于在制制定检查计计划阶段中中所确定的的高风险区区域如：无菌检检测及围绕绕它的相关关系统次要目标检检查着重关关注于首要要关注目标标外的非关关键区如：记录没没有同步填填写设备仪器的的灭菌信息息没有填写写进检测记记录中等高风险一般缺陷关键缺陷中低风险一般缺陷主要目标次要目标基于质量风风险管理的的检查系统的定义义:一组功能相相关的元素素相互影响响，互相关关联，相互互依赖所形形成的一个个复杂整体体。功能例：无菌分分装的一些些相关系统统和风险分分级无菌分装洁净室消毒毒QC培训HVAC趋势分析EMPWFI验证HHHHHHHLX确定子系统统系统举例:洁净室的消消毒消毒剂的验验证和挑战战试验消毒剂的相相容性轮换使用消消毒剂消毒剂配制制的SOPs消毒剂高压压灭菌消毒剂使用用频率消毒剂的记记录消毒程序的的培训消毒剂供应应商的评估估监测－环境境监测例：确定无无菌分装的的子系统子系统系统

DisinfectantValidationX无菌分装QC

培训

HVAC

趋势分析EMPWFIHHHHHHHL洁净室消毒验证子系统

风险等级高，中，低(H,M,L)首要检查目标消毒剂的验证和挑战试验H√消毒剂的相容性M轮换使用消毒剂H√消毒剂配制的SOPsM消毒剂高压灭菌L消毒剂使用频率M消毒剂的记录M消毒程序的培训M消毒剂供应商的评估M监测－环境监测H√举例:洁净级别房房间的消毒毒子系统风险险等级评定定例：无菌分分装系统系统和评级

系统和风险评级消毒剂验证X无菌分装QC

培训

HVAC

趋势分析EMPWFIHHHHHHHL洁净室消毒验证H应用质量风风险管理的的理念进行行检查准备备风险PS-DAsepticfillingprocessHVAC分装工艺WFIQCQA系统子系统元素高

中

低高

中

低高

中

低高

中

低高

中

低无菌分装系系统对子系统的的元素进行行分级消毒剂验证&挑战性试验

元素

风险分级(高H,中M,低L)检查计划中的检查重点确定可能污染洁净室的菌群M两种消毒剂的挑战性试验（轮换）H√SOPs/BPR体现了真实的操作过程MSOPs/BPR体现了验证的程序MEMP和趋势分析H√消毒剂残留的年度评估L例：用天平平称量化学学试剂校验及有效效期验证（确认认）及有效效期使用前的确确认用标准砝码码确认砝码码—合格天平使用记记录操作人员怎怎样使用天天平的培训训记录确认天平的的称量范围围和称重重重量天平平使使用用操操作作和和维维护护保保养养的的SOP例：：子子系系统统的的元元素素子系系统统的的元元素素例：：其其他他系系统统/子系系统统风风险险等等级级评评定定子系统

风险等级高，中，低(H,M,L)首要检查目标校验及有效期H√验证（确认）及有效期H√使用前的确认和用标准砝码确认砝码—合格H√天平使用记录M操作人员怎样使用天平的培训记录M确认天平的称量范围和称重重量M天平使用，称重和维护保养的SOPH√检查查时时应应关关注注质质量量体体系系的的有有效效性性趋势势分分析析变更更控控制制偏差差调调查查对所所有有工工艺艺和和分分析析参参数数的的100%汇编编产品品质质量量方方面面的的总总结结药品品活性性成成分分趋势势分分析析的的定定义义应运运趋趋势势分分析析的的概概念念趋势势分分析析趋势势分分析析图图表表平均值纠偏限纠偏限警戒限警戒限+2σ-2σ+3σ-3σ数值范围标准标准不用用采采取取行行动动调查查并并确确定定出出根根本本原原因因带有有问问题题嫌嫌疑疑的的产产品品不合合格格产产品品趋势势分分析析中中的的限限度度内控控限限度度纠偏偏限限趋势势分分析析与与GMP观念念的的成成熟熟度度及及其其合合规规程程度度病态态型型公公司司：：我我们们从从未未被被逮逮到到，，因因此此我我们们做做的的相相当当不不错错。。反应应型型公公司司：：符符合合规规定定很很重重要要，，所所以以每每次次出出现现问问题题的的时时候候我我们们都都做做大大量量的的工工作作。。前瞻型公司：：我们积极应对对自己存在的的问题并积极极采取措施。。自觉型公司：：符合药品GMP对于我们来讲讲是我们日常常的生活方式式。趋势分析和GMP观念与一致性性的成熟度自觉型公司前瞻型公司反应型公司病态型的公司司平均值纠偏限纠偏限警戒限警戒限+2σ-2σ+3σ-3σ数值范围标准标准例子1:对于WFI的总微生物计计数的趋势分分析接受标准纠偏限警戒限例子1:微生物计数有两个用水点点的结果达到到了警戒限其其他的用水点点结果都在限限度以内。可能造成该情情况的原因是是:硅胶软管被污污染了取样出现问题题.残余的微生物物生长.药品生产企业业验证产品实现(生产)技术转移产品开发建立并维护一种受控状态如何保持?受控状态一致性纠正措施和预预防措施(CAPA)系统变更管理系统统监控产品质量量(年度产品回顾顾APR)监控工艺性能能(趋势分析)为什么要注意意变更?变更可能会影影响期望的受受控状态。可能影响产品品有效性和安安全性。变更可能为制制品带来风险险/对制品的风险险也可能会给给生命安全造造成隐患。变更的原因变更改进内部引起的法律规定目标成本有效性可利用用性陈旧过时CAPA(纠正与预防措措施)定义变更控制：一个正式的系系统。通过此此系统，有适适当专业背景景的有资质的的代表对提议议的或实际的的可能影响到到设施、系统统、设备或工工艺验证状态态的变更进行行审核。目的的是确定保证证和记录系统统维持验证状状态所需采取取的措施。(WHO/PICs)变更控制：是一项书面规规程。说明了了当药品生产产、包装和检检测中涉及到到对厂房设施施、原材料、、设备和工艺艺的变更，或或出现其他任任何可能对产产品质量或支支持系统产生生影响的变更更时所应采取取的行动和措措施。(加拿大卫生部)(HealthCanada)变更管理：提出、评估、、批准、执行行及审核回顾顾变更的系统统性方法。(ICHQ10)变更控制的质质量风险管理理质量风险管理理的方法可以以作为变更控控制的辅助手手段。提出的变更通通常包括大量量的资本开支支和大型项目目团队，而有有时由变更引引入的重要风风险并未被识识别出来。应确认变更可可能产生的影影响并基于风风险对其进行行管理。在变更控制提提议被批准前前，应明确该该变更的潜在在风险并确定定管理这些风风险的策略。。变更的最终批准。变更许可。执行计划的活动事项确定执行提议的变更所应采取的措施。评估活动事项是否实际执行，执行后的结果及其风险是否可接受。批准开始进行变更定期回顾所有变更正式系统/书面规程(SOP)描述预审系统、变更提案、为何变更组建跨职能团队对变更的潜在效果进行审核。问问题：可能发生哪些潜在的可能影响患者安全或监管注册的问题？批准变更请求

确认每个潜在问题的严重性、可能性和可测性，并确认总体风险。在检查变更处处理时应关注注的方面影响评估(验证、稳定性性)评估变更可能能产生的风险险降低风险所采采取的措施，，负责审批(QA)变更执行日期期以及变更批批准日期变更对一直以以来的工艺性性能造成何影影响（年度产产品回顾分析析、OOS、偏差、调查查、CAPA）向药监部门递递交的补充申申请偏差管理偏差：未能达到某一一关键限度或或已批准的程程序的要求，，认定为计划划外变更。任何背离既定定程序的偏差差都应进行记记录并作出解解释。应有正式的偏偏差报告、调调查和批准程程序。偏差与变更一一样可能给制制品带来风险险。同理应对对其严重性进进行评估，确确定可能对制制品/患者造成的风风险。怎样调查关键键偏差关键偏差应当当被调查并且且调查的过程程和结论应以以文件的形式式记录下来关键偏差应当当被调查和解解决关键偏差应当当被调查并且且结论应被记记录;关键偏差或或或非一致性事事件和相关的的调查;关键偏差应当当被调查并且且应当扩大调调查批次的范范围对那些可可能已经与特特定的失败或或偏差有关批批次的进行调调查PSD1PSD5PSD3PSD2PSD4检查最终结果PSD3QC生产包装库房QA环境监测检查结果质疑“完美美”结果取样位置:尘埃粒子计数数，取样管长长度布点以及设置置沉降菌、浮浮游菌取样点点的原理参考资料PDA技术报告#44，无菌工工艺质量风险险管理PDATechnicalReport#44,QualityRiskMangementforAsepticProcessPDA技术报告#28，药品化学品无无菌半成品工工艺模拟测试试PDATechnicalReport#28,processsimulationTestingforsterileBulkPharmaceuticalChemicalsISPE，制药工业洁净净车间设计及及建设优良工工程规范ISPE,GoodEngineeringPracticesforcleanroomdesignandconstructionforPharmaceuticalIndustryICHGuideline–PharmaceuticalQualitySystemQ10.June2008ARiskManagementSolutionDesignedToFacilitateRisk-BasedQualification,ValidationandChangeControlActivitiesWithinGMPAndPharmaceuticalRegulatoryComplianceEnvironmentsInTheEU.JournalofGXPCompliance,July2006,Volume10,Number4FailureMode