ADC药物专题研究

ADC药物专题研究核心观点ADC技术不断突破，行业进入迅速爆发期。抗体偶联药物（Antibody–DrugConjugates，ADC）由靶向特异性抗原的单克隆抗体药物和小分子细胞毒药物通

过连接子偶联而成，兼具传统小分子化疗的强大杀伤效应及抗体药物的肿瘤靶向

性。随着

ADC关键技术的进展与突破，近两年共获批上市了

5

款

ADC药物，产

品上市节奏加快。且由于

HER2

ADC药物

DS-8201

以及

Trop-2

ADC药物

Trodelvy的优异疗效，整个

ADC行业热情高涨，重磅并购频出。我们认为以

ADC为代表

的新技术将引领下一个十年的新药研发。ADC技术壁垒更高，未来产品生命周期更好。ADC分子包括大分子抗体和小分子

毒素两个部分，要求企业在两方面都有比较深厚的积累，因此

ADC技术壁垒相

较于单抗或者小分子药物更高，竞争格局也更好。同时多样的

ADC技术平台有

助于做出差异化的产品，从长期来看，优秀产品的生命周期也会更好。ADC药物适用人群更广，潜在市场空间广阔。首先已有多个靶点

ADC药物显示

出了泛癌种治疗的潜力，如靶向

HER2

ADC药物在乳腺癌、胃癌、结直肠癌、肺

癌以及尿路上皮癌等多癌种中疗效优异；其次

ADC药物可以通过其

bystander效

应，在肿瘤抗原低表达的患者中起效，进一步扩展适应症人群；最后虽然现在

ADC药物主要聚焦在末线治疗上，但是其也有往前线治疗推进的潜力。因此我们

认为未来

ADC药物中有希望诞生出多款重磅药物，潜在市场空间广阔。对于

ADC产品的跟踪，我们认为对于早期产品，主要关注产品的分子设计与公

司的技术平台，以及全球同靶点药物的临床进展；对于临床阶段产品，主要关注

安全性与疗效结果的披露，以及潜在

license-out的可能性。我们看好

ADC药物未来几年不断在新靶点，适应症以及安全性和疗效上做出突

破，有较大的市场潜力。我们建议关注技术日益成熟，新品不断推出的

ADC药

物领域。风险产品研发不达预期，产品申报进展不达预期，制药行业改革或监管可能带来的意

外影响，技术升级迭代更新风险。ADC药物蓄势待发，有望引领下一个十年的新药研发从抗体说起：新技术平台催生千亿美元市场自

1986

年

FDA批准首款抗体药物

OrthocloneOKT3

以来，到目前共有

97

款抗体产品获

FDA批准上市。随着杂交瘤技术、人源化小鼠平台以及抗体的大规模生产等关键技术的突破，

整个抗体行业迅速发展，2014

年起每年均有

5

个以上的产品获批。2017

年全球抗体市场规模已超过千亿美元。抗体产品中已经诞生了近

30

款“重磅炸弹”，

其中更有阿达木单抗、Keytruda等“百亿俱乐部”成员，在这些重磅产品的带领下，全球

抗体市场规模已于

2017

年超过了千亿美元。随着研究的深入以及关键技术的突破，我们认为未来会有新的平台技术引领下一个十年的

新药研发，蕴藏着较大的投资机会。ADC技术平台不断成熟，产品上市节奏加快抗体偶联药物（Antibody–DrugConjugates，ADC）由靶向特异性抗原的单克隆抗体药物和

小分子细胞毒药物通过连接子偶联而成，兼具传统小分子化疗的强大杀伤效应及抗体药物

的肿瘤靶向性。ADC药物的三大元件包括：人源单克隆抗体、可切割/不可切割的连接子以及小分子化疗药

物/细胞毒素类药物，单克隆抗体与细胞毒素类药物通过连接子偶联。ADC药物在进入体内后，首先与癌细胞上的特定抗原相结合，接着

ADC药物通过受体介导

的胞吞作用进入细胞内，从早期核内体被运输到溶酶体中，随后小分子毒素被释放，从而

药物发挥细胞毒性，通过与

DNA小沟或微管蛋白结合诱导癌细胞凋亡。ADC药物的研究可以追溯到

1980s，但是直到

2000

年，首个抗体偶联药物(商品名

Mylotarg，

Pfizer研发)才被

FDA批准用于治疗急性粒细胞白血病，但由于偶联技术、靶向性、有效性

等受限，完整的抗体偶联药物在血液不稳定，导致致死性毒性的产生，于

2010

年撤市。按照

ADC药物的发展，可分为三代

ADC产品，近些年随着小分子毒素、连接子以及偶联技术

的发展和成熟，ADC药物的治疗窗口大大拓宽，大量新型

ADC药物正在临床研究当中，ADC药物也是各大药企相互竞争的热点。目前已有

10

款

ADC产品获

FDA批准上市。其中

2019-2020

这两年共有

5

款产品获批，产

品上市节奏加快。较早上市的

Adcetris和

Kadcyla在

2019

年的销售额分别为

10.81

亿美元和

15.72

亿美元，已成为“重磅炸弹”产品。此外，Polivy,

Enhertu和

Trodelvy也有成为重磅

炸弹的潜力。整个

ADC药物市场有望超过

500

亿美元。多个

ADC药物有成为广谱抗癌药的潜力，以热门

靶点

HER2

为例，在乳腺癌、肺癌、胃癌、结直肠癌和尿路上皮癌等多个肿瘤类型中都显示

出了优异的疗效，因此极具市场潜力。根据我们的预测，HER2

ADC药物全球市场规模将在

2035

年达到约

247

亿美元，其中国内市场约为

14

亿美元。如何看待

ADC技术平台与企业估值？——相信成长的力量近期医保政策的压制以及国内的同质化竞争，使得大家对于创新药的确定性与持续性产生

担忧，但我们认为从长期来看优秀的技术平台能够脱颖而出，持续兑现价值。首先，从全球范围来看，ADC行业的合作与并购已成为热门方向。在

2020.11

月，默沙东

宣布以

27.5

亿美元现金收购

VelosBio，获得其靶向一款靶向

ROR1

的

ADC药物

VLS-101；

在

2020

年

9

月，吉利德以

210

亿美元收购了

Immunomedics，获得了其

Trop-2

ADC药物

Trodelvy。这些案例会进一步激发

ADC领域的投资热情，同时加速整个行业的技术进步其次，从已在纳斯达克上市的主要

ADC企业来看，在上市后都取得了不错的涨幅。其中已

有产品上市，持续兑现价值的公司如

SeattleGenetics和

Immunomedics分别取得了

1900%+

和

2400%+的涨幅。拥有独特技术平台，即使产品仍处于早期阶段，如

VelosBio和

MersanaTherapeutics的市值也在

20

亿美元左右，我们预计其有望随着产品进度的推进，进一步上

涨。最后，从

ADC药物先驱

SeattleGenetics的发展历史来看，优秀的

ADC公司会不断兑现。

SeattleGenetics于

1997

年成立，2001

年于纳斯达克上市，首个产品

Adcetris(anti-CD33

ADC药物)于

2011

年获批上市，第二个产品

Padcev(anti-Nectin4

ADC药物)和第三款产品

tucatinib分别于

2019

年和

2020

年获批上市，目前市值达到了

304.9

亿美元。公司主要可以分为三

个发展阶段：第一阶段：技术平台验证阶段(1997-2011)，在这一阶段，公司主要依赖于其核心的小分子

毒素专利

(包括

MMAE和

MMAF)，与武田、GSK、基因泰克、辉瑞等大公司达成了许可协

议，获得现金收入用于支持研发。第二阶段：产品持续兑现阶段(2011-2019)，在这一阶段，公司的主要候选产品不断披露数

据，持续兑现，最终获批上市。第三阶段：从

Biotech转向

BioPharma(2020

开始)，公司多技术平台布局，产品加速上市，

扭亏为盈，从

Biotech向

BioPharma转变。公司在不断兑现管线的过程中，也给投资者带来

了丰厚的收益。如何投资国内的

ADC技术平台与企业？首先，多样的

ADC技术平台有助于做出差异化的产品。ADC技术有着众多技术平台，小分

子毒素、linker和偶联方式的选择和优化有着非常多的

know-how在其中。不同于单抗，我

们认为

ADC中更容易做出差异化的产品。因此需要关注各家企业的技术平台与产品设计其次，产品进度靠前的产品有望通过

license-out实现国际化。随着国内研发水平的不断提

升，我们可以看到越来越多的国产产品得到国际大药企的认可，签订了

license-out的协议，

例如南京传奇的

BCMACAR-T，天境生物的

CD47

单抗，加科思的

SHP2

抑制剂等。我们认为

未来国内

ADC产品中也会涌现出更多创新或者进度靠前的产品，这些产品也有望通过

license-out或者中美同步开发来占据更大的市场。随后紧密跟踪产品研发进度，关注产品的持续兑现。产品临床结果的更新是公司未来预期

能否兑现的关键，可以不断根据临床结果的披露修正未来的预期。最后，我们选择优秀的公司，相信成长的力量。SeattleGenetics和

Immunomedics自上市以

来分别取得了

1900%+和

2400%+的涨幅，国内正处于新生物医药的初始阶段，我们相信未

来会有公司成长起来，给投资者带来丰厚的回报。ADC的优化设计是做好差异化的关键ADC产品设计有非常多的

knowhow在其中，因此我们认为合理优化设计有望得到差异化的

产品，拓宽治疗窗口是其最终目标。ADC药物由抗体，连接子(linker)以及小分子毒素通过

合适的偶联方式组合而成，因此，抗体、连接子、小分子毒素以及偶联方式的选择对于

ADC药物的优化设计至关重要。抗体的选择抗体能够将小分子毒素特异地递送至肿瘤细胞处，从而实现“魔术子弹”的功能。首先对

于抗体靶点的选择，尽量选择肿瘤细胞膜表面高度表达，正常细胞膜表面低表达的抗原为

靶点，这样能够降低

ADC药物的副作用，提高治疗窗口；其次较快的内吞速率和合适的内

吞转运途径，快速有效地实现小分子在肿瘤细胞内的释放；最后抗体在与化疗药物偶联后，

需要仍能保留原先的单抗性质。在目前已上市的

10

个

ADC产品中，共靶向

8

个不同的靶点（CD33，CD30，CD22，CD79β，

HER2，Nectin-4，Trop-2，BCMA）。近些年，ADC药物研发的热点已经从血液瘤转移到实体

瘤，多个靶点在多种肿瘤类型中都展现出了极佳的治疗效果，有成为新一代广谱抗癌药的

潜力，因此也成为了当前

ADC药物研发的焦点。Linker的选择为了使

ADC药物有好的安全性和有效性，linker技术必须要尽量实现以下三个关键性质：1.

在血液循环中保持高稳定性；2.

有着高亲水性，避免

ADC聚集体的产生；3.需要在目标区

域实现小分子毒素的释放，从而发挥细胞杀伤毒性。Linker可以分为可切割

linker与不可切割

linker。对于不可切割的

linker，ADC药物在被内吞

进入溶酶体后，linker不会被降解，而连接的抗体会被降解为氨基酸，形成氨基酸-连接子小分子毒素复合物，从而发挥细胞杀伤作用。例罗氏的

Kadcyla即采用了不可切割的

linker。对于不可切割的

linker，其在血液循环中一般更为稳定，但是最后代谢形成的氨基酸-连接

子-小分子毒素复合物没有细胞穿透性，因此仅能对肿瘤抗原高表达的肿瘤细胞起到杀伤作

用，而对周围低表达的肿瘤细胞杀伤作用有限，不能发挥

bystander效应。对于可切割的

linker，它能够在特异地在

targetcell中被切割释放出小分子毒素，从而发挥

细胞杀伤作用。同时释放出的小分子毒素能够透过细胞达到附近低表达或者不表达肿瘤抗

原的肿瘤细胞，发挥

bystander效应。可切割的

linker也是当前

ADC研发的热点。可切割的

linker主要可分为以下三种：►

pH敏感型

linker，这类

linker在血液循环中(pH=7.4)中保持稳定，在溶酶体(pH4.5-5.0)

中能够被切割释放出小分子毒素，辉瑞的

Besponsa，Immunomedics的

Trodelvy就采用

了该

linker；►

酶敏感型

linker，以

Val-Cit多肽

linker为代表，这类

linker会被细胞内特定的酶所裂解，

释放出小分子毒素。►

可还原的二硫化物

linker，这类

linker在血液循环中保持稳定，在肿瘤细胞中与谷胱甘

肽（GSH）反应从而被降解释放出小分子毒素。小分子毒素的选择由于肿瘤细胞表面抗原数目有限(5000-106

)，每个

ADC分子携带的小分子毒素数目也有限，

同时受

ADC分子进入细胞释放

drug效率的影响，因此对

ADC中小分子毒素的毒性要求较

高。目前主要的小分子毒素主要包括奥瑞他汀类衍生物（MMAE、MMAF），美登素类衍生物

(DM1,DM4)，PBD（吡咯并苯并二氮杂卓）二聚体，卡奇霉素等。由于不同的小分子毒素的

结构与水溶性不同，因此与其偶联的

linker也有所差别。由于小分子毒素的高毒性，其在血液循环中被释放可能会引起较大的副作用，当前的一个

热点是开发中等毒性的毒素(抑制活性在nM级别)，如DS-8201的DXd，以及Trodelvy的SN38，

同时使用高

DAR值偶联。偶联方式的选择通过各种不同的偶联技术能够将

linker-drug连接到抗体上，这一过程决定了抗体上连接毒

素药物的个数（Drug-antibodyRatio，DAR），也决定了

ADC产物的均一性。偶联技术可以分为随机偶联和定点偶联。一般而言，随机偶联选择性较差，产物中

DAR分

布广泛，均一性较差，给

CMC生产带来了一定难度，而产业界认为定点偶联技术则有望得

到均一性更好的产品。赖氨酸随机偶联是一种早期发展起来的偶联方法，其选择性较差，抗体中大约

80-100

个赖

氨酸的氨基，常见的赖氨酸偶联反应包括使用有效载荷的活性酯（通常是

O-琥珀酰亚胺试

剂如

NHS）形成稳定的酰胺键。已上市的

ADC产品中，Kadcyla(DAR~3.5)，Mylotarg(DAR2~3)

和

Besponsa(DAR~6)均采用了赖氨酸随机偶联。二硫键还原半胱氨酸偶联是目前使用最多的偶联方式。以

IgG1

为例，其中有

4

对链间二硫

键可被还原，还原后得到

8

个具有亲核性能的半胱氨酸巯基。Linker上的马来酰亚胺等基团

能与巯基反应，形成稳定的偶联物。通过二硫键还原的程度可以优化最终产品的

DAR值，

例如

Adcetris(DAR~4)，Blenrep(DAR~4)的

DAR值约为

4；Trodelvy(DAR~7.6)，Enhertu(DAR7~8)

的

DAR值接近于

8。定点偶联是当下研发的热点，我们认为该技术有望得到均一性，安全性更好的

ADC产品，

从而拓宽治疗窗口。定点偶联的几种主要技术包括：►

Thiomab技术：该技术由基因泰克开发，采用基因工程技术在抗体特定位置处插入半

胱氨酸残基，然后将半胱氨酸上的巯基和药物分子偶联，合成了位点专一的

ADC产品,

其中药物抗体比为

2

的产物占比超过

90%。这种定点偶联的方式既不会干扰免疫球蛋

白折叠和组装,

也不会改变抗体和抗原的结合模式;

且和传统偶联技术得到的

ADC药

物相比,

使用Thiomab抗体的ADC药物在保留体内抗肿瘤活性的同时又提高了耐受性、

降低了系统毒性。►

赖氨酸定点偶联技术：科伦开发了独有的赖氨酸定点偶联技术